🧑🏾‍🤝‍🧑🏾 👐🏻 👨‍👨‍👧‍👦 माइटोकॉन्ड्रिया का जीवन और मृत्यु 🏇 👩🏿‍🤝‍👩🏻 🤷🏼

माइटोकॉन्ड्रिया - छोटे कर्मचारी या बड़े मालिक?

अगर आपको लगता है कि हमारे लिए साथ रहने की सबसे महत्वपूर्ण कहानी शादी के दौरान शुरू होती है, तो यह बिल्कुल भी नहीं है। प्रत्येक व्यक्ति के जीवन की सबसे महत्वपूर्ण कहानी एक अरब साल पहले शुरू हुई थी जब हमारे दूर के एककोशिकीय पूर्वजों को उन लोगों के साथ "विवाह अनुबंध" पर हस्ताक्षर करने के लिए मजबूर किया गया था, जिन्हें अब हम माइटोकॉन्ड्रिया कहते हैं (सहजीवन के सिद्धांत देखें)।

माइटोकॉन्ड्रिया में डीएनए के रूप में दो झिल्ली (आंतरिक और बाहरी) और उनकी खुद की वंशानुगत सामग्री होती है (चित्र 1)। माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली पर एक ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण प्रणाली होती है, जिसका संचालन एटीपी के गठन के साथ ऊर्जा सब्सट्रेट के ऑक्सीकरण प्रदान करता है।

अंजीर। 1 है । माइटोकॉन्ड्रिया की योजनाबद्ध संरचना

सेल और माइटोकॉन्ड्रिया के विवाह अनुबंध में "बीमारी और स्वास्थ्य में" कोई खंड नहीं है - और अच्छा। यदि माइटोकॉन्ड्रिया पुराना हो जाता है, तो कोशिका इसे माइटोफैगी के दौरान मार सकती है, और माइटोकॉन्ड्रिया, बदले में अपच और पुरानी कोशिकाओं में एपोप्टोसिस की प्रक्रिया को नियंत्रित करता है। यदि पारस्परिक गुणवत्ता नियंत्रण की प्रक्रिया बाधित होती है, तो उम्र बढ़ने के तंत्र लॉन्च किए जाते हैं। एपोप्टोसिस के तंत्र बाधित हैं, माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा नियंत्रित नहीं किए जाने वाले मुक्त कणों की संख्या बढ़ जाती है। यह प्रणालीगत सूजन का कारण बनता है, सेल के डीएनए को नुकसान। इस प्रकार, एमएक्स डिसफंक्शन, उम्र से संबंधित बीमारियों, उम्र बढ़ने और चयापचय संबंधी शिथिलता [1] के बीच एक मजबूत संबंध है। मेटाबोलिक शिथिलता उम्र बढ़ने के सर्वनाश का एक निरंतर सवार है।

"एक पहिया में एक गिलहरी की तरह" - माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता

चयापचय संबंधी विकारों के लिए सभी दोष हमारे अधिक भोजन के साथ नहीं हैं। चयापचय संबंधी विकार मुख्य रूप से पोषक तत्वों से निपटने के लिए माइटोकॉन्ड्रिया की अक्षमता से जुड़े होते हैं। सेल में माइटोकॉन्ड्रिया आसान नहीं हैं। हम अपनी कोशिकाओं को या तो बहुत कम या बहुत कम करते हैं, और एटीपी के रूप में ऊर्जा देने के लिए उन्हें "अनुरोध" के साथ प्रस्तुत करते हैं, जिसकी मात्रा हमारी आवश्यकताओं से बिल्कुल मेल खाती है। इस स्थिति के नियमित रूप से "बाहर निकलने" के लिए, माइटोकॉन्ड्रिया वास्तव में कुछ "आंदोलनों" का उपयोग करते हैं - विखंडन और संलयन। ये "माइटोडोमिशन" "माइटोकॉन्ड्रियल डायनेमिक्स" नाम से एकजुट हैं। माइटोकॉन्ड्रियल विभाजन और संलयन के बीच संतुलन सेल [2, 3] की चयापचय आवश्यकताओं के लिए बायोएनेरजेनिक अनुकूलन का केंद्रीय तंत्र है।

अधिकांश माइटोकॉन्ड्रिया उच्च ऊर्जा जरूरतों वाले ऊतकों में पाए जाते हैं - मांसपेशियां, यकृत, भूरे वसा ऊतक और मस्तिष्क। यह आश्चर्य की बात नहीं है कि इन ऊतकों में माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता का बेहतर अध्ययन किया गया है।

तो, यदि इनमें से किसी भी ऊतक (मस्तिष्क में कुछ न्यूरॉन्स को छोड़कर, उस पर और बाद में) की एक बड़ी मात्रा में पोषक तत्वों की एक बड़ी मात्रा प्राप्त होती है (सेवन लागत से अधिक है), तो माइटोकॉन्ड्रिया एक विभाजित (खंडित) अवस्था में हैं। यदि कोशिका भूख की स्थिति में है (लागत से कम आय), तो माइटोकॉन्ड्रिया का विलय होता है और वे एक जुड़े हुए राज्य में होते हैं। [3,4]। इस तरह से सेल होमोस्टेसिस बनाए रखा जाता है (छवि 2)।

अंजीर। 2 पोषक तत्वों की अधिकता या अपर्याप्त सेवन के जवाब में माइटोकॉन्ड्रिया की आकृति विज्ञान और बायोएनेर्जी दक्षता का विनियमन [2 में से]

सेलुलर चयापचय होमियोस्टेसिस पोषक तत्वों के सेवन और इसके सेवन के बीच संतुलन पर निर्भर करता है। पोषक तत्वों की आपूर्ति में परिवर्तन से संतुलन को बहाल करने के लिए सेलुलर अनुकूलन होता है। अतिरिक्त पोषण से माइटोकॉन्ड्रियल नेटवर्क का विखंडन होता है, जो माइटोकॉन्ड्रिया की बायोएनेरजेनिक दक्षता में कमी का कारण बनता है। इससे एनर्जी लॉस से बचा जा सकेगा। इसके विपरीत, चयापचय की भूख के साथ, माइटोकॉन्ड्रिया अपनी बायोएनेरजेनिक दक्षता बढ़ाने के लिए लंबे समय तक बन जाते हैं।

इन आंदोलनों की चाल क्या है? यदि कोशिका भूख की स्थिति में है, तो माइटोकॉन्ड्रिया के विलय से उनकी बायोएनेर्जी दक्षता (एटीपी की मात्रा जो प्रति पोषक अणु बनाई जाती है) बढ़ सकती है। यदि पोषक तत्वों की अधिकता कोशिका में प्रवेश करती है, तो वे या तो 1) संग्रहीत हो सकते हैं, या 2) गर्मी के रूप में इस ऊर्जा को भंग कर देते हैं। इस मामले में माइटोकॉन्ड्रिया का कार्य गर्मी के रूप में अधिक ऊर्जा का प्रसार करना है, एटीपी (एनएडीएच और आरओएस के संचय) के रूप में कम स्टोर करना ऑक्सीडेटिव तनाव को जन्म देगा। माइटोकॉन्ड्रिया के विखंडन से उन्हें बायोएनेर्जी दक्षता को कम करने की अनुमति मिलती है, जिसमें से कमी का मुख्य तंत्र प्रोटॉन का "रिसाव" माना जाता है।

तो, हम काम पर जाते हैं, और माइटोकॉन्ड्रिया का जीवन लगातार विभाजन और संलयन (चित्र 3) के चक्र में आगे बढ़ता है।

अंजीर। 3 ऊर्जा की खपत और ऊर्जा की आपूर्ति का संतुलन माइटोकॉन्ड्रिया की वास्तुकला और उनकी जैव ऊर्जा दक्षता [3] में संबंधित परिवर्तनों के साथ जुड़ा हुआ है
ऊर्जा की मांग में वृद्धि और ऊर्जा की आपूर्ति में कमी (उदाहरण के लिए, तीव्र तनाव, भुखमरी और जी 1 / एस चरण) से जुड़ी शारीरिक प्रक्रियाएं माइटोकॉन्ड्रिया और एटीपी संश्लेषण से जुड़ी श्वसन की विशेषता हैं। दूसरी ओर, ऊर्जा की मांग में कमी और इसकी आपूर्ति में वृद्धि (पोषक तत्वों, मोटापा और टाइप 2 मधुमेह के उच्च स्तर) से जुड़ी शारीरिक प्रक्रियाएं माइटोकॉन्ड्रिया के विखंडन, गर्मी उत्पादन या माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन से जुड़ी होती हैं।

स्वस्थ विखंडन और संलयन चक्र कोशिका चयापचय स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण हैं

माइटोकॉन्ड्रियल विभाजन और संलयन का सामान्य चक्र उनके गुणवत्ता नियंत्रण में एक महत्वपूर्ण तत्व है। क्यों? माइटोकॉन्ड्रियल डिवीजन के दौरान, दो बेटी बनाई जाती हैं, जिनमें से एक की झिल्ली क्षमता अधिक होती है और फ्यूजन-डिवीजन चक्र में आगे बढ़ जाती है, और दूसरे, अधिक विध्रुवित झिल्ली के साथ, झिल्ली क्षमता बहाल होने तक अलग रहती है। यदि क्षमता को बहाल किया जाता है, तो यह माइटोकॉन्ड्रियल नेटवर्क के साथ पुन: जुड़ता है। यदि यह विध्रुवित रहता है, तो यह ऑटोफैगी की प्रक्रिया में समाप्त हो जाता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल पूल (छवि 4) की गुणवत्ता की कुंजी है।

माइटोकॉन्ड्रियल डिवीजन (लंबे समय तक सेल भुखमरी के साथ) के लंबे समय तक निषेध क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया के संचय की ओर जाता है, जिसे अलग नहीं किया जा सकता है [3, 4]।

दूसरी ओर, पोषक तत्वों की अधिकता से माइटोकॉन्ड्रियल संलयन का अवरोध होता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल गतिकी चक्र को बाधित करता है, इंट्रासेल्युलर माइटोकॉन्ड्रियल विषमता को बढ़ाता है। हां, भोजन की अधिकता के साथ, माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन सुरक्षात्मक है, लेकिन लंबे समय तक संलयन की तरह लंबे समय तक विखंडन, माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण के लिए हानिकारक है। कोई चयनात्मक निष्कासन नहीं है; माइटोकॉन्ड्रियल द्रव्यमान कम हो जाएगा और छोटे विध्रुवित माइटोकॉन्ड्रिया से मिलकर बनेगा।

चित्र 4 माइटोकॉन्ड्रिया का जीवन चक्र और पोषक तत्वों की उपलब्धता का विनियमन [3]

मिटोफुसिंस केवल कोई प्रोटीन नहीं हैं

आणविक स्तर पर, माइटोकॉन्ड्रियल संलयन एक दो चरण की प्रक्रिया है जिसमें अलग-अलग अनुक्रमिक घटनाओं के दौरान बाहरी और आंतरिक झिल्ली के समन्वित संलयन की आवश्यकता होती है। स्तनधारियों में, इस प्रक्रिया को तीन प्रोटीनों द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो कि GTPases से संबंधित हैं: Mfn1 और Mfn2 बाहरी झिल्ली के संलयन के लिए आवश्यक हैं, और OPA1 - आंतरिक झिल्ली के संलयन के लिए। विभाजन के लिए अन्य प्रोटीन की आवश्यकता होती है, Fis1 और Drp1।

माइटोफसिन प्रोटीन की भूमिका का अध्ययन नुकसान और फ़ंक्शन अध्ययन के लाभ में किया गया है। माइटोफ्यूसिन प्रोटीन के लिए चूहे का उत्परिवर्तन मध्य-गर्भ के रूप में जल्दी मर जाता है, क्योंकि माइटोकॉन्ड्रियल संलयन उनके लिए असंभव हो जाता है। मितोफिनिस ऑटोफैगी और मिटोफैगी की प्रक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण हैं। कार्डियोमायोसाइट्स में एमएफएन 2 की कम हुई अभिव्यक्ति ऑटोफैगी प्रक्रिया की शुरुआत को रोकती है, क्योंकि लाइसोसोम के साथ ऑटोपागोसोम का संलयन अवरुद्ध होता है। Mfn2 की कमी से माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली की क्षमता में कमी आती है, क्षतिपूर्ति करने के लिए, श्वसन श्रृंखला में कमी होती है, ग्लूकोज तेज होता है और ग्लाइकोजन संश्लेषण कम हो जाता है। सेल एनारोबिक ग्लाइकोसिस में बदल जाता है, और यह कोशिका के ऑन्कोलॉजिकल अध: पतन का मार्ग है। Mfn2 की कमी से न्यूरोडीजेनेरेटिव परिवर्तन होते हैं। कंकाल की मांसपेशियों में एमएफएन 2 की अभिव्यक्ति में वृद्धि से इंसुलिन के प्रति उनकी संवेदनशीलता बढ़ जाती है।

Mfn1 समान कार्य करता है, लेकिन शायद अन्य ऊतकों में (Mfn2 और Mfn1 की अभिव्यक्ति अलग-अलग ऊतकों में भिन्न होती है) - Mfn1 को हृदय, यकृत, अग्न्याशय, वृषण, और Mfn2 में हृदय, कंकाल की मांसपेशी, मस्तिष्क, भूरी वसा ऊतकों में अधिक व्यक्त किया जाता है। ।
इस प्रकार, माइटोफ़सिन माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता के प्रमुख नियामक हैं। माइटोफ़िंस की अभिव्यक्ति विभिन्न अंगों में भिन्न होती है, वे पोषक तत्वों की उपलब्धता के लिए बायोएनेर्जी दक्षता और अनुकूलन तंत्र प्रदान करते हैं, और सेल का "भाग्य" उन पर निर्भर करता है। आश्चर्य की बात नहीं, माइटोकॉन्ड्रियल फ्यूजन प्रोटीन औषधीय हस्तक्षेप [2, 5] के लिए संभावित लक्ष्य हैं।

हाइपोथैलेमस, माइटोकॉन्ड्रिया, चयापचय संबंधी शिथिलता और बुढ़ापे

माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता सभी कोशिकाओं में महत्वपूर्ण है। अग्न्याशय की बीटा कोशिकाओं में, माइटोकॉन्ड्रिया पोषक तत्वों के सेंसर होते हैं और इंसुलिन संश्लेषण संकेतों के जनरेटर होते हैं, मांसपेशियों में ग्लूकोज चयापचय के नियमन के लिए माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता महत्वपूर्ण है, आदि। हालांकि, एक व्यक्ति केवल विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं का संग्रह नहीं है, जिनमें से प्रत्येक स्वतंत्र निर्णय लेता है। एक जीव एक प्रणाली है जो ऊर्जा और ग्लूकोज होमोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए एक केंद्रीय नियामक लिंक है। यह मुख्य नियामक हाइपोथैलेमस है।

हाइपोथैलेमस डाइसनफेलॉन में स्थित है और यह वह है जो तंत्रिका और विनम्र विनियामक प्रणालियों का अंतर्संबंध प्रदान करता है। हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स, वसा ऊतक (लेप्टिन), अग्न्याशय (इंसुलिन), और अन्य हार्मोनल उत्तेजनाओं (घ्रेलिन, कोलेसिस्टोकिनिन, अग्नाशयी पॉलीपेनाइड, आदि) से संकेतों की प्रक्रिया, प्रतिक्रिया करते हैं। हाइपोथैलेमस मानव अंतःस्रावी तंत्र की गतिविधि को इस तथ्य के कारण नियंत्रित करता है कि इसके न्यूरॉन्स न्यूरोएंडोक्राइन ट्रांसमीटरों को स्रावित करने में सक्षम हैं जो पिट्यूटरी ग्रंथि द्वारा हार्मोन के उत्पादन को उत्तेजित या बाधित करते हैं। दूसरे शब्दों में, हाइपोथैलेमस, जिसका द्रव्यमान मस्तिष्क के 5% से अधिक नहीं है, अंतःस्रावी कार्यों के विनियमन और पूरे जीव के होमियोस्टैसिस के रखरखाव का केंद्र है।

यहां तक कि दिलमन (Dilman V. M "बिग बायोलॉजिकल क्लॉक") ने चयापचय संबंधी शिथिलता के व्यवस्थित विकास में हाइपोथैलेमस की अग्रणी भूमिका की ओर इशारा किया, जिससे मोटापा, मधुमेह, हृदय संबंधी, ऑन्कोलॉजिकल रोग और उम्र बढ़ने का संकेत मिला। दिलमान द्वारा गठित हाइपरडेप्टोसिस के सिद्धांत के अनुसार, शरीर के ऊतकों (लेप्टिन, इंसुलिन, आदि) से आने वाले संकेतों के लिए हाइपोथैलेमिक रिसेप्टर्स की संवेदनशीलता धीरे-धीरे उम्र के साथ व्यवस्थित रूप से कम हो जाती है। उसकी "प्रतिक्रिया" को भड़काने के लिए, एक या एक से अधिक हार्मोन की आवश्यकता होती है - अधिक इंसुलिन, अधिक लेप्टिन। इंसुलिन और लेप्टिन प्रतिरोध विकसित करता है, उम्र बढ़ने और मृत्यु के लिए चयापचय संबंधी रोग।

प्रदर्शन किए गए कार्यों के आधार पर, न्यूरॉन्स के समूहों को हाइपोथैलेमस के नाभिक में जोड़ा जाता है। उनमें से एक - आर्कुट (आर्कस) कोर खाने के व्यवहार और चयापचय का एक महत्वपूर्ण नियामक है। AgRP और POMC न्यूरॉन्स के अनुरूप ओरेक्सिजेनिक न्यूरोपेप्टाइड्स (भूख को उत्तेजित करते हैं) और एनोरेक्सिजनिक (भूख को दबाते हैं), क्रमशः इसमें बन सकते हैं। परिधीय संकेत (इंसुलिन, ग्रेलिन, लेप्टिन, आदि) पेप्टाइड्स की अभिव्यक्ति को प्रभावित करते हैं जो भूख को उत्तेजित करते हैं या दबाते हैं, जो केंद्रीय विनियमन (छवि 5) के सुसंगतता को सुनिश्चित करता है।

अंजीर। 5. ऊर्जा चयापचय के हाइपोथैलेमिक नियंत्रण। मस्तिष्क चयापचय संकेतों (लेप्टिन, इंसुलिन, घ्रेलिन, पीवाईवाई 3-36) को परिधीय ऊतकों जैसे अग्न्याशय, वसा ऊतक और पेट से एकीकृत करता है। मस्तिष्क में, विशेष तंत्रिका नेटवर्क भोजन के अवशोषण और खपत में अनुकूली परिवर्तनों का समन्वय करते हैं [5 में से]।

तो हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स की संवेदनशीलता को कौन और कैसे नियंत्रित करता है?

मस्तिष्क के ऊतकों में माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता के एक अध्ययन से पता चला है कि माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता शरीर में ग्लूकोज के स्तर और ऊर्जा होमोस्टैसिस को नियंत्रित करने के लिए हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स की क्षमता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है [6,7,8]।

AgRP न्यूरॉन्स में (भूख को बढ़ावा देने वाला AgRP न्यूरॉन्स), जो भूख को उत्तेजित करता है और वजन बढ़ाने को नियंत्रित करता है, भुखमरी से माइटोकॉन्ड्रियल विभाजन होता है और उच्च वसा वाले भोजन से संलयन होता है। यही है, माइटोकॉन्ड्रिया की प्रतिक्रिया अधिकांश अन्य कोशिकाओं में इससे अलग है।

इन न्यूरॉन्स में एमएक्स का संलयन एक उच्च-वसा वाले आहार के जवाब में विद्युत गतिविधि को नियंत्रित करता है, एक ऑरेक्जेनिक पेप्टाइड (AgRP पेप्टाइड) के उत्पादन को उत्तेजित करता है, जो अतिरिक्त पोषक तत्वों के साथ वजन बढ़ाने और वसा के जमाव के लिए आवश्यक है। इन न्यूरॉन्स में Mfn1 और Mfn2 के विलोपन से लेक्टिन के परिसंचारी स्तर कम होने के कारण चूहों में कम वजन हुआ।

पोम न्यूरॉन्स (भूख को दबाने) का विपरीत कार्य है, और पोषक तत्वों के सेवन के जवाब में माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता अलग है। इन न्यूरॉन्स में माइटोफ्यूसिन की अभिव्यक्ति में कमी ईपीएस के साथ माइटोकॉन्ड्रिया के संबंध में व्यवधान पैदा करती है, और परिणामस्वरूप, हाइपरफैगिया, लेप्टिन प्रतिरोध और मोटापा। उसी समय, भोजन की खपत बढ़ गई, और ऊर्जा की खपत कम हो गई।

इस प्रकार, उच्च वसा वाले आहार के लिए शरीर की प्रतिक्रिया हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स में माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता के पैटर्न पर निर्भर करती है। न्यूरॉन्स में माइटोकॉन्ड्रिया का फिर से भरना पोषक तत्वों के सेवन के लिए उनकी प्रतिक्रिया सुनिश्चित करता है, न्यूरोपैप्टाइड्स के उत्पादन को उत्तेजित करता है जो या तो भूख को उत्तेजित करेगा या दबाएगा, शरीर के स्तर पर चयापचय को प्रभावित करेगा (छवि 6)।

चित्र 6। पर्यावरणीय उत्तेजनाओं के लिए मेटाबोलिक अनुकूलन [2]

बहिर्जात उत्तेजनाओं के जवाब में, Mfns विभिन्न अंगों में चयापचय सिग्नलिंग के संक्रमण में शामिल हैं, जो पूरे शरीर में ऊर्जा होमोस्टैसिस के रखरखाव को सुनिश्चित करता है। विशेष रूप से, भोजन के सेवन, तापमान में परिवर्तन, तनाव, या व्यायाम के जवाब में, भूरे वसा ऊतक, मस्तिष्क, हृदय या कंकाल की मांसपेशी पोषण, शरीर के वजन, संकुचन कार्य, एंटीऑक्सिडेंट प्रतिक्रिया, या इंसुलिन संवेदनशीलता को नियंत्रित करने के लिए अपने चयापचय को अनुकूलित करते हैं।

माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता को कैसे प्रभावित करें?

1. पोषण और व्यायाम

पोषण चक्र अतिरिक्त भोजन और एक उच्च वसा वाला आहार (एचएफडी) कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल संलयन को रोकता है (कुछ मस्तिष्क न्यूरॉन्स में तंत्र अलग है)। एक अपूर्ण माइटोकॉन्ड्रियल विभाजन-संलयन चक्र ऑटोफ़ैगी प्रक्रियाओं को बाधित करता है → इंट्रासेल्युलर माइटोकॉन्ड्रियल विषमता बढ़ जाती है → माइटोकॉन्ड्रिया का कोई चयनात्मक निष्कासन नहीं होता है → रोग के बाद माइटोकॉन्ड्रिया संचित होता है।

कैलोरी प्रतिबंध (खिलाया / उपवास चक्र) बायोएनेरगेटिक अनुकूलन को उत्तेजित करता है, माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता तंत्र प्रदान करता है।

2. स्वस्थ झिल्ली: स्टीयरिक एसिड, कार्डियोलिपिन, फॉस्फेटिक एसिड

सभी प्रमुख प्रक्रियाएं माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली के "स्वास्थ्य" पर निर्भर करती हैं - ऑटोफैगी, माइटोफैगी, एपोप्टोसिस, माइटोकॉन्ड्रिया से एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम का संबंध, और माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता। सेलुलर ऑर्गेनेल के झिल्ली लिपिड और प्रोटीन से बने होते हैं। इन झिल्ली के रीमॉडलिंग को विशिष्ट लिपिड और प्रोटीन के बीच बातचीत द्वारा नियंत्रित किया जाता है।

संतृप्त फैटी एसिड में पामिटिक (C16) और स्टीयरिक (C18) शामिल हैं। यह दिखाया गया कि स्टीयरिक एसिड (C18: 0) का उपयोग माइटोकॉन्ड्रियल संलयन की प्रक्रिया को उत्तेजित करता है। इसकी कार्रवाई माइटोफसिन पर एक प्रभाव से जुड़ी है। चूहों में, स्टीयरिक एसिड के पूरक आहार पिंक 1 या पार्किंस जीन में परिवर्तन के कारण माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता को आंशिक रूप से बहाल कर सकते हैं। उन लोगों के न्युट्रोफिल में, जो कम-सी 18: 0 आहार पर 2 दिनों के लिए रहे हैं, माइटोकॉन्ड्रिया एक खंडित अवस्था में हैं (50% कोशिकाओं में खंडित एमएक्स था, एमएक्स से जुड़ा 10%)। स्टीयरिक एसिड के उपयोग ने उन्हें 3 घंटे [8] के बाद माइटोकॉन्ड्रिया में विलय करने के लिए प्रेरित किया। इस प्रकार, माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता को बनाए रखने के लिए स्टेरिक एसिड महत्वपूर्ण है। कोकोआ की फलियों (31-34%) में ज्यादातर स्टीयरिक एसिड पाया जाता है।

फॉस्फोलिपिड ऑर्गेनेल झिल्ली के मुख्य घटक हैं। वे माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता को भी नियंत्रित करते हैं, और उनका प्रभाव अलग है [9]।

कार्डियोलिपिन (सीएल) माइटोकॉन्ड्रियल विभाजन और आंतरिक झिल्ली के संलयन को उत्तेजित करता है।

कार्डियोलिपिन इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला के जटिल IV (साइट्रोक्रोम सी ऑक्सीडेज) के संचालन के लिए आवश्यक है। कार्डियोलिपिन लगभग विशेष रूप से माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली में स्थित है। उम्र के साथ, कार्डियोलिपिन की मात्रा में कमी होती है। एक सिद्धांत है कि कार्डियोलिपिन फ़ंक्शन का नुकसान पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड के साथ अपने अणु में संतृप्त फैटी एसिड के प्रतिस्थापन के साथ जुड़ा हुआ है। इस समस्या को हल करने के लिए, संतृप्त वसा को समृद्ध करना आवश्यक है, सबसे पहले, आहार में स्टीयरिक फैटी एसिड।

झिल्ली को संतृप्त फैटी एसिड की डिलीवरी की दक्षता बढ़ाने के लिए, ट्रांसपोर्टरों का उपयोग किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, संतृप्त फॉस्फेटिडिलचोलिन (डिप्लामिटोफॉस्फेटिडिलचोलिन और डाइसरॉयलोफॉस्फेटिडिलचोलिन) का उपयोग, जो संभावित रूप से संतृप्त एफए को सीधे कार्डियोलिपिन [10] तक पहुंचा सकता है। Choline, एक वाहक के रूप में, आसानी से साइटोसोल से गुजरता है और माइटोकॉन्ड्रिया में प्रवेश करता है।

फॉस्फेटिक एसिड (आरए) माइटोकॉन्ड्रियल डिवीजन को रोकता है और बाहरी झिल्ली (छवि 7) के संलयन को उत्तेजित करता है।

अंजीर। 7 फास्फेटिडिक एसिड (पीए) और कार्डियोलिपिन (सीएल) [9 में से] के साथ माइटोकॉन्ड्रियल संलयन का विनियमन।

बाहरी झिल्ली (ओएम) में, आरए माइटोफसिन-मध्यस्थता (एमएफएन) संलयन को उत्तेजित करता है। आंतरिक झिल्ली (IM) में, CL Opa1-mediated संलयन को उत्तेजित करता है। संकेताक्षर: ईआर - एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम; MitoPLD, - माइटोकॉन्ड्रिया-स्थानीयकृत फॉस्फोलिपेज़ डी।

3. माइटोफिंस की अभिव्यक्ति का विनियमन (माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता के लिए जिम्मेदार प्रोटीन)

सब कुछ हम ऊपर के बारे में बात की (कैलोरी प्रतिबंध, स्टीयरिक एसिड, फॉस्फोलिपिड्स) माइटोफिन्स की अभिव्यक्ति को प्रभावित करके कार्य करते हैं।

इसके अलावा, कई दवाएं हैं जो अप्रत्यक्ष रूप से माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता को प्रभावित कर सकती हैं। इनमें मेटफॉर्मिन का उपयोग शामिल है।

सबसे दिलचस्प उन पदार्थों का उपयोग है जो माइटोफ्यूसिन की अभिव्यक्ति को सीधे प्रभावित कर सकते हैं। लेफ्लुनामोइड (लेफ्लुनामोइड) नामक संभावित दवाओं में से एक, जिसे एफडीए [5,11] द्वारा अनुमोदित किया गया था। यह Mfn1 और Mfn2 की अभिव्यक्ति का एक निर्माता है, और संधिशोथ के उपचार के लिए एक दवा के रूप में पंजीकृत किया गया है।

माइटोकॉन्ड्रियल जीन थेरेपी

बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और विभाजन के लिए जिम्मेदार प्रोटीन की बिगड़ा अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा हो सकता है। इसके अलावा, इन प्रोटीनों की शिथिलता उनके उत्परिवर्तन के साथ जुड़ी हो सकती है (और ऐसा अक्सर होता है)। माइटोकॉन्ड्रिया के शिथिलता के कारण-प्रभाव इंटरैक्शन के विचार के लिए दो दृष्टिकोण हैं।

पहले यह माना जाता था कि जीवनशैली, अति भोजन सहित, मुक्त कण, ऑक्सीडेटिव तनाव, माइटोकॉन्ड्रियल जीन के म्यूटेशन और, परिणामस्वरूप, माइटोकॉन्ड्रिया के शिथिलता का कारण बनता है। हालांकि, हाल ही में इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए का म्यूटेशन अपरिहार्य है, सभी में हेट्रोप्लाज्मिक डीएनए पॉइंट म्यूटेशन होते हैं और प्रतिकृति त्रुटियों से जुड़े होते हैं, न कि ऑक्सीडेटिव क्षति के साथ, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए काफी स्थिर होता है [12]। पहले से ही निषेचित अंडे के चरण में, हमारे कुछ माइटोकॉन्ड्रिया म्यूटेशन करते हैं। समय के साथ, वे विभाजित होते हैं, अधिक उत्परिवर्ती माइटोकॉन्ड्रिया होते हैं, वे सामान्य रूप से अपना कार्य नहीं कर सकते हैं।

अंजीर। 8 उत्परिवर्तित mtDNA अणुओं के क्लोनल विस्तार से माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता हो सकती है या प्रतिपूरक जैवजनन [12 में से] को "बचाया" जा सकता है।

यहां, विवो में, माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम का संपादन बहुत उपयोगी हो सकता है। यह दिखाया गया है कि चूहों में हेट्रोप्लाज्मिक डीएनए पॉइंट म्यूटेशन के लिए, एडेनोवायरल वेक्टर [13] का उपयोग करके डिलीवरी के साथ लक्षित जस्ता-उंगली न्यूक्लियेट्स (mtZFN) के साथ महत्वपूर्ण सफलता पहले ही प्राप्त की जा चुकी है।

माइटोकॉन्ड्रियल स्थानांतरण

मिटोकोंड्रियल डिसफंक्शन को खत्म करने के लिए एक और आशाजनक तरीका है माइटोकॉन्ड्रियल प्रत्यारोपण। इस दृष्टिकोण का सार स्वस्थ बहिर्जात माइटोकॉन्ड्रिया के साथ क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को "प्रतिस्थापित" करना है। यह दृष्टिकोण पहली बार मायोकार्डियल इस्किमिया वाले बच्चों में नैदानिक रूप से उपयोग किया गया था। ऑटोलॉगस पृथक माइटोकॉन्ड्रिया का उपयोग प्रत्यारोपण के लिए किया गया था, जो कि रेक्टस एब्डोमिनिस मांसपेशी (बायोप्सी किया गया था, और फिर तैयारी तैयार की गई थी) के साथ पृथक किया गया था, और फिर प्रत्यक्ष इंजेक्शन [14] द्वारा प्रशासित किया गया था। माइटोकॉन्ड्रिया शुरू करने के लिए विभिन्न दृष्टिकोण विकसित किए जा रहे हैं: पृथक माइटोकॉन्ड्रिया (स्थानीय इंजेक्शन) और रक्तप्रवाह में प्रणालीगत इंजेक्शन का प्रत्यक्ष इंजेक्शन, जब माइटोकॉन्ड्रिया स्वयं "खोज" करता है कि किस सेल के लिए जाना है। शोधकर्ताओं के समूह पार्किंसंस रोग, यकृत इस्किमिया, स्ट्रोक, माइटोकॉन्ड्रियल रोगों [15] में माइटोकॉन्ड्रियल प्रत्यारोपण की संभावना का अध्ययन कर रहे हैं।

अंजीर। सेल के लिए बहिर्जात माइटोकॉन्ड्रिया के वितरण के लिए 9 तरीके।

लेखक ओल्गा बोरिसोवा

साहित्य

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माइटोकॉन्ड्रिया का जीवन और मृत्यु