कम कैलोरी पोषण उम्र बढ़ने को कैसे प्रभावित करता है

एंटी-एजिंग और लंबे जीवन काल के तंत्र कैलोरी प्रतिबंध से जुड़े हैं: आनुवंशिक रूप से संशोधित जानवरों के अध्ययन से डेटा।

यह सर्वविदित है कि कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) जीवन प्रत्याशा को बढ़ाता है और विभिन्न पैथोफिजियोलॉजिकल परिवर्तनों को रोकता है। सीआर वृद्धि हार्मोन / इंसुलिन की तरह वृद्धि कारक और mTORC1 के सिग्नलिंग को रोकता है, सिर्टुइन को सक्रिय करता है और माइटोकॉन्ड्रियल रेडॉक्स विनियमन को बढ़ाता है। लेकिन सटीक तंत्र चर्चा में हैं। इस समीक्षा में, हम 1989 में हॉलिडे द्वारा प्रस्तावित अनुकूली प्रतिक्रिया परिकल्पना के संदर्भ में आणविक और आनुवांशिक प्रौद्योगिकियों में हाल के अग्रिमों के अनुसार आनुवंशिक रूप से संशोधित किए गए पशु अनुसंधान डेटा का उपयोग करके सीआर तंत्र की चर्चा करते हैं। हम सीआर के सकारात्मक प्रभावों की व्याख्या भी करेंगे, चाहे वे पोषण या उपवास की परिस्थितियों में काम करें।

1935 में, सीआर को चूहों [1] में दीर्घायु बढ़ाने के लिए वर्णित किया गया था। सीआर, जिसे आहार प्रतिबंध या ऊर्जा प्रतिबंध के रूप में भी जाना जाता है, उम्र बढ़ने के अनुसंधान में व्यापक रूप से जीवन को विस्तारित करने के लिए एक मजबूत और आसानी से प्रजनन योग्य आहार हेरफेर के रूप में उपयोग किया जाता है। खमीर और नेमाटोड से स्तनधारियों तक, कई प्रजातियों में सीआर देखा गया है। स्तनधारियों में, यह मुख्य रूप से कृन्तकों का उपयोग करके अध्ययन किया गया था जिसमें सीआर विभिन्न आयु-संबंधित पैथोफिज़ियोलॉजिकल परिवर्तनों को दबाता है और औसत और अधिकतम जीवनकाल को बढ़ाता है। हालांकि, सीआर के लाभकारी प्रभाव कुछ उपभेदों और / या स्थितियों में गायब हो जाते हैं। हाल की समीक्षा में इन सीमाओं का विवरण है [2]। सीआर जिस हद तक लाभकारी प्रभाव डालती है, वह कृंतक प्रजातियों, उपभेदों और सीआर की शुरुआत के समय जैसे कारकों पर निर्भर करता है। सामान्य तौर पर, हालांकि, लंबी अवधि के सीआर ने कम उम्र में शुरू किया था जो उम्र से संबंधित पैथोफिजियोलॉजिकल परिवर्तनों को दबाता है और विभिन्न कृन्तकों में दीर्घायु का प्रसार करता है। यह भी महत्वपूर्ण है कि ऊर्जा प्रतिबंध के बिना व्यक्तिगत पोषक तत्वों (उदाहरण के लिए, ग्लूकोज, लिपिड, प्रोटीन) की सीमाएं इस तरह के लाभकारी प्रभाव का कारण नहीं बनती हैं [3, 4]।

20 साल से अधिक समय से, एम्स के बौने चूहों में Prop1 जीन का एक उत्परिवर्तन होता है जो जंगली प्रकार के चूहों [5] की तुलना में अधिक समय तक जीवित पाए जाते हैं। यह पहली रिपोर्ट थी कि एकल जीन उत्परिवर्तन या आनुवंशिक संशोधन स्तनधारियों में दीर्घायु का विस्तार कर सकता है। हमारे ज्ञान के लिए, एक ही जीन उत्परिवर्तन या आनुवंशिक संशोधन के साथ 40 से अधिक चूहों और चूहों जंगली प्रकार के जानवरों की तुलना में लंबे समय तक रहते हैं। इन चूहों और चूहों में से, लगभग एक तिहाई शो ग्रोथ हार्मोन (जीएच) / इंसुलिन-जैसे विकास कारक 1 (IGF1) सिग्नलिंग है। चूंकि CR GH / IGF1 सिग्नलिंग को भी दबा देता है, इसलिए CR के लाभकारी प्रभाव इस पर आधारित हो सकते हैं। अन्य आणविक तंत्र जिन्हें सीआर के लाभकारी प्रभावों को विनियमित करने का प्रस्ताव दिया गया है, उनमें रैपैमाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 (mTORC1) के यंत्रवत लक्ष्य की गतिविधि का निषेध, ऑटोफैगी की सक्रियता, एनएडी + और सिर्टिनिन चयापचय की सक्रियता और माइटोकॉन्ड्रिया के बढ़े हुए रेडॉक्स विनियमन [6, 7] शामिल हैं। हालांकि, इन तंत्रों को पूरी तरह से समझा नहीं गया है।



चित्र 1। उम्र बढ़ने के खिलाफ और अनुकूली प्रतिक्रिया परिकल्पना के आधार पर जीवनकाल को बढ़ाने के लिए कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) की कार्रवाई के प्रस्तावित तंत्र। यह प्रस्तावित है कि सीआर के विनियामक तंत्र को दो प्रणालियों में विभाजित किया जाए। पहली प्रणाली को पर्याप्त ऊर्जा स्थितियों के तहत सक्रिय किया जाता है, जब स्वतंत्र रूप से ऊर्जा का उपयोग करना संभव होता है, और जानवर अच्छी तरह से बढ़ते हैं, अधिक प्रजनन करते हैं और बाद के उपयोग के लिए सफेद वसा ऊतक (वाट) में ट्राइग्लिसराइड्स (टीजी) के रूप में अतिरिक्त ऊर्जा का भंडारण करते हैं। इस प्रणाली में वृद्धि हार्मोन (जीएच) / इंसुलिन-जैसे विकास कारक 1 (IGF1), Akt, FOXO, mTORC, adiponectin और BMAL1 शामिल हैं। दूसरी प्रणाली अपर्याप्त ऊर्जा की स्थिति में सक्रिय होती है, जब ऊर्जा के अत्यधिक उपयोग से कोई लाभ नहीं होता है, और पशु विकास और प्रजनन को दबा देते हैं और जैविक कार्य को बनाए रखने के लिए बचाई गई ऊर्जा का उपयोग करते हैं। इस प्रणाली में ऐसे सिग्नलिंग मार्ग शामिल हैं: SREBP-1c प्रोटीन, Sirtuin (SIRT), PGC-1α प्रोटीन, माइटोकॉन्ड्रियल रिएक्टिव ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस), लेप्टिन और न्यूरोपेप्टीन वाई (NPY) .. सीआर के साथ जानवरों में, ये संकेत प्रभावी हैं। ऊर्जा का उपयोग। इसके अलावा, विभिन्न संकेत और / या कारक सीआर से जुड़े लाभकारी प्रभावों में योगदान कर सकते हैं, जिसमें एंटीऑक्सिडेंट, विरोधी भड़काऊ, एंटी-ट्यूमर, और अन्य सीआर क्रियाएं प्रत्येक ऊतक या अंग में डिग्री बदलती हैं, और जिससे कायाकल्प और जीवन को लम्बा खींचती हैं।

सीआर के लक्ष्य और आणविक तंत्र

GH, IGF1 और FOXO1 सिग्नलिंग

GH रिसेप्टर (GHR) के माध्यम से मुख्य रूप से जिगर में IGF1 उत्पादन को बढ़ाता है। IGF1 IGF1 रिसेप्टर पर कार्य करता है और फिर लक्ष्य कोशिकाओं में Akt, सेरीन / थ्रोनिन कीनेस को फॉस्फोराइलेट करता है। अक् ट का फॉस्फोराइलेटेड रूप तो फॉक्सो के प्रतिलेखन कारकों को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे परमाणु निर्यात की सुविधा मिलती है। इसलिए, GH / IGF1 संकेतन का दमन FOXO प्रतिलेखन कारकों द्वारा सक्रिय रूप से सक्रिय कई जीनों की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है।

कई संशोधित माउस प्रजातियां, एम्स बौना, स्नेल बौना और जीएचआर नॉकआउट (जीएचआर कोए), जीएच सिग्नलिंग को दबाते हैं और एक विस्तारित जीवन काल रखते हैं। इन बौने चूहों में CR चूहों के समान phenotypes होते हैं, जिनमें दबा हुआ GH / IGF1 सिग्नलिंग, थायराइड हार्मोन के स्तर में कमी, इंसुलिन और ग्लूकोज, शरीर के कम तापमान और मोटापा कम होता है। हालांकि, लीवर जीन की अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल GHR KO चूहों और CR चूहों [8] के बीच काफी भिन्न होती है। हमने यह भी बताया कि सीआर चूहों के सफेद वसा ऊतक (वाट) में जीन अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल का हिस्सा जीएच एंटीसेंस ट्रांसजीन [9] को ले जाने वाले आजीवन बौना चूहों से काफी अलग है।

बोनकोव्स्की एट अल। सूचना दी कि सीआर इंसुलिन संवेदनशीलता बढ़ाता है और जंगली प्रकार के चूहों में जीवन प्रत्याशा बढ़ाता है, लेकिन जीएचआर कोओ चूहों में नहीं [10]। इसलिए, उन्होंने सुझाव दिया कि सीआर जीवन में वृद्धि का प्रभाव GH / IGF1 सिग्नलिंग के दमन पर निर्भर करता है। बौना चूहों और बौना चूहों में एंटीसेंस जीएच ट्रांसजीन ले जाने के कारण, सीआर ने जीवन प्रत्याशा को बढ़ा दिया [11, 12]। ये आंकड़े बताते हैं कि एंटी-एजिंग क्रियाएं और बढ़ती सीआर जीवन प्रत्याशा दोनों को जीएच / आईजीएफ 1 सिग्नल और स्वतंत्र रूप से विनियमित किया जा सकता है।

स्तनधारियों में FOXO प्रतिलेखन कारकों में चार आइसोफोर्म होते हैं, अर्थात्, FOXO1, 3, 4, और 6. FOXO1 KO चूहों (इस जीन की एक नॉकआउट के साथ) में एक विस्तारित सीआर जीवन होता है, लेकिन सीआर [13] के साथ कोई एंटीट्यूमर प्रभाव नहीं होता है। इसके विपरीत, FOXO3 KO चूहों में, CR ने ट्यूमरजन्यजनन को रोक दिया, लेकिन जीवन काल [14] में सीआर-प्रेरित वृद्धि नहीं हुई। ये अंतर CROX- प्रेरित प्रतिलेखन कारकों FOXO के चार isoforms के ऊतकों और / या कोशिकाओं में एक अंतर सक्रियण पैटर्न से जुड़े हो सकते हैं।

प्रोटीन BMAL1 एक ट्रांसक्रिप्शन कारक है जो सर्कैडियन लय के नियमन में शामिल है। BMAL1 KO चूहों में (इस जीन से बाहर खटखटाया गया), भोजन का सेवन बढ़ गया, शरीर का वजन कम हो गया और उम्र बढ़ने के फेनोटाइप में तेजी आई। इन्हीं चूहों में, सीआर ने इंसुलिन और IGF1 के स्तर को कम नहीं किया और जीवन प्रत्याशा में वृद्धि नहीं की। जो CR के लाभकारी प्रभाव में BMAL1 की भागीदारी को इंगित करता है और यह लाभकारी प्रभाव GH / IGF1 संकेतों [15] के प्रसारण पर निर्भर करता है।

अलार्म एमटीओआर

mTOR kinase, सेरीन / थ्रेओनीन kinase, की पहचान रैपामाइसिन के लक्ष्य अणु के रूप में की गई है। यह दो अलग-अलग बहु-प्रोटीन परिसरों का निर्माण करता है, जिन्हें mTORC1 और mTORC2 के रूप में जाना जाता है। MTORC1 को अमीनो एसिड और वृद्धि कारकों (जैसे, इंसुलिन और IGF1) द्वारा सक्रिय होने के लिए जाना जाता है। MTORC1 की सक्रियता S6 1 राइबोसोमल प्रोटीन किनेज के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण को बढ़ावा देती है, स्टेरायडल नियामक बाध्यकारी प्रोटीन (SREBP) 1 के माध्यम से फैटी एसिड संश्लेषण, और पेरोक्सोमेटिक प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर्स (PPARγ) द्वारा एडिपोसाइट भेदभाव। mTORC1 ईबी प्रतिलेखन कारक (TFEB) के माध्यम से ऑटोफैगी और लाइसोसोमल जैवसंश्लेषण को रोकता है। MTORC2 के कार्य को बुरी तरह से समझा जाता है, लेकिन यह माना जाता है कि इसमें anabolic क्रियाएं और catabolic क्रियाओं का दमन शामिल है, जैसा कि mTORC1 [16] के लिए है।

मध्य आयु के बाद लंबे समय तक एमटीओआरसी रेपामाइसिन के नकारात्मक विनियमन को देखते हुए चूहे ने जीवन प्रत्याशा में वृद्धि की [17]। इस खोज के अनुसार, टीएससी 1 प्रोटीन की अधिकता वाले ट्रांसजेनिक चूहों, जो एमटीओआरसी 1 को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करते हैं, जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में लंबे समय तक जीवित रहते हैं [18]। इसके अलावा, S6 1 राइबोसोमल प्रोटीन किनेज और mTOR उत्परिवर्ती चूहों के साथ नॉकआउट चूहों भी जंगली प्रकार के चूहों [19, 20] की तुलना में लंबे समय तक रहते थे।

हमारे ज्ञान के लिए, दोषपूर्ण mTORC1 फ़ंक्शन के साथ चूहों में सीआर के लाभकारी प्रभावों का अभी तक अध्ययन नहीं किया गया है। हालांकि, आनुवंशिक निषेध के साथ खमीर में, एमटीओआर सीआर ने जीवनकाल नहीं बढ़ाया [21]। Autophagy को mTORC1 के निषेध द्वारा बढ़ाया जाता है। ऑटोफैगी के साथ जुड़े जीन में नेमाटोड की कमी से, सीआर ने जीवन काल नहीं बढ़ाया [22]। इन आंकड़ों के आधार पर, यह संभावना है कि एमओटीआर गतिविधि में कमी और ऑटोपेगिक तंत्र की सक्रियता सीआर के सकारात्मक प्रभाव से जुड़ी हुई है।

sirtuins

Sir2 को खमीर में प्रतिलेखन के दमन में शामिल एक नए जीन के रूप में खोजा गया था। उसके बाद, यह बताया गया कि यह सीआर [23, 24] में जीवन को लम्बा करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। स्तनधारियों में सात सिर्टुइन ऑर्थोलॉग जीन, सिर्टुइन Sirt1 - Sirt7 की पहचान की गई है। प्रोटीन SIRT1, 6 और 7 मुख्य रूप से नाभिक में स्थानीयकृत होते हैं, SIRT2 नाभिक और साइटोप्लाज्म में, और SIRT 3, 4 और 5 मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रिया में होते हैं। Sirtuins NAD [25] के आधार पर, हिस्टोन्स सहित विभिन्न प्रोटीनों के बधिरता प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करता है।

सात स्तनधारी सिटुइनों में, SIRT1, 3, और 6 को उम्र से संबंधित पैथोफिज़ियोलॉजी और जीवन काल विनियमन [26] में शामिल होने की सूचना है। ट्रांसजेनिक चूहों जिसमें SIRT1 प्रोटीन हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स में चुनिंदा overexpressed था जंगली-प्रकार के चूहों की तुलना में लंबा जीवनकाल था। [27]। ट्रांसजेनिक मादा चूहों में SIRT6 प्रोटीन अतिप्रवाहित था जो जंगली प्रकार के चूहों [28] की तुलना में अधिक लंबा था। बुजुर्ग चूहों में, सीआर ने SIRT6 अभिव्यक्ति में वृद्धि की और 6 महीने के लिए गुर्दे की विफलता में सुधार किया। इसके अलावा, जबकि SIRT6 की overexpression सूजन से संबंधित प्रतिलेखन कारक NF-NFB की गतिविधि को कम करके सेल उम्र बढ़ने को दबा दिया, SIKT6 पीटा त्वरण सेल उम्र बढ़ने [29]। SIRT3 KO चूहों में, विभिन्न आयु-संबंधित विकृति पहले देखी गई थी [30]। हालांकि सीआर ने जंगली प्रकार के चूहों में उम्र से संबंधित सुनवाई हानि को रोका, यह प्रभाव SIRT3 KO चूहों [31] में नहीं देखा गया।

प्रतिलेखन कारक NRF2

NRF2 ऑक्सीडेटिव तनाव के जवाब में लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए एंटीऑक्सिडेंट प्रतिक्रिया के तत्वों को बांधता है और एंटीऑक्सिडेंट और डिटॉक्सिफिकेशन प्रतिक्रियाओं में शामिल जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। शारीरिक स्थितियों के तहत, NRF2 साइटोप्लाज्म में Keap1 प्रोटीन को बांधता है, जहां यह क्षीण हो जाता है। तनाव के तहत, ऑक्सीडेटिव तनाव सहित, केपी 1 को फॉस्फोराइलेटेड पी 62 द्वारा कैप्चर करने के बाद, एनआरएफ 2 नाभिक में बदल देता है, एंटीऑक्सिडेंट प्रतिक्रिया तत्वों को बांधता है, और एंटीऑक्सिडेंट जीन के प्रतिलेखन को सक्रिय करता है [32]।

चूंकि एनआरएफ 2 की अभिव्यक्ति कृन्तकों में उम्र बढ़ने के साथ कम हो जाती है, इसलिए यह माना जाता है कि प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के स्तर और कैंसर के विभिन्न जोखिम बढ़ जाते हैं। हालांकि, सीआर एंटीऑक्सीडेंट और विषहरण में शामिल जीनों की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर एंटीऑक्सिडेंट क्षमता में एक उम्र से संबंधित गिरावट को दबा देता है। नेमाटोड्स में, एनआरएफ 2 का एक घराना, स्केन 1, सीआर की कार्रवाई के लिए अपने जीवनकाल को बढ़ाने के लिए अपरिहार्य है। NRF2 नॉकआउट चूहों एंटीऑक्सिडेंट प्रतिक्रिया और विषहरण में शामिल जीनों की अभिव्यक्ति में कमी दिखाते हैं, जिसके परिणामस्वरूप त्वरित ओजोनजनन होता है। NRF2 की भूमिका सीआर के लाभकारी प्रभावों में NRF2 KO चूहों का उपयोग करके जांच की गई है। परिणामों से पता चला कि NRF2 CR के एंटीट्यूमर प्रभाव के लिए महत्वपूर्ण है, लेकिन दीर्घायु और बढ़े हुए इंसुलिन संवेदनशीलता सीआर [33] से जुड़े प्रभावों में शामिल नहीं है।

न्यूरोपेप्टाइड वाई (एनपीवाई)

स्तनधारियों में, हाइपोथैलेमिक चाप में न्यूरॉन्स हार्मोन संचलन स्तर से नाभिक भावना ऊर्जा की स्थिति। सीआर से जुड़े नकारात्मक ऊर्जा संतुलन और बाद में वसा द्रव्यमान में कमी से घ्रेलिन और एडिपोनेक्टिन के स्तर में वृद्धि होती है और रक्त में लेप्टिन, इंसुलिन और आईजीएफ 1 का स्तर कम हो जाता है। ये हार्मोनल परिवर्तन एनपीवाई न्यूरॉन्स को हाइपोथैलेमिक आर्क्यूट न्यूक्लियस में सक्रिय करते हैं। इन न्यूरॉन्स में से अधिकांश एगप प्रोटीन को संश्लेषित करते हैं, आर्कुट न्यूक्लियस में पीओएमसी न्यूरॉन्स की गतिविधि को कमजोर करते हैं। प्राथमिक न्यूरॉन्स की गतिविधि में एक परिवर्तन माध्यमिक हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स को रोकता है जो सोमाटोट्रोपिन, गोनैडोट्रोपिन और थायरोट्रोपिन-रिलीज़िंग हार्मोन को स्रावित करता है, और न्यूरॉन्स को सक्रिय करता है जो कोर्टिकोट्रोपिन-रिलीज़िंग हार्मोन को स्रावित करता है। यह हाइपोथैलेमिक परिवर्तन जीएच / IGF1 सिग्नलिंग, थायरॉयड फ़ंक्शन और प्रजनन को दबा देता है और अधिवृक्क ग्लुकोकोर्तिकोइद फ़ंक्शन को सक्रिय करता है। इन परिवर्तित न्यूरोनल स्राव प्रोफाइल में से अधिकांश सीआर [34] के साथ चूहों और चूहों में देखे जाते हैं।

एनपीवाई केओ में चूहों ने दस्तक दी, सीआर के अलावा जीवन प्रत्याशा में वृद्धि नहीं हुई, जिससे जिगर में ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रति सहनशीलता बढ़ गई, और न्यूरॉन स्राव की रूपरेखा बदल गई। हालांकि, सीआर ने रक्त इंसुलिन और आईजीएफ 1 के स्तर में कमी की, रक्त में एडिपोनेक्टिन और कॉर्टिकोस्टेरोन के स्तर में वृद्धि हुई, और जिगर में बीटा ऑक्सीकरण में शामिल जीन की अभिव्यक्ति में कमी आई। इस प्रकार, एनपीवाई GF / IGF1 स्वतंत्र सीआर कार्यों [35] से जुड़ा एक महत्वपूर्ण कारक होना चाहिए।

माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए म्यूटेशन (mtDNA)

यह माना जाता है कि mtDNA म्यूटेशन का संचय उम्र से संबंधित बीमारियों में प्रमुख रोगजनन कारकों में से एक है। पोल्गा D257A / D257A चूहों mtDNA पोलीमरेज़ गामा में एक उत्परिवर्तन को ले जाते हैं और विभिन्न ऊतकों [36] में mtDNA उत्परिवर्तन और आयु फ़िनोटाइप्स के आयु-संबंधित संचय का एक पूर्व विकास दिखाते हैं। पोल्गा चूहों में, D257A / D257A CR ने जीवन काल का विस्तार नहीं किया, कंकाल की मांसपेशी में mtDNA विलोपन के संचय को प्रभावित नहीं किया और कार्डियक फ़ंक्शन में सुधार नहीं किया, और इसने सरकोपेनिया में योगदान दिया। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि mtDNA म्यूटेशन का संचय CR [37] के लाभकारी प्रभावों को रोक सकता है।

हमारे नए परिणाम: वसा ऊतक के सीआर रीमॉडेलिंग

डायबिटीज, हाइपरलिपिडेमिया और उच्च रक्तचाप, जो कि "मेटाबॉलिक सिंड्रोम" के रूप में जाना जाता है, के साथ जुड़ा हुआ आंत का मोटापा, मायोकार्डियल रोधगलन और मस्तिष्क रोधगलन सहित जीवन-धमकाने वाले एथेरोस्क्लोरोटिक रोगों के विकास के लिए एक ज्ञात जोखिम कारक है। मूल रूप से माना जाता है कि वसा ऊतक, केवल ऊर्जा समारोह से संबंधित है, हाल ही में एक अंतःस्रावी अंग के रूप में वर्णित किया गया है जो विभिन्न जैविक रूप से सक्रिय अणुओं को स्रावित करता है जिन्हें एडिपोकिंस कहा जाता है। ट्राइग्लिसराइड्स (टीजी) को जमा करने वाले बड़े एडिपोसाइट्स, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-α (TNF-α) और इंटरल्यूकिन -6 (IL-6) और छोटे एडिपोसाइटिन के स्राव को कम करने वाले एडिपोकेनिटिन स्राव को बढ़ाते हैं, जिससे कम वसा जमा होता है। TG। ये एडिपोकाइन स्राव प्रोफाइल सीधे उम्र से संबंधित विकृति में शामिल हैं, जिसमें इंसुलिन प्रतिरोध, उच्च रक्तचाप और एथेरोस्क्लेरोसिस [38] शामिल हैं। इसके अलावा, हाल ही में वसा ऊतक और एडीपोकिन्स को जीवनकाल को विनियमित करने में महत्वपूर्ण खिलाड़ियों के रूप में बताया गया है। उदाहरण के लिए, एडिपोसाइट्स में इंसुलिन रिसेप्टर नॉकआउट वाले चूहों में मोटापे में कमी, माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस में वृद्धि और जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में लंबा जीवन काल दिखाया गया है [39]। लीवर में एडिपोनेक्टिन के अतिसक्रियता वाले ट्रांसजेनिक चूहों ने नियंत्रण [40] से अधिक जीवित दिखाया। प्रतिलेखन कारक PPARcription और CCAAT / एन्हांसर-बाइंडिंग प्रोटीन α (C / EBPα) और EB (C / EBP C) वसा पृथक्करण में शामिल होते हैं। C / EBP लोकस में C / EBP at जीन के अपघटन के साथ चूहे ने बढ़े हुए माइटोकॉन्ड्रियल जीवजनन और लंबे जीवन काल को दिखाया [41]। इसके विपरीत, PPAR contrast KO ने चूहों को नोंच दिया, उनके पास नियंत्रण की तुलना में कम जीवन काल था [42]।

सीआर में किसी भी उम्र के चूहों में एडिपोनेक्टिन के सक्रिय रूप को बढ़ाने की सूचना दी गई है। यह adiponectin के सीआर से जुड़े विनियमन जीएच / IGF1 सिग्नलिंग [43, 44] पर निर्भर है। हमने कालानुक्रमिक क्रम में सीआर-संबद्ध परिवर्तन का विश्लेषण किया और निम्नलिखित परिणाम प्राप्त किए। सीआर ने जीन और / या प्रोटीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि की, जो सीआर के शुरुआती चरण के बाद वसा ऊतकों (एफए) और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस के जैवसंश्लेषण में शामिल है। सीआर-संबंधी परिवर्तन मुख्य रूप से अन्य ऊतकों या अंगों की तुलना में वसा ऊतकों में हुआ। इसके बाद, रूपात्मक परिवर्तन हुए, जिसमें यकृत [45] में एडिपोसाइट्स और चयापचय परिवर्तनों के आकार में कमी शामिल है। जीएच / IGF1 सिग्नल के स्वतंत्र रूप से होने वाले वसा ऊतक में सीआर-संबंधी चयापचय संबंधी परिवर्तनों को स्पष्ट करने के लिए, हमने तब ट्रांस लिबिक चूहों के एड-लिबिटम (AL) के साथ जंगली-प्रकार के चूहों के वसा ऊतक में सीआर के जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल की तुलना की। हमारे परिणामों से पता चला कि सीआर फैटी एसिड बायोसिंथेसिस में शामिल जीनों की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, विशेष रूप से, फैटी एसिड बायोसिंथेसिस के मुख्य प्रतिलेखन कारक, जीएच / आईजीएफ 1 (9] के स्वतंत्र रूप से एसआरईबीपी -1।

इसलिए, हमने तब विभिन्न मापदंडों के साथ सीआर के प्रभाव की तुलना की, जिसमें SREBP-1c KO चूहों और जंगली प्रकार के चूहों के बीच जीवनकाल शामिल था। SREBP-1c KO चूहों में जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में थोड़ी कम उम्र थी। विस्तारित जीवन काल के साथ जंगली प्रकार के चूहों में, सीआर ने फैटी एसिड बायोसिंथेसिस और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस में शामिल प्रोटीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाया और ऑक्सीडेटिव तनाव को दबा दिया। इन परिवर्तनों में से अधिकांश मुख्य रूप से वसा ऊतकों में देखे गए थे, अन्य ऊतकों में नहीं। इसके विपरीत, SREBP-1c KO चूहों में CR- जुड़े जीवन विस्तार और वसा ऊतक परिवर्तन नहीं देखे गए। PGC-1α प्रोटीन को सीआर-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस [46] का एक प्रमुख नियामक बताया गया है। हमने देखा कि SREBP-1c, Pgc-1α जीन के प्रमोटर को सुझाव देते हुए बांधता हैSREBP-1c सीधे Pgc-1α [47] के प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है। इसके अलावा, वसा ऊतक के प्रोटिओम के विश्लेषण के परिणामों से पता चला है कि सीआर पाइरूवेट / मैलेट चक्र [48] को सक्रिय करता है। दरअसल, सीआर को वसा ऊतक में डी नोवो फैटी एसिड बायोसिंथेसिस को सक्रिय करने की सूचना दी गई है, लेकिन यकृत [45] में नहीं। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि SREBP-1c KO चूहों CR शर्तों के तहत कुशलता से वसा का उपयोग नहीं कर सकते हैं। इस प्रकार, वसा ऊतक न केवल ऊर्जा के भंडारण के लिए ऊतक के रूप में कार्य कर सकता है, बल्कि सीआर स्थितियों के तहत एसआरईबीपी -1 सी के माध्यम से ग्लूकोज को अधिक ऊर्जा-गहन फैटी एसिड में परिवर्तित करने की भूमिका भी निभा सकता है।लेकिन जिगर में नहीं [45] इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि SREBP-1c KO चूहों CR शर्तों के तहत कुशलता से वसा का उपयोग नहीं कर सकते हैं। इस प्रकार, वसा ऊतक न केवल ऊर्जा के भंडारण के लिए ऊतक के रूप में कार्य कर सकता है, बल्कि सीआर स्थितियों के तहत एसआरईबीपी -1 सी के माध्यम से ग्लूकोज को अधिक ऊर्जा-गहन फैटी एसिड में परिवर्तित करने की भूमिका भी निभा सकता है।लेकिन जिगर में नहीं [45] इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि SREBP-1c KO चूहों CR शर्तों के तहत कुशलता से वसा का उपयोग नहीं कर सकते हैं। इस प्रकार, वसा ऊतक न केवल ऊर्जा के भंडारण के लिए ऊतक के रूप में कार्य कर सकता है, बल्कि सीआर शर्तों के तहत SREBP-1c के माध्यम से ग्लूकोज को एक अधिक ऊर्जा-गहन फैटी एसिड में परिवर्तित करने की भूमिका भी निभा सकता है।

CR

1989 में, हॉलिडे ने जीवों के विकास के दृष्टिकोण से सीआर से एंटी-एजिंग और जीवन प्रत्याशा के प्रभावों को समझाया, जो कि भोजन की कमी की अवधि के दौरान जीवित रहने के लिए अधिकतम करने के लिए अनुकूली प्रतिक्रिया प्रणालियों को विकसित करता है [49, 50]। इस विकासवादी दृष्टिकोण के आधार पर, हमने सीआर के लाभकारी कार्यों को दो प्रणालियों में विभाजित किया; "ऊर्जा संसाधनों की पर्याप्त शर्तों के तहत सक्रिय सिस्टम" और "ऊर्जा संसाधनों की अपर्याप्त शर्तों के तहत काम करने वाले सिस्टम"। पहले विवो में सक्रिय किया जाता है, जो प्रचुर मात्रा में पोषण प्रदान करके जानवरों को मुफ्त ऊर्जा प्रदान करता है। दूसरे शब्दों में, जब ऊर्जा के मुफ्त उपयोग के लिए बहुत सारा भोजन होता है, तो जानवर अच्छी तरह से विकसित होते हैं, अधिक प्रजनन करते हैं और बाद में उपयोग के लिए वसा ऊतकों में टीजी की तरह अतिरिक्त ऊर्जा का भंडारण करते हैं।लेकिन इतना नहीं कि वे मोटे हैं। दूसरी प्रणाली प्राकृतिक वातावरण में सक्रिय होती है, जो भोजन की कमी के कारण ऊर्जा के मुफ्त उपयोग की अनुमति नहीं देती है। दूसरे शब्दों में, जब ऊर्जा के मुक्त उपयोग से कोई लाभ नहीं होता है, तो जानवर विकास और प्रजनन को दबा देते हैं और जैविक क्रियाओं को बनाए रखने के लिए विकास और प्रजनन से बचाई गई ऊर्जा का उपयोग करते हैं। प्राकृतिक पर्यावरणीय परिवर्तनों का अनुकूलन पशु अस्तित्व के लिए एक सर्वोच्च प्राथमिकता है।पशु विकास और प्रजनन को रोकते हैं और जैविक ऊर्जा को बनाए रखने के लिए विकास और प्रजनन से बचाई गई ऊर्जा का उपयोग करते हैं। प्राकृतिक पर्यावरणीय परिवर्तनों का अनुकूलन पशु अस्तित्व के लिए एक सर्वोच्च प्राथमिकता है।पशु विकास और प्रजनन को रोकते हैं और जैविक ऊर्जा को बनाए रखने के लिए विकास और प्रजनन से बचाई गई ऊर्जा का उपयोग करते हैं। प्राकृतिक पर्यावरणीय परिवर्तनों का अनुकूलन पशु अस्तित्व के लिए एक सर्वोच्च प्राथमिकता है।

अनुकूली प्रतिक्रिया परिकल्पना और ऊपर उल्लिखित हालिया निष्कर्षों के आधार पर, हम सीआर के लाभकारी प्रभावों के लिए तंत्र का एक सेट प्रस्तावित करते हैं।

चूंकि प्रयोगात्मक सीआर परिस्थितियां अपर्याप्त ऊर्जा स्थितियों का अनुकरण कर सकती हैं, इसलिए हमने अनुमान लगाया कि सीआर "पर्याप्त ऊर्जा स्थितियों के तहत सक्रिय सिस्टम" को दबा देता है और "अपर्याप्त ऊर्जा स्थितियों के तहत सक्रिय सिस्टम" को सक्रिय करता है और additively एंटी-एजिंग कार्यों को प्रेरित करता है और जीवन काल को बढ़ाता है। सिस्टम के पहले सेट में GH / IGF1, FOXO, mTORC, adiponectin और BMAL1 सिग्नल शामिल हैं, और CR इन उपचय प्रतिक्रियाओं को दबाने के लिए प्रकट होता है। सिस्टम के दूसरे सेट में SREBP-1c / mitochondria, SIRT और NPY को सिग्नल करना शामिल है, और शायद CR अपर्याप्त ऊर्जा संसाधनों के इष्टतम उपयोग के लिए इन प्रतिक्रियाओं को सक्रिय करता है। इसके अलावा, विभिन्न संकेत और / या कारक एंटी-एजिंग और विरोधी भड़काऊ डिग्री के साथ सीआर के एंटी-एजिंग और लंबे समय तक प्रभाव में योगदान कर सकते हैं,विभिन्न ऊतकों में एंटीट्यूमोर और अन्य क्रियाएं।

आहार हस्तक्षेप के प्रतिमानों के बारे में, न केवल सीआर लागू किया गया था, बल्कि आंतरायिक ऊर्जा प्रतिबंध (IER) और पोषण समय प्रतिबंध (TRF) [2] भी था। IER में आमतौर पर हर दूसरे दिन या सप्ताह में 2-3 दिन उपवास शामिल होता है। टीआरएफ, जो कि बायोहेरोनोलॉजी रिसर्च की तुलना में मोटापे के अनुसंधान में अधिक लोकप्रिय है, में आम तौर पर दिन में कई घंटों तक भोजन (वसा में उच्च) तक पहुंच सीमित होती है। IER या TRF के कारण होने वाले लाभकारी प्रभाव आंशिक रूप से CR के कारण होते हैं। हालांकि, हमारे ज्ञान के लिए, किसी भी अध्ययन ने तीन आहार संबंधी हस्तक्षेपों की तुलना करने के लिए पोषण अनुसूची सहित कठोर अनुसंधान योजनाओं का उपयोग नहीं किया है। इसलिए, भविष्य में सीआर, आईईआर और टीआरएफ के तुलनात्मक अध्ययन की आवश्यकता हो सकती है।

संभावनाओं

बंदरों का उपयोग करने वाले अध्ययन बताते हैं कि सीआर के लाभकारी प्रभाव मनुष्यों और अन्य स्तनधारियों [51] में भी हो सकते हैं। वर्तमान सीआर अध्ययन दो विषयों पर ध्यान केंद्रित करते हैं, अर्थात्, सीआर के आणविक तंत्र की पहचान के साथ-साथ सीआर की नकल की तैयारी के विकास पर। हमारा मानना ​​है कि सीआर की आणविक क्रियाविधि को समझे बिना सीआर की तरह काम करने वाली नई दवाओं का विकास मुश्किल हो सकता है। ऐसी दवाएं विकसित करने के लिए जो मनुष्यों पर लागू होती हैं, सीआर के आणविक तंत्र के आगे के अध्ययन की आवश्यकता है, विशेष रूप से प्राइमेट्स में। इस रिपोर्ट में, हम चेका के लाभकारी प्रभावों के आणविक तंत्रों को वर्गीकृत करने और उन पर चर्चा करने का प्रस्ताव करते हैं, जो इस बात पर निर्भर करते हैं कि वे समृद्ध या अपर्याप्त ऊर्जा संसाधनों की स्थिति में काम करते हैं। सीआर लाभों के आणविक तंत्र के आगे के अध्ययन को भी ध्यान में रखना चाहिएइसमें शामिल संकेत / कारक प्रत्येक ऊतक या अंग में एंटीऑक्सिडेंट, विरोधी भड़काऊ, एंटीट्यूमर और अन्य सीआर क्रियाओं में योगदान करते हैं, और इस तरह कायाकल्प और जीवन प्रत्याशा में वृद्धि होती है। उपर्युक्त वर्णित दो प्रणालियों में से एक पर ध्यान केंद्रित करने वाले आनुवंशिक रूप से संशोधित जानवरों का अध्ययन विभिन्न मूल के चूहों में सीआर-प्रेरित प्रभावों की डिग्री में अंतर दिखाता है और जो कि आईईआर या टीआरएफ कारकों के साथ सीआर के लाभकारी प्रभावों की तुलना करते हैं, न केवल सीआर के आगे आणविक तंत्र को स्पष्ट करने में मदद करेंगे। लेकिन यह भी जीवन प्रत्याशा से संबंधित हैं।और इससे कायाकल्प होता है और जीवन प्रत्याशा में वृद्धि होती है। आनुवंशिक रूप से संशोधित जानवरों के अध्ययन, ऊपर उल्लिखित दो प्रणालियों में से एक पर ध्यान केंद्रित करते हुए, विभिन्न मूल के चूहों में सीआर-प्रेरित प्रभावों की डिग्री में अंतर दिखाते हैं और जो कि आईईआर या टीआरएफ कारकों के साथ सीआर के लाभकारी प्रभाव की तुलना करते हैं, न केवल सीआर के आगे के आणविक तंत्र को स्पष्ट करने में मदद करेंगे, लेकिन यह भी जीवन प्रत्याशा से संबंधित हैं।और इससे कायाकल्प होता है और जीवन प्रत्याशा बढ़ती है। उपर्युक्त वर्णित दो प्रणालियों में से एक पर ध्यान केंद्रित करने वाले आनुवंशिक रूप से संशोधित जानवरों का अध्ययन विभिन्न मूल के चूहों में सीआर-प्रेरित प्रभावों की डिग्री में अंतर दिखाता है और जो कि आईईआर या टीआरएफ कारकों के साथ सीआर के लाभकारी प्रभावों की तुलना करते हैं, न केवल सीआर के आगे आणविक तंत्र को स्पष्ट करने में मदद करेंगे। लेकिन यह भी जीवन प्रत्याशा से संबंधित हैं।जो जीवन प्रत्याशा से संबंधित हैं।जो जीवन प्रत्याशा से संबंधित हैं।

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Hoshino S, Kobayashi M, Higami Y. Mechanisms of the anti-aging and prolongevity effects of caloric restriction: evidence from studies of genetically modified animals. Aging (Albany NY). 2018 Sep 16.