HED / MRSD क्या है और इसके लिए क्या है?

सामान्य, स्वस्थ लोगों के लिए, नीचे दी गई जानकारी, सिद्धांत रूप में, केवल किसी के क्षितिज को व्यापक बनाने के लिए आवश्यक है, हालांकि, यदि आपके पास गंभीर स्वास्थ्य समस्याएं हैं, जो वैज्ञानिक केवल प्रभावी ढंग से इलाज करने की कोशिश कर रहे हैं। या क्या आप अभी पर्याप्त लापरवाह हैं और उदाहरण के लिए, खेल में, या बिल्ली के नीचे, कृपया अपने आप को खराब अध्ययन वाली दवाओं के साथ सामान बनाना पसंद करते हैं।

सबसे पहले, यह कुछ अवधारणाओं को प्रस्तुत करने के लायक है:

मानव समकक्ष खुराक (HED) एक पदार्थ की राशि है जिसे एक व्यक्ति को जानवरों के अध्ययन से प्राप्त परिणामों के समान परिणाम प्राप्त करने के लिए प्रशासन करने की आवश्यकता होती है।

अधिकतम अनुशंसित प्रारंभिक खुराक (MRSD) - प्राथमिक मानव परीक्षणों में उपयोग के लिए अनुशंसित अधिकतम प्रारंभिक खुराक। MRSD से वयस्कों और स्वस्थ लोगों में दुष्प्रभाव होने की उम्मीद नहीं है।

NOAEL (कोई मनाया प्रतिकूल प्रभाव स्तर नहीं) अधिकतम खुराक है जिस पर साइड इफेक्ट या उनकी गंभीरता (नियंत्रण समूह के साथ तुलना) की घटनाओं में कोई उल्लेखनीय वृद्धि नहीं होती है।

NOEL - वह खुराक जिस पर कोई प्रभाव नहीं पाया जाता है,

LOAEL - दुष्प्रभाव पैदा करने वाली न्यूनतम खुराक,

एमटीडी अधिकतम खुराक है जिस पर विषाक्तता का स्वीकार्य स्तर प्रदर्शित होता है।

तो किसी व्यक्ति के लिए किसी पदार्थ की क्या खुराक ली जानी चाहिए? सबसे तार्किक जवाब यह है कि खुराक शरीर के वजन पर निर्भर करता है, लेकिन हम सिर्फ पशु मिलीग्राम / किग्रा की खुराक क्यों नहीं ले सकते हैं और इसे औसत व्यक्ति तक पहुंचा सकते हैं?

कुछ मामलों में, वजन से खुराक की गणना की जा सकती है, उदाहरण के लिए, यदि NOAEL खुराक मिलीग्राम / किग्रा प्रजातियों की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए समान है। ज्यादातर मामलों में, बड़े जानवर, जो निस्संदेह मनुष्यों पर लागू होते हैं, उनकी चयापचय दर भी कम होती है और उनकी शारीरिक प्रक्रिया धीमी होती है, अर्थात। बड़े जानवरों को प्रति वजन कम खुराक की आवश्यकता होती है।

20 वीं सदी के मध्य में, फ्रायरिच एट अल। (१ ९ ६६) और शेहिन एट अल। (1970), यह सुझाव दिया गया था कि खुराक को mg / kg तक नहीं, बल्कि mg / m² तक घटाया जाना चाहिए, अर्थात वस्तु के द्रव्यमान तक नहीं, बल्कि वस्तु के सतह क्षेत्र तक।

कुछ सूत्र और गणना:

$$$ इनलाइन $ mg / m ^ 2 = k_m × mg / kg $ इनलाइन $

जहां गुणांक है$$ $ इनलाइन $ k_m = 100 / K × W ^ {0.33} $ इनलाइन $ जहां K प्रत्येक प्रजाति के लिए एक विशिष्ट मूल्य है (Freireich et al। 1966) या$$ $ इनलाइन $ k_m = 9.09 × W ^ {0.35} $ इनलाइन $ जहां K पहले से ही डिस्क्लेमर किया जा सकता है (Boxenbaum and DiLea 1995; Burtles et al। 1995; Stahl 1954)।

$$$ इनलाइन $ W = W_ {पशु} / W_ {मानव} $ इनलाइन $

$$$ इनलाइन $ HED = पशु NOAEL * (W_ {पशु} / W_ {मानव}) ^ {(1-b)} $ इनलाइन $

आमतौर पर mg / m² की खुराक को कम करने के लिए, एलाटोमेट्रिक इंडिकेटर (b) को 0.67 के बराबर लिया जाता है, लेकिन कुछ अध्ययनों (Frerich द्वारा प्राप्त डेटा सहित) से पता चलता है कि 0.75 का गुणांक MTD की गणना के लिए बेहतर अनुकूल है, उदाहरण के लिए, यह वह कारक है जो इंटरसेप्सिन कार्सिनोजेनेसिस अध्ययनों में उपयोग किया जाता है।$$ $ इनलाइन $ W ^ {0.75} $ इनलाइन $ (EPA 1992)। हालाँकि, आज तक, NOAELs को HED में परिवर्तित करने के लिए इष्टतम विधि का चयन करने के लिए कोई डेटा नहीं है। ऑड्स की गणना जानवरों और मानव वजन की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए की गई थी

$$$ इनलाइन $ (W_ {पशु} / W_ {मानव}) ^ {0.33} $ इनलाइन $

या

$$$ इनलाइन $ (W_ {पशु} / W_ {मानव}) ^ {0.25} $ इनलाइन $

प्रारंभिक खुराक की पसंद पर इन मापदंडों के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए।



थोड़ा सारांश संक्षेप में बताने के लिए:

• 0.67 से 0.75 तक ऑलोमेट्रिक इंडिकेटर में बदलाव से छोटी प्रजातियों के लिए सबसे अधिक प्रभाव पड़ता है, उदाहरण के लिए, चूहों के लिए, गुणांक लगभग दो बार बदल गया है।
• संकेतक बी = 0.75 के उपयोग से दवाओं के उच्च, आक्रामक और संभावित रूप से अधिक विषाक्त खुराक का उपयोग होता है।
• सीमित डेटा बताते हैं कि विभिन्न एंटी-कैंसर दवाओं के अध्ययन में b = 0.75 का उपयोग सबसे अधिक उचित है।
• जब तक अन्यथा सिद्ध नहीं किया जाता है, HED की गणना b = 0.67 के संकेतक के आधार पर की जाएगी
• अध्ययन श्रेणियों के भीतर HED की गणना पर पशु के शरीर के वजन का कोई ध्यान देने योग्य प्रभाव नहीं देखा गया था।

आज सूत्र इस प्रकार है:

$$$ इनलाइन $ HED (mg / kg = पशु NOAEL mg / kg) × (W_ {पशु} / W_ {मानव}) ^ {(1–0.67)} $ inline $



स्वतंत्र गणना के उदाहरण:

1) mg / kg से mg / m² तक

एक व्यक्ति या जानवर को mg / kg से mg / m multip के लिए एक खुराक में परिवर्तित करने के लिए, एक कारक द्वारा mg / kg में खुराक को गुणा करें$$ $ इनलाइन $ k_m $ इनलाइन $ । फ़ैक्टर$$ $ इनलाइन $ k_m $ इनलाइन $ किलो / वर्ग मीटर में मापा जाता है और शरीर के सतह क्षेत्र द्वारा विभाजित शरीर के वजन के बराबर होता है।

सूत्र: मिलीग्राम / किग्रा ×$$ $ इनलाइन $ k_m $ इनलाइन $ = एमजी / एम²

2) दो चरणों में मिलीग्राम / किग्रा से मिलीग्राम / किग्रा (एचईडी) में रूपांतरण

सूत्र: (पशु मिलीग्राम / किग्रा खुराक × पशु$$ $ इनलाइन $ k_m $ इनलाइन $ ) ÷ मानव$$ $ इनलाइन $ k_m $ इनलाइन $ = मानव मिलीग्राम / किग्रा खुराक

उदाहरण के लिए, एक कुत्ते के लिए 15mg / किग्रा की खुराक: (15 × 20) 300 37 = 300 mg / m = / 37 = 8 mg / kg (HED)

3) एक चरण में mg / kg से mg / kg (HED) में परिवर्तित करें

दूसरे उदाहरण से गणना को दो चरणों के संयोजन द्वारा सरल किया जा सकता है। HED की गणना पशु के लिए खुराक को सीधे [किमीहुमन / किनिमल] (दूसरी तालिका के तीसरे स्तंभ) या उलटा अनुपात (दूसरी तालिका के चौथे स्तंभ) से गुणा करके की जा सकती है।

उदाहरण के लिए:
डॉग-व्यक्ति: 15mg / किग्रा: 1.8 = 8mg / किग्रा (HED)
चूहा - मानव: 25mg / किग्रा: 6.2 = 4 mg / किग्रा (HED)
बंदर - मानव: 50mg / किग्रा ÷ 3.1 = 16mg / किग्रा (HED)

लेकिन HED खत्म बिंदु नहीं है, क्योंकि जैसा कि ऊपर दिखाया गया है, इस प्रकार की खुराक प्रजातियों से प्रजातियों में बहुत भिन्न हो सकती है, इसलिए, आखिरकार, किसी व्यक्ति के लिए खुराक की गणना कैसे करें?

हम प्रत्येक मामले में सबसे उपयुक्त प्रजातियों के लिए गणना की गई HED लेते हैं। संक्षेप में, यह आमतौर पर सबसे उपयुक्त प्रजाति है, यह वह है जिसके लिए गणना की गई HED न्यूनतम है, ऊपर के उदाहरण में यह एक चूहा है। हालांकि, अगर हम थोड़ा गहरा खुदाई करते हैं, तो हम इस तथ्य का सामना करेंगे कि उस प्रजाति की पसंद को प्रभावित करने वाले कारक हैं: (1) अवशोषण, ऊतक वितरण, चयापचय, दवा उत्सर्जन और (2) परिकल्पना या पिछले अध्ययनों में अंतर यह बताता है कि एक विशेष इस मामले में दृश्य को सबसे अधिक पसंद किया जाता है।

कुछ तैयारियों के लिए एक निर्धारित पहलू एक विशेष प्रजाति की क्षमता हो सकती है जो संबंधित रिसेप्टर्स या एपिटोप्स को व्यक्त कर सके। फिर, सुरक्षा कारक द्वारा चयनित HED को विभाजित करते हुए, हम MRSD प्राप्त करते हैं। ऐतिहासिक रूप से, सुरक्षा कारक 10 है, लेकिन उपलब्ध आंकड़ों के आधार पर इसे बढ़ाया या घटाया जा सकता है।

एक उदाहरण के रूप में, एंटीपीलेप्टिक दवा Pregabalin लें, इसके MSDS में फाइजर 100 मिलीग्राम / किग्रा के लिए NOAEL खुराक देता है, जो 32 मिलीग्राम / किग्रा (HED), या 3.2mg / किग्रा (MRSD) का अनुवाद करता है। यह उल्लेखनीय है कि यूरोपीय मेडिकल एजेंसी 5-300mg की सीमा में नैदानिक ​​परीक्षणों के पहले चरण के लिए खुराक प्रदान करती है, लेकिन मुझे ऐसी रिपोर्टें नहीं मिलीं जिनमें 25mg से कम खुराक का उल्लेख किया गया था।

यह वही है जो मानव अध्ययन में MRSD के निर्धारण के लिए FDA की सिफारिश की गई योजना लगती है।



बेशक, इस लेख में वर्णित दृष्टिकोण केवल एक से दूर है; फार्माकोलॉजिकल मॉडल के निर्माण के आधार पर सहित अन्य विधियां हैं, लेकिन यह एक और चर्चा का विषय है, जिसे मैं विकसित करने की कोशिश करूंगा यदि यह सामग्री पाठकों के लिए दिलचस्प लगती है।

संदर्भ:

1) जानवरों और मानव के बीच खुराक रूपांतरण के लिए एक सरल अभ्यास गाइड
जे बेसिक क्लीन फार्म। मार्च 2016-मई 2016; 7 (2): 27–31।
2) Lyrica टैबलेट्स फाइजर के लिए MSDS
3) दवा के विकास के प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल चरणों में प्रयोगशाला जानवरों और मानव के बीच खुराक का अनुवाद।
ड्रग देव रेस। 2018 अक्टूबर 21. doi: 10.1002 / ddr.21461। [प्रिंट से आगे epub]
4) www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021724s000_MedR_P2.pdf