अलविदा ठंड: वायरस की जेब में दवाओं की शुरूआत

खिड़की के बाहर, उज्ज्वल सूरज चमकता है, हवा गर्म नमी से भर जाती है, और ठंडी हवा ने छुट्टी लेने का फैसला किया, हमें फटे गर्मी में छोड़ दिया। मैं अपनी जींस को शॉर्ट्स में बदलना चाहता हूं, एक वॉलीबॉल को एक लैपटॉप, और समुद्र तट के लिए एक कार्यालय। ग्रीष्मकालीन छुट्टियों और छुट्टियों के साथ जुड़ा हुआ है, लेकिन कभी-कभी एक अतिथि जिसे हम आमतौर पर सर्दियों के महीनों में उम्मीद करते हैं, अर्थात् एक ठंडा, इस निष्क्रिय सूची में निचोड़ा जाता है। हवा का तापमान 30 के होने पर तापमान के लिए कुछ भी बदतर नहीं है। गर्मियों में, तीव्र श्वसन वायरल संक्रमण एक व्यक्ति को एक घोंघा में बदल देता है, धीरे-धीरे गर्म डामर के साथ बुनाई होती है, जिससे एक श्लेष्म निशान निकल जाता है।

क्या बचाव विज्ञान हमें राइनोवायरस से लड़ने में मदद कर सकता है, आप पूछें? बेशक, शायद वैज्ञानिक आपको जवाब देंगे यदि वे वायरस के पहले से अस्पष्टीकृत "पॉकेट" में छिपे हुए राइनो / एंटरोवायरस से निपटने के लिए एक नया तरीका खोजते हैं। यह किस तरह की जेब है, वैज्ञानिक इसमें क्या डालना चाहते हैं और यह कैसे राइनोवायरस को हराने में मदद करेगा? हम शोध समूह की रिपोर्ट में जवाब पाएंगे।

अध्ययन का आधार

शुरू करने के लिए, हम जल्दी से याद करते हैं कि हमारे पास एआरवीआई क्या है और यह वास्तव में क्या है।


राइनोवायरस का दृश्य।

एआरवीआई, यानी एक तीव्र श्वसन वायरल संक्रमण, मानव शरीर में वायरस की सक्रिय गतिविधि का परिणाम है, अर्थात् इसकी श्वसन प्रणाली में। इन वायरस में जीनस एंटरोवायरस से राइनोवायरस शामिल हैं। राइनोवायरस की मुख्य संरचनात्मक विशेषताओं में से एक खुला विषाणु है, जो कि एक खोल के बिना एक वायरस कण है।

मनुष्यों में, राइनोवायरस ऊपरी श्वसन पथ की सूजन का कारण बनता है, क्योंकि वे श्लेष्म झिल्ली में गुणा करना पसंद करते हैं जो नासॉफिरिन्क्स को कवर करता है। संक्रमण के मामले में लक्षण काफी मानक और सभी के लिए परिचित हैं - तापमान, बहती नाक, स्वरयंत्र में दर्द। उपचार की अनुपस्थिति और शरीर की कम प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में, तीव्र श्वसन वायरल संक्रमण ब्रोंकाइटिस, साइनसिसिस या ओटिटिस मीडिया में विकसित हो सकता है।

क्या राइनोवायरस का इलाज किया जा सकता है और / या टीका लगाया जा सकता है? सैद्धांतिक रूप से संभव है, लेकिन लगभग असंभव है, क्योंकि रोगज़नक़ के सीरोलॉजिकल वेरिएंट की संख्या बहुत बड़ी है। लक्षणों को कम करने के द्वारा राइनोवायरस संक्रमण का इलाज किया जाता है, और वायरस स्वयं प्रतिरक्षा प्रणाली को हरा देता है।

अगर हम वायरल संक्रमण के उपचार के बारे में बात करते हैं, तो यह वायरस को मारने की प्रक्रिया को समझने के लायक है। एक नियम के रूप में, यह एक दवा शुरू करके, मोटे तौर पर बोलकर किया जाता है। फिलहाल, सबसे अधिक अध्ययन किए गए अवरोधक कैप्सिड बाइंडर हैं, जिन्हें वायरल कैप्सिड के हाइड्रोफोबिक जेब में रखा गया है।

आज हम जिस अध्ययन पर विचार कर रहे हैं, उसमें वैज्ञानिकों ने एक अज्ञात अज्ञात जेब की पहचान की है जो वायरल प्रोटीन VP1 और VP3 द्वारा बनाई गई है और विभिन्न प्रकार के एंटरो-राइनोवायरस के लिए एक सामान्य विशेषता है। इस जेब में दवा की शुरूआत, वायरन के प्रमुख क्षेत्र को स्थिर कर देगी, जिससे वायरल आरएनए की रिहाई के लिए आवश्यक रूपात्मक विस्तार को रोका जा सकेगा। इसलिए, कोई पछतावा नहीं, खांसी और बुखार। सहमत, यह बहुत प्रेरणादायक लगता है।

अनुसंधान के परिणाम

चित्र संख्या 1

वैज्ञानिकों ने पाया है कि यौगिक 17 ( 1 ए ), जो बेन्जेनसल्फ़ामाइड का व्युत्पन्न है, कॉक्ससेकी वायरस के बी 3 तनाव के लिए एक प्रबल अवरोधक है। अर्ध-अधिकतम प्रभावी सांद्रता (EC50) 0.7 (0.1 μM ( 1b ) है।

यौगिक 17 भी CVB1 और CVB6 की प्रतिकृति को रोकता है, CVB4, CVB5 और Coxsackie A9 वायरस (CVA9) के खिलाफ मध्यम गतिविधि प्रदर्शित करता है, लेकिन उच्चतम एकाग्रता परीक्षण ( 1b ) पर भी CVB2 के खिलाफ प्रतिक्रिया नहीं करता है। इसके अलावा, यह यौगिक CVA16 और EVA71 (समूह EV-A), CVA21 और PV1 (समूह EV-C), EVD68 (समूह EV-D) और राइनोवायरस B14 (RVB14, RV-B) में बाधित नहीं है।

यौगिक 17 की एंटीवायरल गतिविधि को अतिरिक्त रूप से वायरल लोड विश्लेषण में पुष्टि की गई थी, जिसमें इसने सीवीबी 3 और सीवीबी 3 वायरस आरएनए के खुराक-निर्भर तरीके को 0.450 50 0.01 μM और 1.1 ± 0.3 μM क्रमशः EC50 मान के साथ कम किया था।

यौगिक 17, जैसे प्लीकोनारिल (एक एंटीवायरल ड्रग), वायरल चक्र के शुरुआती चरणों में सीवीबी 3 की प्रतिकृति को लक्षित करता है। संक्रमण के 2 घंटे बाद यौगिक 17 की शुरुआत के मामले में, एंटीवायरल गतिविधि बहुत कम हो जाती है ( 1 डी )।

वैज्ञानिक हमें याद दिलाते हैं कि प्रारंभिक चरण एंटरोवायरस इनहिबिटर (जैसे प्लेकोनारिल) वायरल कैप्सूल के साथ बातचीत करते हैं और थर्मल निष्क्रियता के लिए उनके प्रतिरोध को बढ़ाते हैं। यौगिक 17 ने सीवीबी 3 के थर्मल स्थिरता को 46 डिग्री सेल्सियस के तापमान पर 1.5 और 49 डिग्री सेल्सियस ( 1e ) पर 2.1 से बढ़ा दिया।

यदि यौगिक 17 और प्लेकोनारिल संयुक्त होते हैं, तो एक सहक्रियात्मक एंटीवायरल गतिविधि देखी जाएगी। यही है, इन दो पदार्थों में एंटीवायरल एक्शन (1 एफ ) के विभिन्न तंत्र हैं।

अवलोकन डेटा हमें यह निष्कर्ष निकालने की अनुमति देता है कि यौगिक 17 वायरल कैप्सिड में पाई गई जेब से संबंधित परीक्षणों के लिए अच्छी तरह से अनुकूल है।

यौगिक 17 और वायरल कैप्सिड CVB3 की बातचीत की प्रक्रिया पर बेहतर विचार करने के लिए, वैज्ञानिकों ने क्रायोइलेक्ट्रोनिक माइक्रोस्कोपी का आयोजन किया।


चित्र संख्या 2

कैप्सिड प्रोटीन साइड चेन आसानी से पहचाने जाते थे, और नैन्सी CVB3 होमोलॉजी मॉडल आसानी से सील मैप में फिट हो सकता था। इसके अलावा, नैन्सी के क्रायो-ईएम स्ट्रेन ने VP1 के हाइड्रोफोबिक पॉकेट में लिपिड कारक संघनन की कमी दिखाई। हालांकि, मतभेदों के विश्लेषण से अतिरिक्त संघनन का पता चला, जो कि यौगिक 17 ( 2a , 2c ) के परमाणु मॉडल से जुड़ा हो सकता है।

जैसा कि चित्र 2 बी में देखा जा सकता है, परिसर में एक लंबा और छोटा कंधे के साथ एक एल-आकार है, जो कनेक्शन 17 के साथ "डॉकिंग" की अनुमति देता है। सिमुलेशन से पता चला है कि कनेक्शन 17, दो वीपी 1 ब्लॉकों और प्रोटोप्रोटोमेर इंटरफेस पर एक वीपीओ ब्लॉक के माध्यम से जेब में जुड़ा हुआ है। वायरस के समरूपता के आइसोसाहेड्रल प्रकार के कारण, एक कैस्पिड ( 2 सी ) में 60 ऐसे क्षेत्र हो सकते हैं।

विचाराधीन क्षेत्र हाइड्रोफोबिक पॉकेट से 16 located की दूरी पर स्थित है जो कि प्लेकोनारिल का उद्देश्य है। इस प्रकार, यौगिक 17 प्लीकोकारिल के समान स्थान पर काम नहीं करता है, अर्थात, इसकी एंटीवायरल गतिविधि में हस्तक्षेप किए बिना, लेकिन यह पूरक है।

वैज्ञानिकों ने प्रोटीन, इंटरफेस, संरचनाओं और यौगिकों के भीतर परस्पर क्रियाओं का अनुकरण किया है, जिसमें VP1 (73, 75-78, 155–157,159–160, 219 और 234) और VP3 (233-236) के अवशेष दिखाए गए हैं, जो एक जेब ( 2d और 2e ) बनाते हैं। ।

CVB3 के 56 अमीनो एसिड अनुक्रमों में इन पॉकेट अवशेषों के संरक्षण के विश्लेषण से पता चला है कि 16 में से 7 पूरी तरह से संरक्षित हैं (यानी, अंदर 17 यौगिक है), और लगभग 14 अवशेषों में 97% संरक्षण का परिणाम दिखाई दिया। पॉकेट संरक्षण समूह बी के सभी एंटरोवायरस में भी होता है।

हालांकि, सभी वायरस इतनी आसानी से यौगिक 17 द्वारा निषेध के लिए अतिसंवेदनशील नहीं हैं। इसलिए, यह समझना आवश्यक था कि क्या उन्हें इतना प्रतिरोधी बनाता है। ऐसा करने के लिए, वैज्ञानिकों ने प्रतिरोध के 4 उत्परिवर्तन को उजागर करते हुए क्लोनल चयन किया। चार में से तीन अमीनो एसिड म्यूटेशन जेब (F76C, E78G और A98V) के करीब में स्थित थे, और दूसरा (D133G) काफी दूर था।


CVB3 WT प्रतिकृति और संशोधित CVB3 वेरिएंट पर यौगिक 17, रूपांतर (3C प्रोटीज अवरोधक) और TP0219 (ग्लूटाथियोन-घटते यौगिक) के प्रभाव का विस्तार।

वैज्ञानिकों ने रिवर्स इंजीनियरिंग के माध्यम से CVB3 क्लोन में 12 CVB3 म्यूटेंट तैयार किए हैं। एक ग्लूटाथियोन-स्वतंत्र संस्करण VPB1_T77M CVB3 भी बनाया गया है जो ग्लूटाथियोन-घटते यौगिक TP0219 के लिए प्रतिरोधी है।

12 म्यूटेंटों में से केवल आठ व्यवहार्य ( 2d ) थे, उनमें से 7 यौगिक 17 के प्रतिरोधी थे और रूपक के बराबर प्रतिक्रिया करते थे।

जेब से दूर एकमात्र प्रतिरोधी उत्परिवर्तन के एक अध्ययन से पता चला कि VP1_D133G CVB3 नैन्सी की तुलना में अधिक गर्मी प्रतिरोधी है, और यौगिक 17 अभी भी इसे स्थिर कर सकते हैं। यही है, VP1_D133G एक प्रतिपूरक उत्परिवर्तन है, न कि एक उत्परिवर्तन जो यौगिक 17 के बंधन को रोकता है।

लेकिन VP1_T77 ग्लूटाथियोन के बंधन में शामिल था। विश्लेषण से पता चला कि ग्लूटाथियोन-स्वतंत्र संस्करण VP1_T77M CVB3 में यौगिक 17 के प्रति संवेदनशीलता कम है। यह भी पाया गया कि ग्लूटाथियोन एथिल एस्टर का यौगिक 17 की एंटीवायरल गतिविधि पर कोई प्रभाव नहीं था, यहां तक ​​कि उच्चतम एकाग्रता परीक्षण में भी।

अगला, वैज्ञानिकों ने वायरल रिसेप्टर्स के बंधन पर यौगिक 17 के संभावित प्रभाव की डिग्री की जांच की। इसके लिए, मानव कॉक्ससेकी वायरस के प्रोटीन और एक श्रृंखला में जुड़े एडेनोवायरस रिसेप्टर (एचसीएआर) का उपयोग किया गया था। सीवीबी 3 की बाध्यकारी आत्मीयता परीक्षण किए गए उच्चतम सांद्रता पर भी यौगिक 17 की उपस्थिति में कम नहीं हुई। इसके अलावा, यौगिक 17 सीडी 55-निर्भर * एंटरोवायरस बी (ई -11 वायरस) के खिलाफ सक्रिय था।

सीडी 55 (पूरक अपघटन त्वरण कारक) * - झिल्ली प्रोटीन, सिस्टम अवरोधक पूरक।

प्रायोगिक आंकड़ों की पुष्टि इस तथ्य से भी की जाती है कि कॉक्ससैकी रिसेप्टर + एडेनोवायरस और सीडी 55 + सीवीबी 3 की बाध्यकारी साइटें जेब से प्रतिच्छेद नहीं करती हैं।

इस प्रकार, वैज्ञानिकों ने पाया है कि यौगिक 17 विभिन्न विषाणुओं के कैप्सिड पॉकेट में पूरी तरह से एकीकृत है। अध्ययन का अगला चरण इस पॉकेट में शुरू की गई दवा की प्रभावशीलता की जांच करना है।


चित्र संख्या 3

इस परीक्षण के दौरान, दोनों व्यावसायिक रूप से उपलब्ध पदार्थ (यौगिक 20-20) और प्रयोगशाला निर्मित संशोधन - यौगिक 51–81 - का उपयोग किया गया।

यौगिक 17 की गतिविधि के बारे में ज्ञान ने भविष्य की तैयारी के लिए आवश्यक विशिष्ट विशेषताओं को अलग करना संभव बना दिया। वैज्ञानिकों ने एंटीवायरल assays से जानकारी का विश्लेषण किया और इसका उपयोग यौगिक 17 के अधिक सक्रिय एनालॉग्स के संश्लेषण में किया।

संश्लेषण के परिणामस्वरूप एनालॉग्स हुए जो कई एंटरोवायरस के खिलाफ सक्रिय थे: EV-B (CVB), EV-C (PV1 और CVA21), EV-D (EVD68), RV-A (RVA09, RVA59 और RVA63) और RV-B ( आरवीबी 14) ( 3 ए )। दुर्भाग्य से, बनाए गए यौगिकों में से कोई भी ईवा वायरस (CVA16 और EVA71) के खिलाफ सक्रिय नहीं थे।


कुछ वायरस के संबंध में अधिकतम संभावित गतिविधि के साथ यौगिक।

सभी एनालॉग्स के बीच, सभी 6 परीक्षण किए गए सीवीबी (कोसकाशी समूह बी वायरस) के खिलाफ यौगिक 29 और 48 सक्रिय थे। कम्पाउंड 48 पूरी तरह से 144 μM की एकाग्रता में PV1 प्रतिकृति को बाधित करता है। यौगिक 77 ने आरवी-ए और आरवी-बी के खिलाफ एंटीवायरल गतिविधि दिखाई।

जैसा कि चित्र संख्या 3 में देखा गया है, नए अणुओं का आकार जेब के आकार को पूरक करता है। वैज्ञानिक आर 3 स्थिति में कार्बोक्सिल समूह से एक स्पष्ट संरचना-संपत्ति संबंध (अपनी जैविक गतिविधि के लिए अणु की रासायनिक संरचना) स्थापित करने में सक्षम थे, जहां एंटीवायरल गतिविधि के लिए हाइड्रोजन परमाणु आवश्यक है, और स्थिति आर 2 में, जहां हाइड्रॉक्सिल समूह एक व्यापक एंटीवायरल प्रभाव के लिए अपने लाभ को प्रदर्शित करता है। क्रायो-ईएम संरचना ने दिखाया कि आर 3 और अवरोधित अवशेष VP1_R234 के बीच प्रभार की पूरक है।

परीक्षणों के परिणामों की समग्रता विभिन्न समूहों से कैप्सिड वायरस की जेब में परीक्षण किए गए यौगिकों के कार्यान्वयन का एक उच्च स्तर इंगित करता है।

अध्ययन की बारीकियों के साथ एक अधिक विस्तृत परिचित के लिए, मैं सुझाव देता हूं कि आप वैज्ञानिकों की रिपोर्ट ( यहां या यहां ) देखें

उपसंहार

ऊपर जाकर, वैज्ञानिकों ने एंटरोवायरस की संरचना में उन पॉकेट्स का खुलासा किया जो ड्रग्स से भरे हो सकते हैं जो वायरस के प्रसार को रोकते हैं या इसे नष्ट कर देते हैं।

मुख्य चरित्र यौगिक 17 और इसके संशोधित एनालॉग्स थे, जिसमें सीवीबी 3 के खिलाफ उच्च स्तर की गतिविधि देखी गई थी। अलग-अलग समूहों में वायरस के रूप में पहचान की गई जेब काफी हद तक एक-दूसरे से मिलती-जुलती है, जो ड्रग्स के आगे के विकास के साथ कार्रवाई की अनुमति देता है।

दूसरे शब्दों में, जिन वायरस का पहले किसी ने इलाज नहीं किया था, उन्हें अब आसानी से दूर किया जा सकता है। बेशक, मानव प्रतिरक्षा प्रणाली पर पूरी तरह से भरोसा करना सबसे समझदार विचार नहीं है, जो रोगों और असामान्यताओं की संख्या को देखते हुए है जो इसके काम को बाधित कर सकते हैं, मानव शरीर के लिए कई तरह के वायरस के द्वार खोलते हैं। ग्रह की आबादी और शहरीकरण की दर को देखते हुए इस तरह का शोध और विकास हमारे समय में बेहद महत्वपूर्ण है। और ये संकेतक वायरल संक्रमण के प्रसार की दर को बहुत प्रभावित करते हैं। इसके अलावा, एक दवा होने से जो वायरस को जड़ से दूर कर सकती है, एक व्यक्ति को प्रत्येक लक्षण को व्यक्तिगत रूप से निपटने की आवश्यकता नहीं है, अर्थात, अन्य दवाओं (बूंदों, स्प्रे, गोलियां, निलंबन, आदि) का एक गुच्छा खरीदें।

वैज्ञानिक अपने काम को जारी रखेंगे, उन यौगिकों को खोजने पर ध्यान केंद्रित करेंगे जो वायरस की अधिकतम संभव संख्या के खिलाफ सबसे प्रभावी होंगे। हम केवल उन्हें शुभकामनाएं दे सकते हैं और जब तक उन्होंने काम खत्म नहीं किया है, तब तक वे अपने दम पर ठंड से लड़ेंगे।



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