SENS डायग्नोस्टिक्स। प्रोटीन कुल बायोमार्कर

प्रोटीन सभी जीवित जीवों में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, कई अलग-अलग कार्य करते हैं। जैसा कि आप जानते हैं, वे अमीनो एसिड से बने होते हैं। अपने कार्यों को पूरा करने के लिए, प्रोटीन को केवल कुछ अमीनो एसिड की श्रृंखला नहीं होना चाहिए, लेकिन एक निश्चित स्थानिक आकार है, जो ठीक से अंतरिक्ष में फिट है। विभिन्न कारणों से, प्रोटीन की सामान्य तह में वांछित संरचना में खराबी हो सकती है। फिर अनुचित रूप से मुड़े हुए प्रोटीन के बजाय, जो समूहों में एकजुट होते हैं, प्रोटीन समुच्चय अमाइलॉइड फाइब्रिल होते हैं। इन समुच्चय का सबसे प्रसिद्ध β-amyloid (A Ab, Abeta) है, जो संभवतः न्यूरोपैथोलॉजी के विकास के साथ-साथ कुछ प्रकार के कैंसर और डाउन सिंड्रोम के लोगों में मनोभ्रंश के कारणों में से एक है।

इस तरह की प्रोटीन संरचनाओं में लगभग 5-10 एनएम का व्यास और 800 एनएम तक की लंबाई होती है, और इसमें दो या दो से अधिक समानांतर मल्टीडायरेक्शनल फिलामेंट होते हैं, जो एक विशिष्ट संरचना बनाते हैं - क्रॉस-बीटा-गुना रचना। यह यह संरचना है जो एमाइलॉइड की विशिष्ट ऑप्टिकल संपत्ति को निर्धारित करती है - बाइरफ्रींग की क्षमता। और इस संपत्ति की खोज amyloidosis के निदान का आधार है। ध्रुवीकृत प्रकाश अमाइलॉइड में कांगो लाल डाई की तैयारी के साथ दाग की माइक्रोस्कोपी लाल रंग को एक हरे रंग की चमक [1] में बदल देती है।

असामान्य प्रोटीन के संचयकों को एसएनएस अवधारणा के लेखक "बाह्य मलबे" (एक्स्ट्रासेलुलर जंक) कहते हैं और उम्र बढ़ने के कारणों में से एक का निर्धारण करते हैं, जो काफी उचित लगता है। अमाइलॉइड तंतुओं, उनकी संरचना के कारण, विशेष एंजाइमों की कार्रवाई के अधीन नहीं होते हैं जो प्रोटीन (प्रोटीज) को तोड़ते हैं, और इसलिए उनके कार्यों को बाधित करते हुए, शरीर के ऊतकों में जमा होने की संपत्ति होती है। अमाइलॉइड के संरचनात्मक और रासायनिक-भौतिक गुण मुख्य अग्रदूत प्रोटीन पर निर्भर करते हैं, जिसमें फ़िब्रिल की सामग्री लगभग 80% है, और यह प्रत्येक प्रकार के अमाइलॉइडोसिस के लिए एक विशिष्ट लक्षण निर्धारित करता है। अमाइलॉइडोसिस शब्द का अर्थ वंशानुगत या अधिग्रहीत बीमारियों के एक समूह से है, जो अघुलनशील प्रोटीन के तंतु के अतिरिक्त जमाव से जुड़ा होता है, जो ऊतक संरचनात्मक विकारों और अंग शिथिलता का कारण बनता है। वर्तमान में, 20 से अधिक अमाइलॉइडोजेनिक अग्रदूत प्रोटीन और अमाइलॉइडोसिस के एक ही नैदानिक ​​संस्करण ज्ञात हैं। जाने-माने am-अमाइलॉइड के अलावा, संधिशोथ गठिया, हृदय रोग, गुर्दे की बीमारी और आंतों की सूजन से जुड़ी एए एमाइलॉयड है, एआईएपीपी एमाइलॉइड प्रकार के मधुमेह मेलेटस, और अन्य [2] के रोगजनन में शामिल है।


β-एमीलोयड।

SENS लेखक विशेष रूप से सक्रिय रूप से सक्रिय एंटीबॉडी, तथाकथित एंजाइम (अंग्रेजी एंजाइम, एंटीबॉडी एंजाइम) के उपयोग में प्रोटीन समुच्चय के संचय की समस्या को हल करने का एक तरीका देखते हैं, जो विशेष रूप से अमाइलॉइड के लिए चुने जाते हैं और उन्हें ऊतक से निकालते हैं। हाल ही में, इस दृष्टिकोण के हिस्से के रूप में एक होनहार विधि विकसित की गई है। मानव एंटीबॉडी का एक सबसेट खोजा गया है जिसमें एक विशिष्ट एंटीजन के खिलाफ उत्प्रेरक गतिविधि है, इसे अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा हटाने या विनाश के लिए कैप्चर करने के बजाय छोटे और कम हानिकारक टुकड़ों में तोड़ दिया जाता है। इन नए उत्प्रेरक एंटीबॉडी का उपयोग करते हुए एमाइलॉइड लक्ष्यीकरण चिकित्सा के रूप में अन्य एमिलॉइड टीकों में इस्तेमाल किए जाने वाले एंटीबॉडी के संभावित लाभ प्रदान करता है। पहला यह है कि ऊतकों से बाह्यकोशिकीय समुच्चय को प्रभावी ढंग से हटाने के लिए खुराक में कमी की आवश्यकता होती है। ऐसा इसलिए है क्योंकि सीक्वेंसिंग एंटीबॉडीज कैप्चर कर सकते हैं और फिर एक बार में केवल एक एमाइलॉयड अणु का परिवहन कर सकते हैं। जबकि एब्जॉइड एमिलॉइड अणु को बांधते हैं, इसे पीसते हैं और फिर एक के बाद एक अगले पर चलते हैं, प्रत्येक एंटीबॉडी अणु को कई एमिलॉइड अणुओं को जल्दी से नष्ट करने की अनुमति देते हैं। एक और यह है कि उत्प्रेरक एंटीबॉडी एक ऐसे वर्ग के हैं जो रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से अधिक कुशलता से ले जाया जाता है जो हमारे मस्तिष्क की रक्षा करता है, जबकि अनुक्रमण एंटीबॉडी इस बाधा को दूर करने के लिए अधिक कठिन हैं [3]।

आज सबसे प्रसिद्ध और सबसे अच्छा अध्ययन किया जाने वाला एमाइलॉयड am-amyloid है, जो कई शोधकर्ता अल्जाइमर रोग का कारण हैं। इस विकृति का वर्णन एक सदी पहले ए। अल्जाइमर द्वारा किया गया था, जो इस बीमारी के मुख्य रोग-संबंधी लक्षण का संकेत देने वाले पहले व्यक्ति थे - इस बीमारी से पीड़ित मृतकों के मस्तिष्क में पाए जाने वाले अघुलनशील सेनील सजीले टुकड़े। आज दुनिया में अल्जाइमर रोग के निदान के साथ 40 मिलियन से अधिक लोग हैं - इस विकृति के विकास की संभावना 65 साल बाद हर पांच साल में दोगुनी हो जाती है। और आने वाले दशकों में ऐसे रोगियों में भारी वृद्धि के संबंध में डब्ल्यूएचओ के दीर्घकालिक अनुमान बेहद निराशावादी हैं।

यह ज्ञात है कि रोगियों के मस्तिष्क में अघुलनशील सजीले टुकड़े मुख्य रूप से am-अमाइलॉइड पेप्टाइड (A has) द्वारा निर्मित होते हैं, जिसमें 4 kDa का आणविक भार और लगभग 40 अमीनो एसिड अवशेषों की लंबाई होती है। A of एमाइलॉयड अग्रदूत प्रोटीन (amyloid अग्रदूत प्रोटीन, एपीपी) के ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन का एक टुकड़ा है, जो शरीर के कई ऊतकों में पाया जाता है, जिसमें न्यूरॉन्स के सिनेप्स शामिल हैं। एपीपी न्यूरोप्लास्टिक से जुड़ी कुछ शारीरिक प्रक्रियाओं में शामिल है, सिनैप्स का निर्माण, और न्यूरोप्रोटेक्शन (तंत्रिका कोशिकाओं का अस्तित्व) [4]।

अपने पूर्ववर्ती के विपरीत, Aβ तंत्रिका कोशिकाओं के लिए विषाक्त है, उनके अध: पतन और मृत्यु में योगदान देता है। यह अग्रदूत प्रोटीन के बाह्य-टर्मिनल डोमेन (sAPP) को अलग करके बनाया गया है। इस प्रक्रिया को दो अलग-अलग स्रावों - α-secretase और secret-secretase द्वारा किया जा सकता है, जिनकी कार्रवाई में मूलभूत अंतर होता है। पहले मामले में, A, अनुक्रम के भीतर अमीनो एसिड के अवशेषों के बीच विखंडन होता है, जो एमाइलॉइड पेप्टाइड के बाद के गठन को रोकता है। दूसरे, पैथोलॉजिकल,,-secretase के प्रभाव में, इसकी विशेषताओं के कारण विखंडन प्रक्रिया A of के गठन में समाप्त होती है। न्यूरोपैथोलॉजी के विकास से जुड़ा यह दूसरा मार्ग अधिक दुर्लभ है, और अग्रदूत प्रोटीन का विखंडन क्यों होता है, यह पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है [5]।


β-secretase।

Aβ की न्यूरोटॉक्सिसिटी कैल्शियम होमोस्टेसिस, एक्साइटोटॉक्सिसिटी, भड़काऊ प्रक्रियाओं, ऑक्सीडेटिव तनाव की उत्तेजना और एपोप्टोसिस के उल्लंघन के साथ जुड़ा हुआ है। प्रचलित मत यह था कि मस्तिष्क के ऊतकों से A। को हटाने की असंभावना के कारण मस्तिष्क में Aβ का संचय एक विशुद्ध रूप से रोग प्रक्रिया है। आज यह ज्ञात है कि Aβ को कम से कम 2 तरीकों से मस्तिष्क से समाप्त किया जा सकता है: पेरिवास्कुलर (लिम्फ के माध्यम से) और प्रोटियोलिटिक (विभिन्न एंजाइमों द्वारा दरार) [6, 7]। इसलिए, अघुलनशील अमाइलॉइड फाइब्रल्स के संचय के साथ अल्जाइमर रोग के बुढ़ापे में गठन विभिन्न उत्तेजक कारकों से जुड़ा हो सकता है। जो एक आनुवंशिक प्रकृति का हो सकता है और तनाव, हाइपोक्सिया, इस्किमिया और पिछले स्ट्रोक [8] से जुड़ा हो सकता है।

id-अमाइलॉइड कोलेस्ट्रॉल और पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड को ऑक्सीकरण करता है, जो प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के सबसे जहरीले रूपों का निर्माण करता है - हाइड्रॉक्सिल रेडिकल और हाइड्रोजन पेरोक्साइड। लंबे समय तक रहने वाले प्रोटीनों में एल-एसपारटिक एसिड की रेसमाईज़ेशन am-एमाइलॉइड और α-synuclein के गठन को बढ़ावा देता है। पार्किंसंस रोग, अल्जाइमर रोग, लेवी रोग और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में उत्तरार्द्ध के रोग संचय मनाया जाता है।

अल्जाइमर रोग में न्यूरोडीजेनेरेशन का एक और पैथोमॉर्फोलॉजिकल संकेत है, जो हाइपरफॉस्फॉर्लेटेड ताऊ प्रोटीन () प्रोटीन) का एकत्रीकरण है: युग्मित पेचदार फिलामेंट्स (पीएचएफ) और न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स (एनएफटी)। शारीरिक रूप से, τ- प्रोटीन न्यूरॉन्स के सूक्ष्मनलिकाएं के स्थिरीकरण में शामिल होता है, जो सेलुलर ऑर्गेनेल, ग्लाइकोप्रोटीन और अन्य पदार्थों के न्यूरॉन्स के साइटोप्लाज्म के माध्यम से स्थानांतरण सुनिश्चित करता है। अल्जाइमर रोग में, τ- प्रोटीन हाइपरफोस्फोराइलेटेड होता है, सूक्ष्मनलिकाएं को स्थिर करने की अपनी सामान्य क्षमता खो देता है और अघुलनशील न्यूरोटॉक्सिक संरचनाओं के साथ कोशिका में जमा हो जाता है। पैथोलॉजी के गठन के दौरान पहले क्या होता है - अमाइलॉइड या during-प्रोटीन समुच्चय का गठन - एक स्पष्ट सवाल नहीं है। लेकिन, जाहिर है, ये दोनों प्रक्रियाएं एक-दूसरे से जुड़ी हुई हैं और एक दूसरे को उत्तेजित करती हैं। इसलिए, दोनों पैथोलॉजिकल प्रोटीन PrPsc prion प्रोटीन के समान प्रियन गुणों को प्रदर्शित करते हैं: चेन रिएक्शन के प्रकार से प्रोटीन के गलत रूप से मुड़े हुए रूप सामान्य न्यूरॉन्स में उनके आसपास के अनियमित प्रोटीन में परिवर्तन को उत्तेजित करते हैं। स्वयं के बीच, A by और τ- प्रोटीन भी प्रकारों के साथ बातचीत करते हैं: यह वर्णन किया जाता है कि β-प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करके GSK3 प्रोटीन किनेज को कैसे सक्रिय करता है और इसके कारण यह अनुचित रूप से बनता है [5]।


τ प्रोटीन।

हाल ही में, यह माना गया था कि हालांकि प्रियन रोगों और अल्जाइमर रोग में कुछ जैव रासायनिक समानताएं हैं, दूसरी विकृति, पहले के विपरीत, संक्रामक नहीं है और एक जीव से दूसरे जीव में प्रेषित नहीं होती है। लेकिन 2015 में, पहली परेशान करने वाली खबर दिखाई दी। जर्नल नेचर में, ब्रिटिश न्यूरोलॉजिस्ट द्वारा एक लेख प्रकाशित किया गया था जिसमें उन्होंने एक व्यक्ति से दूसरे व्यक्ति को Aβ ट्रांसमिशन के संभावित मार्ग के बारे में बात की थी। लेखकों ने आठ लोगों के दिमाग का एक शव परीक्षण किया, जो कि क्रुटज़फेल्ट-जकोब बीमारी से मारे गए थे। छह मृतकों में, अंतर्निहित बीमारी से जुड़ी चोटों के अलावा, मस्तिष्क में अमाइलॉइड का व्यापक संचय पाया गया था। जो न तो मृतकों की कम उम्र के लिए, और न ही इस विकृति के लिए अव्यावहारिक है। अमाइलॉइडोजेनेसिस और न्यूरोपैथोलॉजी से संबंधित कोई भी दोष उनके जीनोम में भी नहीं पाया गया था। शोधकर्ताओं ने सुझाव दिया कि अमाइलॉइड से संक्रमित ग्रोथ हार्मोन के इंजेक्शन के दौरान A researchers को मृतक के शरीर में पेश किया गया था। उसी तरह जैसे कि कई सौ लोग पहले संक्रमित थे और ग्रोथ हॉर्मोन के इंजेक्शनों से मर गए [9]।


Functions-प्रोटीन के कार्य सामान्य और रोग संबंधी हैं।

अल्जाइमर रोग की संक्रामकता की पुष्टि एक अन्य अध्ययन हो सकता है जिसमें वृद्धि हुई एमिलॉयडोजेनेसिस और सामान्य चूहों के साथ प्रयोगशाला चूहों को रक्त प्रवाह के साथ शल्य चिकित्सा के साथ जोड़ा गया था। नतीजतन, स्वस्थ चूहों ने मस्तिष्क में A result जमा करना शुरू कर दिया, जो इन कृन्तकों के लिए विशिष्ट नहीं है। इस अध्ययन ने पहली बार मस्तिष्क में रक्त के साथ A blood के प्रवेश की क्षमता और बाद में न्यूरोडीजेनेरेशन [10] के विकास में भागीदारी को दिखाया।

उम्र से संबंधित न्यूरोपैथोलॉजी के साथ ऊतकों में β-amyloid और protein- प्रोटीन के संचय के बीच संबंध भविष्य के न्यूरोपैथोलॉजी और त्वरित उम्र बढ़ने के बायोमार्कर के रूप में इन प्रोटीन समुच्चय की पहचान करने के लिए प्रभावी तरीकों की खोज करने की आवश्यकता को निर्धारित करता है। आज, ऐसे कई तरीके पहले से ही ज्ञात हैं।

मस्तिष्क के ऊतकों में अमाइलॉइड जमा को पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी का उपयोग करके पता लगाया जा सकता है, जब id-एमीलोइड को शरीर में पेश किए जाने वाले रेडियोधर्मी आइसोटोप द्वारा निर्धारित किया जाता है और एमिलॉइड से जुड़ा होता है।



पैथोलॉजी चरण के संक्रमण में अल्जाइमर रोग और मध्यम कंजेस्टिव डिसऑर्डर (यूकेआई) के शुरुआती निदान में सबसे संवेदनशील बायोमार्कर में से एक है, जिसे मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ) में एमाइलॉइड ए -42, कुल protein-प्रोटीन और फॉस्फोराइलेटेड τ-प्रोटीन के स्तर माना जाता है। इसके अलावा, पैथोलॉजी के साथ एमाइलॉयड स्तर में कमी दिखाते हैं, और total-प्रोटीन, कुल और फॉस्फोराइलेटेड के मस्तिष्कमेरु द्रव में स्तर बढ़ जाते हैं। यह इस तथ्य के कारण है कि स्वस्थ लोगों में सजीले टुकड़े के रूप में अमाइलॉइड का कोई संचय नहीं होता है और इसलिए, मस्तिष्कशोथ द्रव में बड़ी मात्रा में मुक्त अमाइलॉइड पाया जाता है। Values-प्रोटीन के निम्न मान न्यूरोनल साइटोस्केलेटन के विनाश की अनुपस्थिति को दर्शाते हैं।

उम्र और तंत्रिका तंत्र से am-amyloid के उत्सर्जन में मंदी के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध पाया गया, जो लसीका वाहिकाओं के स्केलेरोसिस से जुड़ा हो सकता है और उनकी जल निकासी क्षमता में कमी हो सकती है। जल निकासी बहाल करना अल्जाइमर रोग के लिए आशाजनक उपचारों में से एक है, जिसे ल्यूकाडिया द्वारा प्रस्तावित किया गया है, जिसके संस्थापक के साथ एक साक्षात्कार, जिसका अनुवाद किया गया था और इसे habr.com/post/371513 पर प्रकाशित किया गया था।

तो, 716.9 ± 94.2 एनजी / एमएल के स्तर पर मस्तिष्कमेरु द्रव में एकाग्रता A,-42 एक स्वस्थ व्यक्ति के लिए सामान्य संकेतक माना जा सकता है। और एयू -42 का स्तर, न्यूरोपैथोलॉजी के बढ़ते जोखिम को दर्शाता है, <209 एनजी / एमएल है। ±- प्रोटीन के लिए, सेरेब्रोस्पाइनल द्रव में 73.9 ng 51.7 एनजी / एमएल के स्तर को सामान्य मान माना जाता है। .6- प्रोटीन के स्तर में 231.6 protein 158.5 एनजी / एमएल की वृद्धि पहले से ही सक्रिय न्यूरोडीजेनेरियन प्रक्रिया की उपस्थिति का संकेत दे सकती है। आज के विचारों के अनुसार, मस्तिष्कमेरु द्रव में Aβ-42 और protein- प्रोटीन के स्तर का एक संयुक्त अध्ययन न्यूरोपैथोलॉजी के शुरुआती निदान में उच्च संवेदनशीलता दिखाता है - अल्जाइमर रोग के निदान की संभावना का 94% [11]।

जल्द ही, रक्त प्लाज्मा में अमाइलॉइडोसिस (Aati42 / 40 या APP669-711 / Aβ42 के अनुपात) और न्यूरोडीजेनेरेशन (τ- प्रोटीन और न्यूरोफिलामेंट्स) के निदान के लिए अति-संवेदनशील प्रतिरक्षाविज्ञानी और जन स्पेक्ट्रोमेट्रिक विधियों की उपस्थिति की उम्मीद है [12]। प्लाज्मा [13] में अनुचित रूप से मुड़े हुए प्रोटीन का पता लगाने के लिए "निशान रहित" तरीके भी हैं।

समीक्षा के लेखक: डेनिस ओडिनोकोव, एलेक्सी रेज़शेवस्की।