🥠 🤪 👩‍🔧 दीर्घायु मॉडुलन में IGF-1 प्रणाली की भूमिका: विरोधाभास और शताब्दी के परिप्रेक्ष्य से एक नई समझ ⛷️ 🧚🏿 🌫️

मानव उम्र बढ़ने को वर्तमान में आंतरिक और बाहरी क्षति के साथ निरंतर अनुकूलन के साथ शरीर में जैविक कार्यों में शारीरिक कमी के रूप में परिभाषित किया गया है। अंतःस्रावी तंत्र सेलुलर बातचीत, चयापचय, वृद्धि और उम्र बढ़ने के संगठन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। कई अध्ययनों में, कीड़े से लेकर मसूड़ों तक, यह दिखाया गया है कि मानव जीवन को लम्बा खींचने के लिए ग्रोथ हार्मोन / इंसुलिन-जैसे ग्रोथ फैक्टर -1 / इंसुलिन (GH / IGF-1 / इंसुलिन) पाथवे की गतिविधि उपयोगी हो सकती है, जबकि मनुष्य में परिणाम विरोधाभासी होते हैं। इस समीक्षा में, हम दीर्घायु को संशोधित करने में IGF-1 प्रणाली की संभावित भूमिका के बारे में चर्चा करते हैं, परिकल्पना करते हुए कि अंत: स्रावी और चयापचय अनुकूलन शताब्दी और स्तनधारियों में कैलोरी प्रतिबंध के साथ मनाया जाता है, धीमी सेल वृद्धि के कारण जीवन प्रत्याशा को बढ़ाने के लिए एक शारीरिक रणनीति हो सकती है। / चयापचय, शारीरिक भंडार का बेहतर उपयोग, सेल प्रसार से सेलुलर चयापचय में एक पुनर्योजी कार्रवाई और उम्र बढ़ने की कोशिकाओं के संचय में कमी।

परिचय।

एजिंग को शरीर में जैविक कार्यों में एक शारीरिक कमी के रूप में परिभाषित किया गया है, जिसमें आंतरिक और बाहरी क्षति के अनुकूलन में कमी होती है। मनुष्यों में, उम्र बढ़ने का फेनोटाइप बेहद विषम है और इसे एक जटिल मोज़ेक के रूप में वर्णित किया जा सकता है, जिसके परिणामस्वरूप कई यादृच्छिक और पर्यावरणीय घटनाओं, पूरे जीवन में संचित आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तन होते हैं। इसकी विशाल जटिलता के बावजूद, उम्र बढ़ने का आणविक आधार शरीर (1) को बनाए रखने और बहाल करने के लिए जिम्मेदार कुछ अत्यधिक विकासवादी रूढ़िवादी जैविक तंत्रों द्वारा सीमित है।

पिछले 3 दशकों में, जेरोन्टोलॉजी में सबसे चर्चित विषयों में से एक दीर्घायु के नियमन में वृद्धि हार्मोन (जीएच) / इंसुलिन जैसी वृद्धि कारक -1 (IGF-1) / इंसुलिन प्रणाली की भूमिका रही है। संचित डेटा से पता चलता है कि यह मार्ग कैंसर, मनोभ्रंश, हृदय और चयापचय संबंधी बीमारियों (2 - 4) सहित कई आयु-संबंधित बीमारियों के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

पशु मॉडल में, जीएच / आईजीएफ -1 / इंसुलिन प्रणाली का निषेध जीवन काल को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाने के लिए दिखाया गया है। हालांकि, मनुष्यों में डेटा विरोधाभासी (5, 6) हैं।
यह समीक्षा IGF-1 प्रणाली के अध्ययन में नवीनतम प्रगति और दीर्घायु के मॉड्यूलेशन का वर्णन करती है, परिकल्पना करती है कि कैलोरी प्रतिबंध के दौरान शताब्दी और स्तनधारियों में मनाया जाने वाला अंतःस्रावी और चयापचय अनुकूलन एक धीमी गति से जीवन प्रत्याशा को बढ़ाने के लिए एक शारीरिक रणनीति हो सकती है। सेल विकास / चयापचय, सिग्नल ट्रांसमिशन और फिजियोलॉजिकल रिजर्व कैपेसिटी में बेहतर नियंत्रण, और उम्र बढ़ने की कोशिकाओं के संचय में कमी।

IGF-1 प्रणाली और पशु मॉडल में स्थायित्व

अंजीर। शरीर पर IGF-1 का प्लीओट्रोपिक प्रभाव। पैमाने के एक तरफ, जो आगे निकलता है: ऊतक होमियोस्टैसिस, कार्डियोप्रोटेक्टिव और न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव, इंसुलिन जैसे प्रभाव, कंकाल के गठन और मांसपेशियों के उत्थान में भागीदारी। संतुलन के दूसरे पक्ष पर: कार्सिनोजेनेसिस का खतरा।

IGF-1 प्रणाली में जैविक उम्र बढ़ने पर कई फुफ्फुसीय प्रभाव होते हैं (आकृति 1 देखें)। IGF-1 भ्रूण के विकास, बचपन और किशोरावस्था में इसकी वृद्धि और वयस्क ऊतक होमियोस्टेसिस में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसके अलावा, IGF-1, जाहिरा तौर पर, एथेरोप्रोटेक्टिव प्रभाव, एक तंत्रिका सुरक्षात्मक और इंसुलिन जैसा प्रभाव (उच्च सांद्रता में) होता है, और हड्डी के चयापचय और मांसपेशियों के उत्थान को नियंत्रित करता है। फिर भी, आईजीएफ -1 अपनी मजबूत प्रसार गतिविधि के कारण कई प्रकार के ट्यूमर के विकास में एक प्रमुख जोखिम कारक है, मुख्य रूप से सेल चक्र मॉड्यूलेशन, एपोप्टोसिस और सेल अस्तित्व (7 - 9) के कारण। इन प्रभावों में से अधिकांश का इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट (आईआरएस) -1 और 2 और PI3K / AKT / स्तनधारी रैपामाइसिन लक्ष्य मार्ग (mTOR) के मॉड्यूलेशन (छवि 2 देखें) के साथ बातचीत द्वारा मध्यस्थता की जाती है।

चित्र 2 इस समीक्षा में चर्चा की गई IGF-1 / PI3K / AKT / mTOR पथ के कई घटकों का योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व। IGF-1 सेल अस्तित्व और प्रसार, ग्लूकोज चयापचय और प्रोटीन संश्लेषण पर संगत प्रभाव के साथ AKT गतिविधि को बढ़ाता है।

कई प्रीक्लीनिकल अध्ययनों ने बताया है कि जीएच / IGF-1 / इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग को नियंत्रित करने वाले जीन में उत्परिवर्तन अकशेरुकी और कशेरुक पशु मॉडल (5, 6) दोनों में जीवनकाल को बढ़ा सकता है।

अकशेरुकी मॉडल।

अकशेरुकी जीवों में, इंसुलिन / आईजीएफ-जैसे कैस्केड को कई पेप्टाइड द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो एक सामान्य इंसुलिन / आईजीएफ-1-जैसे रिसेप्टर के साथ बातचीत करने में सक्षम होता है।
नेमाटोड कैनरॉर्बडाइटिस एलिगेंस में, इंसुलिन / आईजीएफ जैसा मार्ग कई प्रोटीनों से बना होता है, जो डीएएफ -2, आयु -1 जीन (कैटेलिटिक सबयूनिट पीआई 3 के), एटक -1, एटक -2, पीडीके -1, एसजीके -1 (सेरीन-थ्राइन) द्वारा एन्कोडेड कई प्रोटीनों से युक्त होता है। ), daf-16, skn-1 और daf-18 (PTEN, फॉस्फेटेस AKT सिग्नलिंग मार्ग के निषेध में शामिल हैं)। यह दिखाया गया है कि daf-2, आयु -1, akt-1, akt-2, pdk-1, sgk-1 जीन की कम हुई गतिविधि इस मार्ग को दबा देती है, और इन उत्परिवर्तन वाले जानवरों को अधिक धीरे-धीरे उम्र बढ़ने और एक विस्तारित जीवन काल की सूचना मिली है। 300% तक। इसके विपरीत, इंसुलिन / आईजीएफ-जैसे मार्ग की उत्तेजना से नेमाटोड जीवनकाल (10, 11) कम हो जाता है।

फ्रूट फ्लाई ड्रोसोफिला मेलानोगास्टर में, इंसुलिन / IGF जैसे सिग्नलिंग में DINR (इंसुलिन रिसेप्टर-जैसे प्रोटीन / IGF-1), CHICO इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट, PI3K Pp110 / p60 और PK3 PI3K लक्ष्य होते हैं। यह बताया गया कि इन जीनों में एक उत्परिवर्तन के साथ मक्खियों ने जीवन प्रत्याशा (12, 13) को काफी बढ़ा दिया।

हैरानी की बात है, विभिन्न ऊतकों में एक ही आणविक तंत्र एक ही तरह से उम्र बढ़ने को प्रभावित नहीं करते हैं। नेमाटोड और फल मक्खियों के कई अध्ययनों से पता चला है कि तंत्रिका और वसा ऊतकों में इंसुलिन / IGF जैसे संकेतन में कमी दीर्घायु (14, 15) को विनियमित करने में एक प्रमुख भूमिका निभाती है। हालांकि यह अकशेरुकीय मॉडल में दिखाया गया है कि यह झरना जीवनकाल को संशोधित करने के लिए महत्वपूर्ण है, जीवनकाल पर इंसुलिन / आईजीएफ जैसे संकेत का प्रभाव कशेरुकियों में बहुत अधिक जटिल है क्योंकि उनके पास कार्यात्मक इंसुलिन और IGF अणु, IGF बाध्यकारी प्रोटीन (IGFBPs) हैं ), IGFBP, GH प्रोटीज, कई रिसेप्टर्स, और विभिन्न ऊतक-विशिष्ट अभिव्यक्ति (16) के साथ इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसमिशन के कई तंत्र।

कशेरुक मॉडल
कई उत्परिवर्ती GH / IGF-1 चूहों को विभिन्न लक्ष्यों के साथ डिजाइन किया गया था। सबसे वर्तमान मॉडल नीचे वर्णित हैं।

चूहे घोंघे और एम्स।

स्नेल और एम्स के चूहे PIT-1 और PROP-1 जीन में उत्परिवर्तन के साथ दो माउस उपभेद हैं, क्रमशः (17, 18)। चूंकि दोनों प्रोटीन PIT-1 और PROP-1 पिट्यूटरी कोशिकाओं के विभेदन के लिए आवश्यक होते हैं जो GH, प्रोलैक्टिन और थायरॉयड उत्तेजक हार्मोन का उत्पादन करते हैं, दोनों प्रकार के होमोजीगस म्यूटेंट चूहों में सभी तीन हार्मोन (18) की कमी होती है। इन मॉडलों ने जीवन प्रत्याशा (जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में 42-70% अधिक), इंसुलिन संवेदनशीलता और एक कम ट्यूमर आवृत्ति (19, 20) में उल्लेखनीय वृद्धि दिखाई। जब एम्स के चूहों को कैलोरी में प्रतिबंधित किया गया था, तो उनका जीवनकाल और भी अधिक (21) बढ़ गया। हालांकि इन जानवरों में तीन हार्मोन की कमी होती है, यह दिखाया गया है कि दीर्घायु में वृद्धि मुख्य रूप से जीएच की कमी (22) पर निर्भर करती है।

लिट / लिट माउस

लिट / लिटेड चूहों में जीएच की कमी और जीन में एक उत्परिवर्तन होता है जो जीएच रिलीज करने वाले हार्मोन रिसेप्टर (जीएचआरएचआर) को एन्कोड करता है। ये जानवर बौने थे, वसा ऊतक, कम ट्यूमर दर और जीवन प्रत्याशा में 23-25% (19) की वृद्धि हुई थी।

GH- विमोचन हार्मोन-नॉकआउट (GHRH-KO) माउस।

नॉकआउट चूहों जीएच-विमोचन हार्मोन (GHRH-KO) 43% (मादाओं में) और 51% (पुरुषों में) जंगली प्रकार के जानवरों की तुलना में लंबे समय तक रहते हैं और एम्स चूहों की कई फेनोटाइपिक विशेषताएं हैं, जैसे कि अतिसंवेदनशीलता इंसुलिन, प्लाज्मा ट्राइग्लिसराइड्स और कोलेस्ट्रॉल के स्तर में कमी, वसा ऊतक में वृद्धि, ऊंचा प्लाज्मा लेप्टिन और एडिपोनेक्टिन स्तर (23)।

GH- रिसेप्टर-नॉकआउट चूहे (GHR-KO)

GH रिसेप्टर नॉकआउट चूहों (GHR-KO) में सीरम जीएच स्तर और बहुत कम IGF-1 स्तर होते हैं। यह भी बताया गया कि चूहों का यह तनाव जंगली प्रकार (24) की तुलना में 38-55% अधिक रहता था और ऑक्सीडेटिव तनाव में कमी के साथ-साथ घातक ट्यूमर (25) की एक कम और देरी से शुरुआत हुई। इसी तरह के परिणाम डीएफ / केओ चूहों में देखे गए थे, जीएचआर-केओ और एम्स बौने के दो किस्में पार कर गईं, जिसमें जीएच और जीएच रिसेप्टर का अभाव था और जीवन प्रत्याशा (26) को बढ़ाता रहा। जंगली एम्स भाई-बहनों और बौने चूहों के विपरीत, कैलोरी प्रतिबंध ने GHR-KO चूहों के जीवनकाल को नहीं बढ़ाया, यह सुझाव देते हुए कि GH / IGF-1 अक्ष और कैलोरी प्रतिबंध में जीवनकाल का विस्तार करने के लिए समान या आंशिक रूप से अतिव्यापी तंत्र हो सकता है (27) ।

GH रिसेप्टर विरोधी (GHA)

जीएच / आईजीएफ -1 प्रणाली के दमन के साथ सभी पशु मॉडल जीवन प्रत्याशा में वृद्धि नहीं दिखाते हैं। चूहों का GHA तनाव एक ऐसा ही उदाहरण है। GHA, एक अमीनो एसिड की जगह से उत्पन्न, GH रिसेप्टर को GH के समान आत्मीयता के साथ बांधने में सक्षम है, लेकिन इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग का कारण नहीं बनता है। जीएचए चूहों की जीवन प्रत्याशा में उल्लेखनीय रूप से वृद्धि नहीं हुई (28)।

IGF-1R +/- चूहे

जबकि अधिकांश डिसफंक्शनल IGF-1 रिसेप्टर (IGF-1R - / -) वाले अधिकांश चूहों की जन्म के समय मृत्यु हो जाती है, IGF-1 रिसेप्टर (IGF-1R ±) के उत्परिवर्ती एलील के लिए जानवर विषमयुग्मजी सीरम IGF-1 का बहुत कम स्तर दिखाया गया है लगभग 10% छोटे और 33% लंबे जीवन प्रत्याशा वाले महिलाओं में और 16% पुरुषों में। हालांकि, इस अध्ययन में, जंगली-प्रकार के नियंत्रण 19 महीने तक जीवित रहे, जिसने परिणामों (29) की व्याख्या को खतरे में डाल दिया। एक और IGF-1R a लाइन में जीवन प्रत्याशा का मूल्यांकन करने वाले अधिक हाल के अध्ययनों में जीवन प्रत्याशा में 5 से 10% की मामूली वृद्धि देखी गई, लेकिन केवल महिलाओं में (30, 31)। इसके अलावा, मुख्य पृष्ठभूमि तनाव कई माउस मॉडल (32) में जीवन विस्तार की डिग्री को प्रभावित करता है।

एक मस्तिष्क-विशिष्ट IGF1-R +/ IG

एक मस्तिष्क-विशिष्ट IGF1-R +/ant उत्परिवर्ती चूहों जंगली प्रकार की तुलना में 9% लंबे समय तक रहते थे, जो दीर्घायु (33) को संशोधित करने में तंत्रिका तंत्र की इसी भूमिका पर जोर देता है।

जिगर-विशिष्ट IGF-1-बाधित चूहों (LI-IGF-1 - / -)।

बिगड़ा हुआ IGF-1 उत्पादन (LI-IGF-1 - / -) के साथ चूहे IGF-1 के बहुत कम सीरम स्तर और GH के उच्च सीरम स्तर IGF-1 जीन की निष्क्रियता के कारण होते हैं। LI-IGF-1 - / - चूहों ने मोटापे को कम किया था और इसके परिणामस्वरूप, वजन जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में 25% कम था। केवल महिला LI-IGF-1 - / - चूहों ने चूहों (34) को नियंत्रित करने की तुलना में 16% की जीवन प्रत्याशा में वृद्धि दिखाई।

पप्पा - / - चूहे।

पप्पा - / - चूहों में गर्भावस्था से जुड़े प्लाज्मा प्रोटीन ए, पीएपीपी-ए, पीपीएपीए के लिए जीन की एक दस्तक है, जो आईजीएफ बाध्यकारी प्रोटीन के लिए एक विशिष्ट प्रोटीज है। जंगली प्रकार के नियंत्रणों की तुलना में इस माउस तनाव का औसत जीवन काल 38% अधिक था। पप्पा - / - चूहों बौने थे, लेकिन उनके सीरम ग्लूकोज, इंसुलिन, आईजीएफ -1 और जीएच स्तर जंगली-प्रकार के नियंत्रणों से अलग नहीं थे, यह सुझाव देते हुए कि PAPPA मुख्य रूप से ऑटोक्राइन या पैरेस्ट्रिन स्तर पर कार्य करता है। बढ़ती जीवन प्रत्याशा के अलावा, पप्पा - / - चूहों ने ट्यूमर की कम घटना, साथ ही उम्र से संबंधित अपक्षयी घावों (35, 36) को दिखाया।

आईआरएस बाधित (IRS1 - / -) माउस।

IRS-1 और -2 इंसुलिन के साथ-साथ IGF-1 सिग्नलिंग के लिए महत्वपूर्ण मध्यस्थ हैं। IRS1 - / - चूहे इंसुलिन प्रतिरोधी थे, जो मुख्य रूप से मांसपेशियों के ऊतकों में इंसुलिन संकेतों के संचरण में दोष के साथ, जंगली-प्रकार की तुलना में लगभग 30% कम थे, और केवल महिलाओं में जंगली प्रकार के जानवरों की तुलना में 18% अधिक जीवन प्रत्याशा थी (37) )। )।

IRS2 - / - चूहे भी इंसुलिन प्रतिरोधी थे, लेकिन IRS1 - / - चूहों के विपरीत, उन्होंने अधिक ऊतकों में इंसुलिन संकेतन दोष दिखाया, जिसमें यकृत, वसा ऊतक और कंकाल की मांसपेशी शामिल थे। इन चूहों ने मधुमेह विकसित किया, और उनका जीवनकाल जंगली प्रकार के चूहों और आईआरएस 2 ± चूहों की तुलना में बहुत कम था। IRS2 +/S चूहों ने जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में इंसुलिन संवेदनशीलता और जीवन प्रत्याशा (+ 18%) में सुधार किया था। इसके अलावा, मस्तिष्क-विशिष्ट चूहों IRS2, और IRS2 - / - को इंसुलिन प्रतिरोधी होने की सूचना दी गई थी और क्रमशः जंगली-प्रकार के नियंत्रणों से 18% और 14% अधिक रहते थे, (38)।

KLOTHO संशोधित चूहे।

KLOTHO प्रोटीन इंसुलिन और IGF-1 संकेतन को रोकता है, संभवतः रिसेप्टर / लिगैंड इंटरैक्शन को बाधित करता है। KLOTHO overexpression चूहों को सामान्य आकार का बताया गया था, और पुरुषों में इंसुलिन प्रतिरोध विकसित हुआ था, और पुरुषों और महिलाओं दोनों में जीवन प्रत्याशा में क्रमशः (+18 और + 30%), (39, 40) की वृद्धि हुई थी।

P66shc बाधित माउस (P66shc - / -)।

P66shc एक प्रोटीन है जो MAPK मार्ग को सक्रिय करके रिसेप्टर के बाद IGF-1 सिग्नलिंग की मध्यस्थता करता है। P66shc - / - चूहों में एक सामान्य फेनोटाइप था, लेकिन जंगली प्रकार के नियंत्रणों (41) की तुलना में 28% अधिक समय तक जीवित रहा। हालांकि, हालिया अध्ययन (42) में इन आंकड़ों की पुष्टि नहीं की गई थी।

उम्र बढ़ने और दीर्घायु में GH / IGF-1 / इंसुलिन संकेतन की भूमिका का इन सभी पशु मॉडलों में गहरा अध्ययन किया गया है। अकशेरुकी जंतुओं में, जीवन प्रत्याशा पर IGF-1 / इंसुलिन मार्ग के दमन का प्रभाव स्पष्ट और महत्वपूर्ण था, माउस मॉडल में यह प्रभाव कमजोर हो गया था और कुछ मामलों में प्रजनन योग्य नहीं था, जैसे कि IGF-1R ± और P66shc - / - लाइनों में चूहों। हालांकि, इन मॉडलों में से अधिकांश ने लंबे समय तक रहने वाले चूहों में कुछ सामान्य विशेषताएं दिखाईं, जैसे कि आईजीएफ -1 और इंसुलिन के परिसंचारी स्तर में कमी और इंसुलिन संवेदनशीलता में वृद्धि, जो कैंसर की घटनाओं को कम करने की संभावना है, तनाव प्रतिरोध में सुधार और जीवन को लम्बा खींचते हैं। । आनुवंशिक परिवर्तन जो IGF-1 प्रणाली को बाधित कर सकते हैं, पशुओं को अधिक समय तक स्वस्थ रख सकते हैं और उम्र संबंधी कुछ बीमारियों को कम या कम कर सकते हैं। इस प्रक्रिया में, तंत्रिका और वसायुक्त ऊतक एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

इसके अलावा, जीवन काल पर सकारात्मक प्रभाव प्राप्त करने के लिए IGF-1 प्रणाली के दमन में हस्तक्षेप करने के लिए जीवन काल के दौरान सबसे अच्छा बिंदु निर्धारित करने के लिए अतिरिक्त डेटा की आवश्यकता होती है। आईजीएफ एफ / एफ C57B l / 6 चूहों में, IGF-1 की कमी को परिचालित करते हुए, 5 महीने की उम्र से शुरू होता है या इससे पहले, नियंत्रण समूह के साथ तुलना में जीवन के अंत में विकृति वाले अंगों की संख्या में कमी के साथ केवल महिलाओं में जीवन प्रत्याशा में 15% की वृद्धि हुई है । इसके अलावा, देर से IGF-1 की कमी (15 महीने) ने कैंसर के खतरे को कम किया, लेकिन जीवन प्रत्याशा (43) पर सकारात्मक प्रभाव नहीं पड़ा। ये डेटा जीवन प्रत्याशा बढ़ाने के लिए कम उम्र में IGF-1 की कमी के महत्व को रेखांकित करते हैं। दूसरी ओर, माओ एट अल। (४४) ने हाल ही में बताया कि १) महीने पुराने सीबी ६ एफ १ चूहों के दिवंगत प्रशासन में आईजीएफ -१ रिसेप्टर के खिलाफ निर्देशित मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ महिला के जीवनकाल में ९% की वृद्धि हुई और स्वास्थ्य के कुछ पहलुओं में सुधार हुआ।

लंबे समय तक रहने वाले लोगों में IGF-1 प्रणाली

शताब्दियों के शताब्दियों को दीर्घायु के जैविक निर्धारकों का अध्ययन करने के लिए सबसे अच्छा मानव मॉडल माना जाता है, जो मानव जीवन प्रत्याशा (45) के सबसे चरम मूल्यों तक पहुंच गए हैं।

युवा नियंत्रण (46) वाले लोगों के साथ लंबे समय से लिवर में इंसुलिन और IGF-1 के स्तर की तुलना में कई अध्ययन।

मेटाबोलिक उम्र से संबंधित रीमॉडेलिंग एक शारीरिक प्रक्रिया है जो पूरी आबादी में होती है। एजिंग अक्सर ग्लूकोज सहिष्णुता में कमी के साथ जुड़ा हुआ है, जो इंसुलिन प्रतिरोध (47) में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है, लेकिन लंबे समय तक रहने वाले लोगों में इसका अपवाद है। यह पाया गया था (48) कि इंसुलिन प्रतिरोध उम्र के साथ बढ़ता है और दक्षिणी इटली में रहने वाले 90 वर्ष से अधिक उम्र के लोगों में घटता है। वास्तव में, लंबे समय तक रहने वाले विषयों में युवा विषयों की तुलना में उच्च इंसुलिन संवेदनशीलता और बेहतर बीटा-सेल फ़ंक्शन दिखाई दिए। यह अंतर भी मुख्य मानवविज्ञान और चयापचय कारकों पर निर्भर नहीं करता था। 100-वर्षीय रोगियों में, 2 घंटे के लिए प्लाज्मा ग्लूकोज एकाग्रता बुजुर्गों (औसत आयु 78 वर्ष) की तुलना में कम था। लंबे समय से लिवर में, इंसुलिन-मध्यस्थता वाले ग्लूकोज की खपत यूग्लाइसेमिक ग्लूकोज तेज के दौरान बुजुर्ग नियंत्रण से अधिक थी, जो इस लंबे समय तक रहने वाले समूह (49, 50) में संरक्षित ग्लूकोज सहिष्णुता और इंसुलिन कार्रवाई को बनाए रखती है। इंसुलिन के लिए सबसे अच्छी संवेदनशीलता की पुष्टि करने वाले इसी तरह के परिणाम लंबी-आबादी (51, 52) की अन्य आबादी में देखे गए थे।

इसके अलावा, लंबे समय तक गोताखोरों ने न केवल ग्लूकोज चयापचय पर, बल्कि वसा ऊतक पर भी इंसुलिन का संरक्षित प्रभाव दिखाया। वास्तव में, इंसुलिन जलसेक आमतौर पर लिपोलिसिस के निषेध से जुड़ा होता है और इस प्रकार, प्लाज्मा में मुक्त फैटी एसिड और ट्राइग्लिसराइड्स की एकाग्रता में उल्लेखनीय कमी के साथ होता है। लंबे समय से लिवर में, लिपोलिसिस के दौरान इंसुलिन की निरोधात्मक गतिविधि नियंत्रण प्रतिभागियों (78 वर्ष की आयु) (50) से अधिक थी। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि लंबे समय तक लिवर में, वयस्क नियंत्रणों की तुलना में, कम सहानुभूतिपूर्ण स्वर भी मनाया जाता है, जो इंसुलिन की बेहतर कार्रवाई से जुड़ा हो सकता है और इसलिए, प्लाज्मा में इंसुलिन के निचले स्तर (53, 54) के साथ।

IGF-1 ( 46 ). . ( 55 ) IGF-1 / IGFBP-3 . , IGF-1, . Bonafè et al. ( 56 ) , IGF-1 (G / A, 1013) IGF-1 . Arai et al. ( 57) IGF-1 . IGF-1, IGFBP-3 ( 58 ).

, , IGF . , . , , IGF-1 IGF-1. , : (1) (1 5-10 000 ), (2) - ( 95% 1 ), ( 3) ( 45, 59). - , .

, . , , ( 51, 60, 61) () ( 62 ). , , ( 60, 63). , , , , , «». . , , (, ) ( 60 ).

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मनुष्यों में दीर्घायु का अध्ययन करने के लिए लिया गया एक और दृष्टिकोण है, सख्त मानदंडों के आधार पर असाधारण दीर्घायु और स्वस्थ उम्र बढ़ने के लिए पारिवारिक घटकों का चयन करना, जैसे कि लॉन्ग लाइफ फैमिली स्टडी, परिवार के जीवन काल का एक उपाय। असाधारण जीवन प्रत्याशा के लिए चुने गए इन परिवारों की तुलना दीर्घायु (69) के पारिवारिक इतिहास के बिना एक नियंत्रण समूह के साथ की गई थी। इस आबादी में, IGF-1 के परिसंचारी स्तर एक विश्वसनीय आयु-संबंधित बायोमार्कर (70) साबित हुए।

GH / IGF-1 / , . , , IGF-1 IGFBP-3 ( 71 ). , <60 , , / IGF-1, ( 72 ). , / IGF-1, ( 73). 3 (G3R) GH . d3 / d3 10 ( 74 ).

IGF-1

उम्र बढ़ने के जीव विज्ञान में सबसे ठोस टिप्पणियों में से एक कुछ उम्र से संबंधित बीमारियों को रोकने या देरी करने के लिए कैलोरी को सीमित करने और स्तनधारियों की जीवन प्रत्याशा (75 - 78) बढ़ाने की क्षमता है। इस घटना के जैविक तंत्र पूरी तरह से स्पष्ट नहीं हैं, लेकिन यह सुझाव ऊर्जा चयापचय, अंतःस्रावी तंत्र और ऑक्सीडेटिव क्षति में संबंधित परिवर्तनों की संभावित भागीदारी के बारे में बनाया गया था।

कैलोरी प्रतिबंध कई हार्मोनल परिवर्तन का कारण बनता है। कृन्तकों में, भुखमरी के बिना कैलोरिक प्रतिबंध ने IGF-1 के परिसंचारी स्तरों को दबा दिया और प्रतिबंध के स्तर के अनुपात में इंसुलिन, तनाव और विषाक्तता के लिए इंसुलिन संवेदनशीलता और प्रतिरोध में वृद्धि हुई, और कैंसर के जोखिम को कम कर दिया (79, 80)। दिलचस्प बात यह है कि इन विशेषताओं में से अधिकांश में कैलोरी-प्रतिबंध के दौरान जंगली प्रकार के चूहों में देखा गया है, जो उन चूहों में रिपोर्ट किए गए हैं जो जीएच / आईजीएफ -1 / इंसुलिन सिग्नलिंग के आनुवंशिक नुकसान के कारण लंबे समय से जीवित हैं, जैसा कि पहले वर्णित है।

मनुष्यों में यादृच्छिक नैदानिक परीक्षणों से पता चला है कि जब तक प्रोटीन का सेवन (81, 82) कम नहीं होता है, कैलोरी प्रतिबंध IGF-1 को कम नहीं करता है। हालांकि, हाल ही में मेटा-विश्लेषण ने स्वस्थ उम्र बढ़ने के मान्यता प्राप्त बायोमार्कर पर पोषण प्रतिबंध के प्रभाव का मूल्यांकन किया है, जिससे रक्त में मानव IGF-1 के स्तर में कमी देखी गई है (83)।

अन्य हार्मोनल परिवर्तन, जैसे इंसुलिन के स्तर में कमी, थायराइड हार्मोन और लेप्टिन के स्तर, साथ ही एडिपोनेक्टिन और इंसुलिन संवेदनशीलता में वृद्धि, आहार प्रतिबंध (85, 86) के दौरान देखी गई थी।

यह हार्मोनल अनुकूलन कई तंत्रों के माध्यम से जीवन को लम्बा करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है:

1) चयापचय दर में कमी, कोशिका प्रसार और ऑक्सीडेटिव तनाव। वास्तव में, IGF-1 एक शक्तिशाली विकास कारक है, और थायराइड हार्मोन बुनियादी चयापचय दर और ऑक्सीडेटिव चयापचय का एक उत्तेजक उत्तेजक है। इसके अलावा, प्रतिलेखन पैटर्न का सुझाव है कि वयस्कों में पुरानी मध्यम कैलोरी प्रतिबंध उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को धीमा कर देता है, सेल चयापचय को वृद्धि से रखरखाव और पुनर्प्राप्ति (84) में बदल देता है।

2) उम्र बढ़ने की कोशिकाओं के संचय को कम करना। सेल एजिंग को उम्र बढ़ने (87) का एक प्रमुख मध्यस्थ दिखाया गया है। समय के साथ, प्रोटीन होमोस्टेसिस कम हो जाता है और क्षति जमा होती है। दिलचस्प है, उम्र बढ़ने की कोशिकाओं (88, 89) के संचय को कमजोर करके कुछ उम्र से संबंधित बीमारियों में देरी हो सकती है। आमतौर पर, mTOR मार्ग पोषक तत्वों, IGF-1 और इंसुलिन (छवि 2) सहित कई संकेतों द्वारा सक्रिय होता है। इस मार्ग के डेरेगुलेशन, जिसे कैलोरी प्रतिबंध के बाद बताया गया था, ने कुछ जीवों के जीवनकाल को बढ़ा दिया। यह प्रभाव, जाहिरा तौर पर, ऑटोपेगी, साइटोप्रोटेक्टिव पाचन प्रक्रिया में वृद्धि के लिए माध्यमिक है। वास्तव में, ऑटोफैगी एक सेल प्रसंस्करण प्रक्रिया है जो पुराने या क्षतिग्रस्त सेलुलर घटकों को हटा सकती है, उम्र बढ़ने की कोशिकाओं (90, 91) के संचय को रोकती है।

3) सूजन का प्रतिकार। जानवरों और मनुष्यों दोनों में आहार हस्तक्षेप उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को धीमा कर सकता है, कमजोर डिग्री (83, 92) की सूजन की स्थिति को कमजोर कर सकता है। पोषण संबंधी प्रतिबंध की भड़काऊ गतिविधि को अंतर्निहित तंत्र स्पष्ट रूप से परिभाषित नहीं किया गया है। यह माना जाता है कि यह प्रभाव वसा द्रव्यमान और प्रिनफ्लेमेटरी एडिपोकिन्स में कमी के कारण होता है, साथ ही साथ आहार के हस्तक्षेप (93, 94) के दौरान देखी गई आंत की बाधा की अखंडता में सुधार होता है।

यह ध्यान रखना दिलचस्प है कि कैलोरिक प्रतिबंध के दौरान विषयों में देखी जाने वाली अंतःस्रावी जैव रासायनिक प्रोफाइल, सेंटेनरियन में तुलनात्मक है, जो जीवन प्रत्याशा को संशोधित करने में अंतःस्रावी तंत्र की संभावित भूमिका की पुष्टि करती है। इंसुलिन संवेदनशीलता में वृद्धि और प्लाज्मा / सीरम IGF-1 के स्तर को कम करने के अलावा, कई अध्ययनों में युवा लोगों की तुलना में लंबे समय तक रहने वाले लोगों में लेप्टिन और थायराइड हार्मोन के परिसंचारी स्तर में वृद्धि हुई है।

वसा ऊतक एक अंतःस्रावी अंग है जो प्रासंगिक प्रक्रियाओं में शामिल कई साइटोकिन्स का उत्पादन करता है, जैसे ऊर्जा चयापचय, लिपिड और ग्लूकोज होमोस्टैसिस, और भड़काऊ प्रतिक्रिया का मॉडुलन। आंतों की बीमारी (95) के विकास में आंत की वसा ऊतक प्रमुख भूमिका निभाता है। एजिंग वसा द्रव्यमान में वृद्धि और वसा ऊतक के पुनर्वितरण के साथ जुड़ा हुआ है, जो परिधीय चमड़े के नीचे के वसा की हानि और आंत के वसा के संचय द्वारा विशेषता है। पुराने लोगों में, एडिपोकिन्स के स्राव, संश्लेषण और कार्य में परिवर्तन का वर्णन किया गया है, शायद कार्य, प्रसार, आकार और वसा कोशिकाओं की संख्या (86) में असंतुलन के कारण। एडिपोनेक्टिन एक इंसुलिन-संवेदीकरण, विरोधी भड़काऊ और एंटी-एथेरोजेनिक साइटोकाइन है। Adiponectin कई रूपों में रक्त में घूमता है: ट्रिमर, हेक्सामर, उच्च आणविक भार मल्टीमर (HMW) और गोलाकार adiponectin (proteolytically cleaved form)। माना जाता है कि मल्टीमर एचएमडब्ल्यू को इंसुलिन प्रतिरोध और मधुमेह (96) से सुरक्षा के लिए एडिपोनेक्टिन का अधिक सक्रिय रूप माना जाता है। एडिपोनेक्टिन का घूमना स्वतंत्र रूप से और नकारात्मक रूप से चयापचय सिंड्रोम के पहलुओं से जुड़ा होता है, जिसमें इंसुलिन प्रतिरोध, शरीर का वजन, रक्तचाप और सीरम लिपिड शामिल हैं। लेप्टिन मुख्य रूप से चमड़े के नीचे और आंत के सफेद वसा ऊतकों में कुछ हद तक उत्पन्न होता है। यह साइटोकिन भोजन का सेवन, ऊर्जा व्यय और एथेरोजेनेसिस को नियंत्रित करता है। लेप्टिन भूख को कम करके और चयापचय को उत्तेजित करके वजन घटाने को बढ़ावा देता है और इसमें प्रो-इंफ्लेमेटरी गुण (97) होते हैं।

कई अध्ययनों में बताया गया है कि लंबे समय तक गोताखोरों में युवा नियंत्रण (53, 98 - 102) की तुलना में उच्च प्लाज्मा एडिपोनेक्टिन स्तर और कम लेप्टिन सांद्रता होती है। एडिपोनेक्टिन के सभी रूपों में लंबे समय से गोताखोरों में काफी वृद्धि हुई थी, लेकिन मल्टीमीटर एचएमडब्ल्यू काफी अधिक (99) था। लंबे समय से लिवर में, उच्च एडिपोनेक्टिन सांद्रता बीएमआई, वृक्क या कार्डियोवैस्कुलर फ़ंक्शन से स्वतंत्र होती हैं और एक अनुकूल चयापचय फ़ेनोटाइप (एचडीएल-सी के उच्च स्तर, कम ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन, इंसुलिन, एचओएमए-आईआर और ट्राइग्लिसराइड्स) (98, 99) से जुड़ी थीं। लंबे समय तक जीवित विषयों (95 वर्ष से अधिक) (103) की संतानों में उन्नत एडिपोनेक्टिन का स्तर भी पाया गया है।

थायराइड हार्मोन के स्तर में कमी स्पष्ट रूप से लंबे समय तक रहने वाले लोगों की विशेषता है। मारीओटी एट अल। (104) ने बताया कि स्वस्थ सेनानियों में सीरम टीएसएच और एफटी 3 का स्तर कम था और अन्य नियंत्रण समूहों में देखे गए लोगों की तुलना में उच्च सीरम आरटी 3 स्तर था। लंबी-नदियों की एक और इतालवी आबादी में, कुल टी 4 मान 60% परीक्षित (105) में सामान्य सीमा से नीचे थे। बरनोवस्काया एट अल। बताया कि शुरुआती बुजुर्गों और युवा महिलाओं (52) की तुलना में शताब्दी में सीरम टी 3 का स्तर कम था। हमने हाल ही में 672 रोगियों (52-113 वर्ष की आयु) के एक इतालवी कोहर्ट में थायरॉयड फ़ंक्शन प्रोफ़ाइल की विशेषता है। एफटी 3 स्तर में एक उम्र से संबंधित कमी और एफटी 3 / एफटी 4 अनुपात नोट किए गए थे, जबकि एफटी 4 और टीएसएच की उम्र (106) के साथ वृद्धि हुई है। चीनी शताब्दी के परिवारों में, थायरॉयड समारोह में कमी (उच्च टीएसएच और कम एफटी 3 एकाग्रता) उम्र से संबंधित लगती है, और यह फेनोटाइप वंशानुगत (107) है।

कोर्सोनेलो एट अल। (१०ing) ने सहवर्ती रिश्तेदारों (संतानों या भतीजों / भतीजों) को कम सहवर्ती रोगों, एफटी ३, एफटी ४, और टीएसएच के स्तर की तुलना में आयु-मिलान नियंत्रणों से किया जो लंबे समय से लिव-इन के रिश्तेदार नहीं थे। एक अन्य इतालवी आबादी में, एक ही उम्र (60) के नियंत्रण समूह के साथ तुलना में लंबे समय से लिवर के वंशज प्लाज्मा एफटी 4 का एक निम्न स्तर देखा गया था।

सामान्य तौर पर, लम्बी-लम्बी पतली (109) होती हैं और स्वस्थ खाने की आदतों (110) का पालन करती हैं। कैलोरिक प्रतिबंध के दौरान विषयों के समान, लंबे समय तक गोताखोरों ने धीमी कोशिका वृद्धि / चयापचय, सिग्नल ट्रांसमिशन के बेहतर नियंत्रण और ऑटोफैगी में वृद्धि देखी। शताब्दी और उनके वंशजों में जीनोम में डीएनए मेथिलिकेशन के विश्लेषण के माध्यम से, हमने एपिजेनेटिक रूप से संशोधित जीन और रास्ते की पहचान की है जो संभवतः उम्र बढ़ने और दीर्घायु में शामिल हैं। हमारे परिणामों से संकेत मिलता है कि इन आबादी को डीएनए मेथिलिकरण स्थिति, धीमी सेल वृद्धि / चयापचय के बेहतर संरक्षण और एपिजेनेटिक तंत्र (111) के माध्यम से सिग्नल ट्रांसमिशन के बेहतर नियंत्रण की विशेषता थी। माइटोकॉन्ड्रियल हाइपरट्रॉफी के कारण लंबे समय से गोताखोरों ने अपने बायोएनेरगेटिक फ़ंक्शन को बनाए रखा, जो कार्यात्मक दोष (112) के लिए क्षतिपूर्ति कर सकता है। इसके अलावा, स्वस्थ लंबी-लंबी नदियों में श्वेत-प्रदाह के उच्च स्तर होते हैं, जैसा कि मायोकार्डियल रोधगलन और स्वस्थ नियंत्रण (113) के साथ दोनों युवा रोगियों की तुलना में उच्च सीरम बीस्लिन -1 स्तरों से होता है। असाधारण दीर्घायु (114) वाले परिवारों से संबंधित विषयों में ऑटोफैगिक गतिविधि में वृद्धि देखी गई।

संबंधित घटना भड़काऊ स्थिति के संबंध में उत्पन्न होती है, जो कैलोरी प्रतिबंध (115, 116) के बाद विषयों में कमजोर होती है और लंबे समय तक रहने वाले (117 - 119) में उच्च होती है। उम्र बढ़ने के साथ, हल्के और पुरानी सूजन संबंधी विकृति (उम्र से संबंधित सूजन) और हृदय रोगों, एथेरोस्क्लेरोसिस, ट्यूमर, संज्ञानात्मक हानि, पुराने ऑस्टियोआर्थराइटिस और मधुमेह (120, 121) जैसे रोगों की संख्या में वृद्धि हुई है। इसलिए, कैलोरी प्रतिबंध के बाद पुरानी भड़काऊ स्थिति को कमजोर करना एक लाभकारी प्रभाव है। शताब्दी के शताब्दी में सूजन के लक्षण दिखाई देते हैं, लेकिन एक ही समय में, इसके हानिकारक प्रभावों को लगता है। इस स्पष्ट विरोधाभास को इस तथ्य से समझाया जा सकता है कि लंबे समय तक लिवर में प्रो-भड़काऊ और विरोधी भड़काऊ कारकों के बीच एक जटिल और अजीब संतुलन होता है, जो बुजुर्गों की तुलना में सूजन के धीमे, अधिक सीमित और संतुलित विकास की ओर जाता है, जो पुरानी सूजन की प्रतिक्रिया के लिए एक अप्रभावी प्रतिक्रिया की विशेषता है (120 सूजन) , 121)।

ये आंकड़े कैलोरी बढ़ाने वाले आहार के दौरान दीर्घायु और स्तनधारियों में पाई जाने वाली लंबी आयु और लम्बी उम्र से जुड़ी बीमारियों के लिए सामान्य तंत्र का सुझाव देते हैं।

लेखकों की राय।

प्रीक्लिनिकल मॉडल ने लगातार डेटा का उपयोग करके उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में एक गहरी अंतर्दृष्टि प्रदान की है जो जीवन प्रत्याशा को संशोधित करने में GH / IGF-1 / इंसुलिन प्रणाली की भूमिका को ध्यान में रखता है। यद्यपि यह सर्वविदित है कि इंसुलिन संवेदनशीलता में वृद्धि हुई है और कम इंसुलिन का स्तर बेहतर अस्तित्व के साथ जुड़ा हुआ है, कुछ सबूत हैं जो दिखाते हैं कि जीएच / आईजीएफ -1 अक्ष के कमजोर पड़ने से मनुष्यों में जीवन प्रत्याशा बढ़ने पर लाभकारी प्रभाव पड़ सकता है। हालांकि, यह अभी भी अज्ञात है कि जीवन भर लंबे समय तक रहने और स्वस्थ रहने के लिए IGF-1 के इष्टतम स्तर क्या हैं। इसके अलावा, आईजीएफ -1 रिसेप्टर संवेदनशीलता और पोस्ट-रिसेप्टर मार्ग के सक्रियण का मूल्यांकन लंबे समय तक रहने वाले विषयों से जुड़े अधिकांश अध्ययनों में नहीं किया गया है। इसलिए, IGF-1 स्तरों के सरल खुराक द्वारा IGF-1 रिसेप्टर सिग्नलिंग सक्रियण की वास्तविक स्थिति को निर्धारित करना संभव नहीं है। इससे औषधीय या पर्यावरणीय रणनीतियों की पहचान करना मुश्किल हो जाता है जो लंबी उम्र बढ़ाने और स्वस्थ उम्र बढ़ने को बढ़ावा देने के लिए इस प्रणाली को लक्षित करते हैं। इन पहलुओं की एक व्यापक समझ मानव उम्र बढ़ने को धीमा करने और पुनर्वास चिकित्सा में उपयोग करने के उद्देश्य से हस्तक्षेप की पहचान करने के लिए मुख्य समस्या बनी हुई है। भविष्य के अध्ययनों से IGF-1 रिसेप्टर सिग्नलिंग के कार्यात्मक स्थिति का मूल्यांकन करना चाहिए, जिसमें लंबे समय तक रहने वाले विषयों में IGF-1 विनियमित जीनों के बारे में कार्यात्मक नेटवर्क और कार्यात्मक नेटवर्क के विश्लेषण शामिल हैं।

निष्कर्ष

हड़ताली समानताओं को कैलोरी-प्रतिबंधित आहार के बाद लंबे समय तक रहने वाले और विषयों के बीच अंतःस्रावी प्रोफ़ाइल के संबंध में वर्णित किया गया है। दोनों मॉडलों में देखा गया अंतःस्रावी और चयापचय अनुकूलन, धीमी सेल वृद्धि / चयापचय के कारण जीवन प्रत्याशा बढ़ाने के लिए एक शारीरिक रणनीति हो सकती है, प्राकृतिक शारीरिक रिजर्व का धीमा नुकसान, कोशिका प्रसार से सेलुलर चयापचय के संक्रमण को पुनर्योजी गतिविधि और उम्र बढ़ने की कोशिकाओं के संचय को कम करना। जाहिरा तौर पर, ये तंत्र, कम से कम आंशिक रूप से, जीएच / आईजीएफ -1 / इंसुलिन प्रणाली के मॉड्यूलेशन द्वारा मध्यस्थ हैं।

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