प्रिजन, कैल्शियम, माइक्रोबायोटा, फूड हार्मोन और अल्जाइमर

उम्र बढ़ने के खिलाफ लड़ाई में कई दिशाएं हैं। उनमें से एक उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव पैथोलॉजीज, अल्जाइमर और पार्किंसंस रोग हैं। अपने आणविक तंत्र के सक्रिय अध्ययन के बावजूद, उन्होंने अभी तक उनका विरोध करना नहीं सीखा है। और यह उन वृद्ध लोगों के लिए एक बड़ी समस्या बनती जा रही है, जिन्हें न्यूरोडीजेनेरेशन का सबसे अधिक खतरा है। न्यूरोडीजेनेरेशन के खिलाफ चिकित्सा में विफलता वैज्ञानिकों को न्यूरोपैथोलॉजी के रोगजनन में शामिल अन्य प्रमुख कारकों की खोज करने के लिए प्रेरित करती है। हम इस समीक्षा के साथ उनमें से कुछ पर विचार करेंगे।

अल्जाइमर रोग (एडी) प्रगतिशील संज्ञानात्मक और कार्यात्मक हानि के नैदानिक ​​अभिव्यक्तियों के साथ बुजुर्गों में मनोभ्रंश का सबसे आम रूप है। आज, आधिकारिक आंकड़ों के अनुसार, दुनिया में मनोभ्रंश वाले 47.5 मिलियन लोग हैं। हर साल 7.7 मिलियन नए मामले दर्ज किए जाते हैं। और यह उम्मीद की जाती है कि 2030 तक मनोभ्रंश से ग्रस्त लोगों की संख्या 75.6 मिलियन और 2050 तक बढ़कर 135.5 मिलियन हो जाएगी। आज, एडी के जोखिम को बढ़ाने के लिए उम्र को मुख्य कारक माना जाता है।

पैथोलॉजी ईडी को आमतौर पर सीने के सजीले टुकड़े और हाइपरफॉस्फोराइलेटेड ताऊ प्रोटीन के इंट्रासेल्युलर जमाव में am-amyloid पेप्टाइड्स (Aβ) के बाह्य संचय की विशेषता होती है, जो न्यूरोफिब्रिलिल टेंगल्स बनाती है। आनुवंशिक रूप से, एपोलिपोप्रोटीन ई एलील्स (APOE) (ε2, ε3 और various4) AD के विकास के लिए विभिन्न जोखिम उठाते हैं। S-4 एलील वाले व्यक्तियों में अधिक सामान्य alle3 एलील वाले व्यक्तियों की तुलना में जोखिम अधिक होता है, जबकि the2 एलील कम जोखिम [1] से जुड़ा होता है। बहुत समय पहले नहीं, यह पता चला कि एडी के रोगजनन का एक लंबा इतिहास हो सकता है और मस्तिष्क में एमिलॉइड का चित्रण नैदानिक ​​लक्षणों को 10-20 वर्ष [2] तक कर सकता है। इस बात के प्रमाण हैं कि AD केंद्रीय तंत्रिका तंत्र और परिधि दोनों में पुरानी सूजन से जुड़ा है [3-5]। लंबे अध्ययन के बावजूद, एडी के लिए उपचार अभी तक मौजूद नहीं है। प्रभावी चिकित्सा बनाने के सभी प्रयास अब तक विफल रहे हैं। इसलिए, वैज्ञानिक इस बीमारी के नए तरीकों की तलाश कर रहे हैं।



अंजीर। 1 न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में विशिष्ट प्रोटीन घावों की विशेषता प्रगति, पोस्टमार्टम मस्तिष्क परीक्षणों से निर्धारित होती है। अल्जाइमर रोग में अमाइलॉइड बीटा जमा; अल्जाइमर रोग में ताऊ प्रोटीन; पार्किंसंस रोग में α-synuclein; और टीडीपी -43 एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के लिए। प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेशन के तीन चरण, बाएं से दाएं, सफेद तीर के साथ घावों के कथित प्रसार को दर्शाते हैं [54]।

कैल्शियम और माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता

इसलिए, इस साल अगस्त में, जॉन डब्ल्यू। एलरोड एट अल के एक लेख, "कैल्शियम के माइटोकॉन्ड्रियल बहिर्वाह का उल्लंघन अल्जाइमर रोग के मॉडल में रोग की प्रगति में योगदान देता है" प्रकृति संचार में दिखाई दिया। इसमें, प्राप्त परिणामों के आधार पर, लेखकों ने अल्जाइमर रोग [6] के विकास में माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता और कैल्शियम अधिभार के सर्वोपरि महत्व को परिकल्पित किया।

आगे इस लेख में टेम्पल यूनिवर्सिटी हेल्थ सिस्टम रिलीज़ का एक उद्धरण है।

“कभी-कभी, जितना अधिक व्यक्ति एक प्रतीत होता है कि नगण्य समस्या को हल करने की कोशिश करता है, उतना ही बुरा हो जाता है। यह पता चला है कि कोशिकाएं समान रूप से कार्य करती हैं, और जो मामूली कमी या शिथिलता के रूप में शुरू होता है उसकी भरपाई करने की कोशिश भयानक हो सकती है।
अल्जाइमर के मामले में, शोधकर्ताओं ने दिखाया कि माइटोकॉन्ड्रियल कैल्शियम परिवहन की रीमॉडलिंग - जो कोशिकाओं द्वारा कम ऊर्जा उत्पादन और चयापचय संबंधी शिथिलता के लिए क्षतिपूर्ति करने का प्रयास लगती है - शुरू में उपयोगी हो सकती है, अंततः गैर-अनुकूली बन सकती है, जो माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और संज्ञानात्मक क्षमताओं में कमी में योगदान करती है। ।

नेचर कम्युनिकेशंस नामक पत्रिका में प्रकाशित एक नया अध्ययन अल्जाइमर रोग की प्रगति के लिए माइटोकॉन्ड्रिया में कैल्शियम परिवहन में गैर-अनुकूली परिवर्तनों को जोड़ने वाला पहला है।
यहां बताया गया है कि अध्ययन के नेता, जॉन डब्ल्यू। एलरोड, खोज का सार बताते हैं: "अमाइलॉइड बयान और ताऊ विकृति को अल्जाइमर रोग का मुख्य कारण माना जाता है और, परिणामस्वरूप, वे चिकित्सा के विकास की मुख्य दिशा हैं। हालांकि, इन रास्तों पर लक्षित प्रमुख नैदानिक ​​परीक्षण हर जगह विफल रहे हैं। ”

“लेकिन अभी तक किसी ने भी परिवर्तित कैल्शियम परिवहन के प्रभाव की जांच नहीं की है
, और अल्जाइमर रोग की प्रगति पर माइटोकॉन्ड्रिया से। हमारा वर्तमान अध्ययन अल्जाइमर के रोगजनन के लिए इन दो परिकल्पनाओं के बीच गुम लिंक प्रदान करता है। "

माइटोकॉन्ड्रिया में कैल्शियम परिवहन कई सेलुलर कार्यों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और कई प्रोटीनों की प्रभावी भागीदारी की आवश्यकता होती है। इस प्रक्रिया के प्रमुख नियामकों में से एक एनसीएलएक्स के रूप में जाना जाने वाला प्रोटीन है, जिसे पहले जे। एलरोड प्रयोगशाला में हृदय कोशिकाओं से कैल्शियम परिवहन के नियमन में भागीदार के रूप में खोजा गया था। NCLX अभिव्यक्ति न्यूरॉन्स में माइटोकॉन्ड्रियल कैल्शियम परिवहन के लिए भी महत्वपूर्ण है।

एक नए अध्ययन में, जॉन डब्ल्यू एलरोड और उनके सहयोगियों ने अल्जाइमर रोग में न्यूरॉन्स द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल कैल्शियम की भूमिका की जांच की। ऐसा करने के लिए, टीम ने अल्जाइमर रोग के एक माउस मॉडल का इस्तेमाल किया, जिसमें जानवरों में तीन जीन उत्परिवर्तन थे, जो मनुष्यों में अल्जाइमर रोग की प्रगति के लिए आयु-संबंधित विकृति का कारण बनते हैं।

तीन उत्परिवर्तन आयु वाले चूहों के रूप में, शोधकर्ताओं ने NCLX अभिव्यक्ति में लगातार कमी देखी। यह कमी प्रोटीन की अभिव्यक्ति में कमी के साथ थी जो माइटोकॉन्ड्रियल कैल्शियम के संचय को सीमित करती है, जिससे विनाशकारी कैल्शियम अधिभार होता है। NCLX का नुकसान सेल-डैमेजिंग ऑक्सीकरण एजेंटों के उत्पादन में वृद्धि के साथ भी जुड़ा था।

एनसीएलएक्स नुकसान के शारीरिक महत्व को बेहतर ढंग से समझने के लिए, वैज्ञानिकों ने अल्जाइमर चूहों के मस्तिष्क में एनसीएलएक्स की अभिव्यक्ति को पूरी तरह से दबा दिया। इन चूहों के मस्तिष्क के ऊतकों के विश्लेषण से पता चला कि NCLX में कमी और माइटोकॉन्ड्रिया से कैल्शियम के बहिर्वाह में कमी के कारण एमाइलॉइड बीटा और ताऊ विकृति के संचय में तेजी आती है।

“हमारे परिणामों से पता चलता है कि कैल्शियम की शिथिलता के लिए क्षतिपूर्ति करने के लिए पथों के घातक रीमॉडेलिंग, जो कोशिकाओं में ऊर्जा उत्पादन को बनाए रखने के लिए डिज़ाइन किए जा सकते हैं, न्यूरोनल डिसफंक्शन और अल्जाइमर रोग विकृति की ओर जाता है। इसके अलावा, हमारे सबूत बताते हैं कि अमाइलॉइड बीटा संचय और ताऊ विकृति वास्तव में अल्जाइमर रोग की प्रगति में माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता के नीचे है, जो एक नई चिकित्सीय दिशा को खोलता है। " [7]

आंतों के माइक्रोबायोटा और आहार

माइटोकॉन्ड्रिया और कैल्शियम के अलावा, संभवतः एक आहार और आंतों के माइक्रोबायोटा भी एडी के विकास को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करते हैं। 2014 के बाद से, शोधकर्ताओं ने एडी के विकास और प्रगति में आंतों सहित रोगजनक रोगाणुओं की संभावित भूमिका को दिखाया है। जैसा कि यह पहले से ही आज ज्ञात है, आंतों का माइक्रोबायोटा मानव स्वास्थ्य का एक महत्वपूर्ण घटक है। आंतों के रोगाणु मानव स्वास्थ्य के लिए प्रमुख कार्य करते हैं, जिसमें ऊर्जा निष्कर्षण, विटामिन का बायोसिंथेसिस, रोगजनकों के अत्यधिक विकास के खिलाफ सुरक्षा आदि शामिल हैं। आंत का सूक्ष्म उपनिवेशण बच्चे के जन्म के दौरान होता है, शैशवावस्था में बहुत गतिशील होता है और लगभग 3 वर्ष की आयु तक वयस्क संरचना में विकसित होता है।

यह स्थापित किया गया है कि एक जटिल माइक्रोबियल पारिस्थितिकी तंत्र की संरचना में परिवर्तन विभिन्न जठरांत्र और चयापचय रोगों के विकास से जुड़े हैं, जिनमें सूजन आंत्र रोग, मोटापा, इंसुलिन प्रतिरोध और मधुमेह [8] शामिल हैं। हाल ही में, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के कार्य पर आंतों के माइक्रोबायोटा के प्रभाव पर बहुत ध्यान दिया गया है, जिसे अक्सर आंत की धुरी - मस्तिष्क कहा जाता है। आंत माइक्रोबायोम में परिवर्तन आत्मकेंद्रित स्पेक्ट्रम विकारों, मल्टीपल स्केलेरोसिस और पार्किंसंस रोग [9-11] सहित न्यूरोलॉजिकल स्थितियों से जुड़े हैं।

AD के पशु मॉडल में किए गए अध्ययनों से पता चला है कि आंत माइक्रोबायोटा में परिवर्तन एमिलॉयड जमा दर [12,13] को प्रभावित कर सकता है। एडी के साथ लोगों में, वैज्ञानिकों ने एक नियंत्रण समूह के विपरीत आंतों के माइक्रोबायोम की सूक्ष्म विविधता में कमी देखी, जिसमें उम्र और लिंग के लोग शामिल थे। बैक्टीरियल प्रकारों के बीच अंतर का पता चला था, जिसमें फर्मिक्यूटेस और एक्टिनोबैक्टीरिया (बिफीडोबैक्टीरिया सहित) में कमी और एडी [14] वाले माइक्रोबायोम में बैक्टीरिया में वृद्धि शामिल है।

अन्य कारकों के साथ, आहार AD विकृति विज्ञान में एक भूमिका निभा सकता है। मनोभ्रंश के विकास का एक बढ़ा जोखिम संतृप्त वसा और सरल कार्बोहाइड्रेट में उच्च आहार से जुड़ा हुआ है, जिसे "पश्चिमी" आहार कहा जाता है। इसके विपरीत, मोनो और पॉलीअनसेचुरेटेड वसा, सब्जियां, फल, और कम वसा वाले प्रोटीन की एक उच्च सामग्री के साथ आहार AD [15-17] के कम जोखिम के साथ जुड़ा हुआ है।

2013 में, यूनेस्को ने "मानवता की अमूर्त सांस्कृतिक विरासत की प्रतिनिधि सूची" में भूमध्यसागरीय आहार को शामिल किया। [18] भूमध्य शैली का आहार फाइबर, जैतून का तेल, फल, नट्स, सब्जियों और अनाज के उच्च सेवन की विशेषता वाला संतुलित आहार है; मछली और मुर्गी की मध्यम खपत; डेयरी उत्पादों, लाल मांस, मांस उत्पादों और मिठाइयों की कम खपत। साथ ही मॉडरेशन में शराब की खपत [19]। भूमध्यसागरीय आहार को कुछ पुरानी बीमारियों, जैसे मोटापा, टाइप 2 मधुमेह, कैंसर, हृदय और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटनाओं में कमी के साथ पाया गया है, जिसमें अल्जाइमर रोग [17, 20, 21] भी शामिल है।

हालांकि अंतर्निहित तंत्र स्पष्ट नहीं हैं, हाल के प्रमाण बताते हैं कि आंतों के माइक्रोबायोम और माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स का मॉड्यूलेशन भूमध्य आहार [20, 22] के स्वास्थ्य प्रभावों की मध्यस्थता करने वाले संभावित कारकों में से एक है।

हल्के कंजेस्टिव डिसऑर्डर वाले लोगों में, वैज्ञानिकों ने पाया है कि कुछ बैक्टीरिया मस्तिष्कमेरु द्रव में अल्जाइमर रोग के मार्करों से जुड़े हैं। एक संशोधित मेडिटेरेनियन केटोजेनिक आहार (MMKD) ने आंतों के माइक्रोबायोम को बदल दिया और AD, A of42 के प्रमुख मार्करों में से एक के स्तर को कम कर दिया। एमएमकेडी को कार्बोहाइड्रेट पर वापस काट दिया गया था, जिसमें आहार का मुख्य हिस्सा वसा और प्रोटीन होता है जो जैतून का तेल और मछली से प्राप्त होता है। केटोजेनिक आहार की कार्रवाई के कई तंत्र, जिसमें न्यूरोनल हाइपर-एक्सेलेबिलिटी में कमी, माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय में वृद्धि, ऑक्सीडेटिव तनाव में कमी और एमटीओआर निषेध शामिल है, ईडी [23] में रोग प्रक्रियाओं को प्रभावित कर सकता है।

एमएमकेडी आहार के 6 सप्ताह के बाद, हल्के संज्ञानात्मक हानि वाले प्रतिभागियों, जो अक्सर एडी से पहले होते हैं, लैक्टेट में कमी और ब्यूटायरेट में वृद्धि हुई है, साथ ही आंतों के माइक्रोबायोम में सकारात्मक बदलाव और मस्तिष्कमेरु द्रव Aß42 [24] में कमी देखी गई है।

AD के रोगजनन में आंतों के माइक्रोबायोटा की महत्वपूर्ण भूमिका की पुष्टि में, इस वर्ष फेकल माइक्रोबायोटा के प्रत्यारोपण पर तीन अध्ययन तुरंत प्रकाशित किए गए थे। स्वस्थ चूहों से सामान्य आंतों के माइक्रोबायोटा को एडी मॉडल के साथ ट्रांसजेनिक चूहों में प्रत्यारोपित किया गया था। सभी मामलों में, AD के साथ जानवरों की स्थिति में एक उल्लेखनीय सुधार हुआ: “हमारे परिणामों से पता चला कि FMT (फेकल माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण) के उपयोग से संज्ञानात्मक घाटे में सुधार हो सकता है और ट्रांसजेनिक (Tg) APPswe / PS1dE9 चूहों के मस्तिष्क में एमाइलॉयड (Aβ) के जमाव को कम किया जा सकता है। ये सुधार ताऊ प्रोटीन फास्फोरिलीकरण और A and40 और A accompanied42 के स्तर में कमी के साथ थे। हमने टीजी चूहों में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में वृद्धि देखी, जबकि एफएमटी के बाद पीएसडी -95 प्रोटीन अभिव्यक्ति और सिनैप्सिन I अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई। हमने FMT के बाद Tg चूहों में COX-2 और CD11b के स्तर में कमी देखी। हमने यह भी पाया कि एफएमटी के उपयोग से आंतों के माइक्रोबायोटा और एससीएफए (शॉर्ट चेन फैटी एसिड) में परिवर्तन हुआ। इस प्रकार, FMT AD के लिए एक संभावित चिकित्सीय रणनीति हो सकती है। [४२-४४]।

न्यूरोपैथोलॉजी की प्रियन प्रकृति

इस वर्ष भी अल्जाइमर पर एक और महत्वपूर्ण समाचार आया। पहले संभावित अध्ययन को रक्त आधान के बाद एडी के बढ़ते जोखिम को दर्शाते हुए प्रकाशित किया गया था। अध्ययन समूह में 63,813 मरीज शामिल थे जो एक रक्त आधान से गुजरते थे, और नियंत्रण समूह में समान संख्या में लोग थे। अनुवर्ती अवधि 10 वर्ष थी। परिणामों से पता चला है कि जिन लोगों का रक्त आधान हुआ है उनमें मनोभ्रंश का 1.73 गुना अधिक जोखिम और अल्जाइमर का 1.37 गुना अधिक जोखिम है, जो नहीं किया था। जिन रोगियों को धुली हुई लाल रक्त कोशिकाओं का संक्रमण हुआ, उनमें डिमेंशिया विकसित होने का जोखिम 2.37 गुना अधिक था, जो उन लोगों में नहीं था [45]।

हालाँकि लेखक अपने निष्कर्ष में सतर्क हैं, लेकिन इस महत्वपूर्ण खोज के संभावित कारणों में से एक अल्जाइमर रोग की प्रकृति है। और यह अधिक विस्तार से बताने योग्य है।

इस विषय पर पहली सफलता कार्यों में से एक 2015 में जर्नल नेचर में वापस प्रकाशित हुई थी। सेबेस्टियन ब्रैंडनर और सहकर्मियों ने Creutzfeldt-Jakob बीमारी, या "पागल गाय रोग" से मरने वाले लोगों के पोस्टमार्टम मस्तिष्क के नमूनों की जांच की। इस बीमारी में एक प्रियन प्रकृति है। जिन लोगों का मस्तिष्क वैज्ञानिकों द्वारा अध्ययन किया गया था, वे ग्रोथ हार्मोन प्रियन-संक्रमित के इंजेक्शन के परिणामस्वरूप संक्रमित हो गए। उनकी औसत आयु 36-51 वर्ष थी, और प्रियन के अलावा, उनके मस्तिष्क के ऊतकों में अमाइलॉइड बीटा का संचय था। इन सभी लोगों को अल्जाइमर रोग की आनुवांशिक प्रवृत्ति नहीं थी। इसके अलावा, वैज्ञानिकों ने एक ही उम्र के 10 साल से अधिक उम्र के अन्य रोग के साथ 116 रोगियों की जांच की। किसी भी परीक्षित ने मस्तिष्क में अमाइलॉइड बीटा संचय नहीं दिखाया। इसने वैज्ञानिकों को यह सुझाव दिया कि अमाइलॉइड बीटा, क्रेयूटज़ेल्ड-जकॉब बीमारी वाले लोगों के मस्तिष्क में उसी तरह के कारणों के लिए प्रकट हुआ, जैसे कि प्रिज़न के रूप में - संक्रमित इंजेक्शन द्वारा विकास हार्मोन के संक्रमण के परिणामस्वरूप।

2018 में, वैज्ञानिकों की इस टीम के दो और काम सामने आए। प्रकृति ने उनके लेख को प्रकाशित किया, जिसमें उन्होंने मानव पिट्यूटरी ग्रंथि से प्राप्त वृद्धि हार्मोन के नमूनों के एक अध्ययन के परिणामों की रिपोर्ट की, जो कि प्रियन रोग के विकास का कारण बना। “सार्वजनिक स्वास्थ्य के लिए हमारी परिकल्पना के महत्व को देखते हुए, हमने सी-एचजीएच (विकास हार्मोन) के अभिलेखीय शीशियों की पहचान और जैव रासायनिक विश्लेषण शुरू किया है। यहाँ हम दिखाते हैं कि c-hGH के कुछ बैचों का उपयोग Creutzfeldt-Jakob पैथोलॉजी के रोगियों द्वारा किया गया है और A path क्लस्टर्स में Aβ40, Aβ 42 और ताऊ प्रोटीन के महत्वपूर्ण स्तर हैं। और यह सामग्री मानव अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन को व्यक्त करने वाले चूहों में Aβ सजीले टुकड़े और सेरेब्रल अमाइलॉइड एंजियोपैथी के गठन का कारण बन सकती है। ये परिणाम संग्रहित सी-एचजीएच शीशियों में Aβ की मौजूदगी की पुष्टि करते हैं और कथित iatrogenic (यानी, चिकित्सा प्रक्रियाओं के माध्यम से मध्यस्थता) मनुष्यों के लिए Aology पैथोलॉजी के संचरण के अनुरूप हैं ”, अध्ययन लेखकों का निष्कर्ष है [47]।

उसी वर्ष के दूसरे काम में, एस ब्रैंडनर एट अल। न्यूरोसर्जिकल ऑपरेशन के दौरान बीटा-अमाइलॉइड के साथ संक्रमण की संभावना को दर्शाने वाला डेटा प्रदान किया गया। “यहाँ हम चार रोगियों को प्रस्तुत करते हैं जो बचपन या किशोरावस्था में न्यूरोसर्जिकल प्रक्रियाओं से गुजरते हैं और लगभग तीन दशक बाद इंट्रासेरेब्रल रक्तस्राव गंभीर सेरेब्रल अमाइलॉइड एंजियोपैथी (सीएए) के कारण होते हैं। इन रोगियों में से किसी में भी एओ पैथोलॉजी के प्रारंभिक विकास से जुड़े रोगजनक उत्परिवर्तन नहीं थे। इसके अलावा, हमने साहित्य में सीएयू के बाद के न्यूरोसर्जिकल हस्तक्षेप और बाद के विकास के इतिहास के साथ चार रोगियों की पहचान की।

एक साल पहले, चीनी वैज्ञानिकों द्वारा एक सनसनीखेज अध्ययन एक सनसनी बन गया। एडी के साथ रक्त प्रवाह स्वस्थ और ट्रांसजेनिक चूहों में संयुक्त था, जिसके परिणामस्वरूप मस्तिष्क में जंगली सामान्य जानवरों में अमाइलॉइड बीटा संचय होता है। वास्तव में, एमाइलॉयड संक्रमण एक बीमार जानवर से रक्त के माध्यम से एक स्वस्थ व्यक्ति को हुआ। "इस अध्ययन में, APsswe / PS1dE9 ट्रांसजेनिक एपी चूहों और उनके जंगली समकक्षों के बीच एक पैराबीओसिस मॉडल का उपयोग करते हुए, हमने पाया कि ट्रांस एंग्जेनिक एडी मॉडल चूहों से प्राप्त मानव ए, रक्त परिसंचरण में प्रवेश किया और जंगली प्रकार के चूहों के मस्तिष्क में जमा हुआ, और सेरेब्रल एमाइलॉयड एंजियोपैथी का गठन किया। और A and पट्टिका के 12 महीने की अवधि के बाद। A including के संचय से जुड़े प्रकार AD की विकृति ताऊ हाइपरफोस्फोराइलेशन, न्यूरोडीजेनेरेशन, सूजन और माइक्रोहेमोरेज सहित जंगली प्रकार के पैराबीओटिक चूहों के दिमाग में पाए गए। जहाँ तक हम जानते हैं, हमारा अध्ययन यह प्रकट करने वाला पहला है कि रक्त से उत्पन्न होने वाला Aating मस्तिष्क में प्रवेश कर सकता है, Aβ से जुड़ी विकृति का निर्माण कर सकता है और न्यूरॉन्स की कार्यात्मक कमी का कारण बन सकता है ”[49]।

संक्रमण की संभावना और प्रियन सिद्धांत के अनुसार बीटा-एमाइलॉइड के आगे प्रसार के बारे में इस परिकल्पना का वजन इस तथ्य से दिया गया है कि यह प्राणियों के खोजकर्ता नोबेल पुरस्कार विजेता स्टैनली प्रोज़िनर द्वारा समर्थित है। 2019 में, एस प्रूज़िनर और उनके सहयोगियों का काम साइंस ट्रांसलेशनल मेडिसिन में दिखाई दिया, जिसमें उन्होंने इस परिकल्पना के लिए नए सबूत प्रदान किए [50]।

क्या ध्यान आकर्षित करता है: एडी, पार्किंसंस रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्केलेरोसिस के बाद दूसरा और तीसरा सबसे आम न्यूरोपैथोलॉजी भी संभवतः पूरे शरीर में एक प्रियन की तरह फैलता है। और इस बारे में कई अध्ययन हैं [५१, ५२]। इस प्रकार, पार्किंसंस रोग में मुख्य प्रतिभागी अल्फा-सिन्यूक्लिन के क्लस्टर, जैसा कि 2019 में एक हालिया काम में वर्णित किया गया है, पहले आंत में दिखाई देते हैं और फिर अन्य ऊतकों जैसे कि प्राणियों से गुजरते हैं।इसके अलावा, जठरांत्र संबंधी मार्ग में इन समूहों का पता लगाया जा सकता है, जैसा कि वैज्ञानिकों का कहना है, पार्किंसंस रोग के नैदानिक ​​लक्षणों की शुरुआत से 20 साल पहले। “ इस नए अध्ययन में, हमें पता चला कि यह बीमारी लोगों की आंतों से कैसे फैल सकती है। हम शायद प्रभावी उपचार विकसित करने में सक्षम नहीं होंगे, जो यह जाने बिना कि यह कैसे शुरू होता है और यह कैसे फैलता है, इस बीमारी को रोक देगा - इसलिए यह विकृति विज्ञान के हमारे अध्ययन में एक महत्वपूर्ण कदम है। पार्किंसंस रोग एक जटिल बीमारी है जिसे हम अभी भी समझने की कोशिश कर रहे हैं। हालांकि, इस अध्ययन और संयुक्त राज्य अमेरिका में इसी तरह के एक अध्ययन के लिए धन्यवाद, जिसने हाल ही में चूहों का उपयोग करके एक ही परिणाम प्राप्त किया, यह सुझाव दिया जाता है कि रोग रोगियों की आंतों में शुरू होता है, "काम के लेखकों में से एक, पी। बोर्गहैमर [53] कहते हैं।

अल्जाइमर और पार्किंसंस रोगों के रोगजनन के समान "संबंधित" तंत्र पर दिलचस्प डेटा जेड झांग एट अल द्वारा प्राप्त किए गए थे। उन्होंने दिखाया कि एक ही एंजाइम, शतावरी एंडोपेप्टिडेज़ (AEP), दोनों AD में ताऊ प्रोटीन और PD में अल्फा-सिन्यूक्लिन, जो उनके एकत्रीकरण और न्यूरोटॉक्सिसिटी [54] की ओर ले जाता है।

यह स्पष्ट है कि तीन मुख्य न्यूरोडीजेनेरेटिव पैथोलॉजीज का प्रियन जैसा वितरण एक दुर्घटना होने की संभावना नहीं है। यद्यपि बाहर से संक्रमण की संभावना आज केवल अल्जाइमर रोग के लिए दिखाई जाती है। 2019 में, अमेरिकी वैज्ञानिक, जे। वेकेनमियर एट अल।, इन तीनों न्यूरोपैथोलॉजी के लिए प्रियन परिकल्पना के तहत सैद्धांतिक आधार लाने में सक्षम थे। उन्होंने उनके लिए एक भौतिक मॉडल बनाया जो अल्जाइमर, पार्किंसंस और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस में न्यूरोडेनेरेशन की प्रीऑन जैसी विशेषताओं की व्याख्या करता है: "हमारे परिणाम बताते हैं कि विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों में अनुचित रूप से मुड़ा हुआ प्रोटीन सार्वभौमिक कानून के अनुसार बढ़ता और फैलता है, जो कि नॉनलाइनियर प्रतिक्रिया और अनिसोट्रोपिक प्रसार के बुनियादी भौतिक सिद्धांतों का पालन करता है। हमारे परिणाम न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों की एक विस्तृत श्रृंखला के रोगजनन के सामान्य मौलिक सिद्धांत की अवधारणा की पुष्टि करते हैं - प्रियन प्रतिमान । " जटिल सूत्र और समीकरणों के प्रशंसक इस लेख [55] को पढ़ने का आनंद ले पाएंगे।

अच्छी तरह से और prions के अलावा, हम AD के साथ लोगों के मस्तिष्क की एक और खोज की गई दिलचस्प विशेषता के बारे में बताएंगे। जैसा कि ब्रिटिश वैज्ञानिकों द्वारा दिखाया गया है, शेली जे एलन एट अल।, एडी के साथ रोगियों के मस्तिष्क के ऊतकों में असामान्य रूप से बड़ी संख्या में रोगाणु होते हैं, जो पी। एक्ने की ओर तिरछे होते हैं । . " P. acnes , , , - . , , , , . ( Propionibacteriaceae ) , , ; , , . , Actinobacteria ( P. acnes) प्रोटीओबैक्टीरिया की कीमत पर ब्रेन एडी में वृद्धि होती है। पी। की क्षमता nonspecifically उत्तेजित प्रतिरक्षा प्रणाली को अच्छी तरह से प्रलेखित है, "[56] के लेखक लिखते हैं।

AD के रोगजनन में "पोषण संबंधी" हार्मोन

हाल के काम में भी, वैज्ञानिकों ने पाया है कि भूख हार्मोन ग्रेलिन संभवतः अल्जाइमर के विकास में शामिल है। घ्रेलिन रिसेप्टर्स को हाल ही में हिप्पोकैम्पस में खोजा गया है। हिप्पोकैम्पस मस्तिष्क का एक क्षेत्र है जो सीखने, स्मृति और भावनाओं के लिए महत्वपूर्ण है। AD में, यह उन पहले क्षेत्रों में से एक है जहां सेल की मृत्यु और क्षति के कारण एमाइलॉइड बीटा संचय होता है। एक स्वस्थ हिप्पोकैम्पस में, घ्रेलिन अपने रिसेप्टर, GHSR1α से बांधता है। इसके बाद डोपामाइन रिसेप्टर डी 1 (डीआरडी 1) की सक्रियता की मध्यस्थता करता है। GHSR1α द्वारा DRD1 का मॉड्यूलेशन Gαq-Ca 2+ सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से हिप्पोकैम्पल सिनैप्स और सिनैप्टिक पुनर्गठन के कार्य के लिए महत्वपूर्ण है, जो स्मृति गठन के लिए केंद्रीय है।

हिप्पोकैम्पस के सिनैप्टिक फ़ंक्शन में GHSR1α की भूमिका ने वैज्ञानिकों को यह सुझाव देने की अनुमति दी है कि रिसेप्टर शिथिलता AD में मनाए गए हिप्पोकैम्पस में synaptic घाटे में योगदान कर सकती है।

डलास विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने इस समस्या का अध्ययन एडी से पीड़ित लोगों के मस्तिष्क के नमूनों और एडी से एक पशु मॉडल का उपयोग करके किया। वैज्ञानिकों की परिकल्पना यह थी कि घ्रेलिन और डोपामाइन रिसेप्टर्स के बीच पृथक्करण (यानी अलगाव) बहुत ही कारक हो सकता है जो अल्जाइमर रोग के रोगियों में संज्ञानात्मक क्षमता को प्रभावित करता है।

वैज्ञानिकों ने पाया है कि एमाइलॉइड 1 GHSR1α की सक्रियता को रोकता है। जो बदले में AD वाले लोगों के हिप्पोकैम्पस में DRD1 के GHSR1α-मध्यस्थता सक्रियण को बाधित करता है। एक पशु मॉडल में, शोधकर्ताओं ने दो चूहों को हिप्पोकैम्पस, MK0677 और SKF8129 में ग्रेलिन और डोपामाइन रिसेप्टर्स को सक्रिय करने के साथ इंजेक्ट किया। इस संयोजन ने R-amyloid द्वारा GHSRr1α रिसेप्टर के निषेध को रोक दिया, हिप्पोकैम्पस को synaptic क्षति को कम करने और कृन्तकों के सीखने और स्मृति में सुधार।

विशेषता से, घ्रेलिन पहला "भोजन" हार्मोन नहीं है जो संज्ञानात्मक हानि और अल्जाइमर से जुड़ा हो सकता है। इससे पहले, उन्होंने इसके प्रतिरोध के साथ इंसुलिन के प्रभाव की खोज की, यहां तक ​​कि अल्जाइमर टाइप 3 मधुमेह को भी बुला लिया।

जैसा कि सबूत बताते हैं, एडी मस्तिष्क की धीरे-धीरे प्रगतिशील चयापचय रोग हो सकता है। और कई अध्ययन चयापचय सिंड्रोम (MetS) और AD के बीच एक जटिल संबंध को प्रदर्शित करते हैं। मधुमेह और मोटापे से पीड़ित लोगों में एडी विकसित होने का खतरा अधिक होता है। उसी समय, एडी वाले रोगियों में अक्सर हाइपरग्लाइसेमिया और इंसुलिन प्रतिरोध (आईआर) विकसित होते हैं। इंसुलिन सिग्नलिंग के उल्लंघन के रूप में आईआर, मेट्स और एडी दोनों की एक आम विशेषता है। और, वैज्ञानिकों के अनुसार, यह दो बीमारियों के बीच एक महत्वपूर्ण कड़ी है। इंसुलिन सिग्नलिंग Aβ और ताऊ स्तरों को नियंत्रित करता है, और Aly इंसुलिन सिग्नलिंग को नकारात्मक रूप से प्रभावित करता है। इसलिए, इंसुलिन सिग्नलिंग शिथिलता A t और ताऊ के विकृति को बढ़ा सकती है, और Aβ का बढ़ा हुआ उत्पादन IR को और तेज कर सकता है।संचित आंकड़ों से यह भी संकेत मिलता है कि AD मस्तिष्क में इंसुलिन सिग्नलिंग और ग्लूकोज चयापचय दोनों की शिथिलता से जुड़ा हुआ है, जो कुछ शोधकर्ताओं को AD को टाइप 3 मधुमेह या मस्तिष्क के इंसुलिन प्रतिरोधी राज्य [26, 27] के लिए प्रेरित करता है।

इंसुलिन अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है और एक विनियमित और संतृप्त तरीके से रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार करते हुए, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश करता है। मस्तिष्क में इंसुलिन का संश्लेषण अभी भी चर्चा का विषय है [२ulin]। इंसुलिन रिसेप्टर्स (InsRs) को व्यापक रूप से मस्तिष्क में व्यक्त किया जाता है, जिसमें घ्राण बल्ब, सेरेब्रल कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, हाइपोथैलेमस, और एमिग्डाला [29] शामिल हैं। InsRs glial cells [30] की तुलना में न्यूरॉन्स में अधिक केंद्रित होते हैं।

मस्तिष्क के लिए इंसुलिन संकेतों का संचरण भोजन के सेवन, शरीर के वजन, प्रजनन, सीखने और स्मृति को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इंसुलिन का इंट्रानासल प्रशासन मानव और पशु दोनों अध्ययनों में काम करने की याददाश्त में सुधार करता है [31]। इसके अलावा, अल्पकालिक मेमोरी [32] के निर्माण के दौरान हिप्पोकैम्पस के CA1 क्षेत्र में InsR mRNA और प्रोटीन का स्तर बढ़ता है। यह बताता है कि प्रशिक्षण के दौरान इंसुलिन के लिए न्यूरॉन्स की संवेदनशीलता बढ़ सकती है।

बिगड़ा हुआ इंसुलिन संकेतन न्यूरॉन्स को चयापचय संबंधी तनाव के प्रति अधिक संवेदनशील बनाता है, जिससे न्यूरोनल डिसफंक्शन में तेजी आती है। दोषपूर्ण इंसुलिन संकेतन कम संज्ञानात्मक क्षमताओं और मनोभ्रंश के विकास के साथ जुड़ा हुआ है, जिसमें AD [33] भी शामिल है। मधुमेह और AD में संज्ञानात्मक क्षमताओं का बिगड़ना मस्तिष्कमेरु द्रव (CSF) [34, 35] में InsR अभिव्यक्ति और इंसुलिन के स्तर में कमी के साथ जुड़ा हुआ है। बीमारी की प्रगति [36,37] के साथ बिगड़ती कीनस गतिविधि और आईआरएस अभिव्यक्ति सहित इंसुलिन सिग्नलिंग में कमी। और आईआरएस -1 का एक प्रमुख आईआर कारक, फॉस्फोराइलेशन बढ़ जाता है, जो एडी [38] के साथ मस्तिष्क में होता है। दिलचस्प बात यह है कि हिप्पोकैम्पस और टेम्पोरल लोब जैसे उच्चतम इंसर्ट घनत्व वाले मस्तिष्क क्षेत्र भी AD [39, 40] में न्यूरोडीजेनेरेशन के मुख्य लक्ष्य हैं। इसलिए, बिगड़ा इंसुलिन संकेतन,IR के कारण संज्ञानात्मक गिरावट और AD पर बड़ा प्रभाव पड़ सकता है।

एडी और डिमेंशिया में चिकित्सीय क्षमता के लिए इंसुलिन सिग्नलिंग को बढ़ाने वाले कई मधुमेह उपचारों का परीक्षण किया जाता है। यद्यपि TZD के नैदानिक ​​परीक्षणों के परिणाम निराशाजनक रहे हैं, इंट्रानैसल इंसुलिन और GLP-1 एनालॉग अभी भी सक्रिय रूप से AD के लिए संभावित उपचार के रूप में उपयोग किए जाते हैं और कुछ आशाजनक परिणाम दिखाए हैं। हालाँकि, इंट्रैनल इंसुलिन, केवल AD के शुरुआती चरणों में प्रभावी है। इसके अलावा, एक्सैनाटाइड और लिराग्लूटाइड अभी भी चिकित्सीय विकास के प्रारंभिक चरण में हैं, और वर्तमान में बड़े नैदानिक ​​परीक्षण [41] चल रहे हैं।

लेकिन वह सब नहीं है। यह पता चला है कि ग्रेलिन और इंसुलिन के अलावा, एडिपोकिन्स (वसा ऊतक हार्मोन), लेप्टिन और एडिपोनेक्टिन के बीच दो और खाद्य हार्मोन अल्जाइमर में भाग ले सकते हैं।

इस वर्ष के हाल के अध्ययन हैं:

अल्जाइमर के लिए एक जोखिम कारक के रूप में मोटापा: लेप्टिन और ग्लूटामेट के प्रभाव।

मोटापे और अल्जाइमर से जुड़े संज्ञानात्मक गिरावट में लेप्टिन और एडिपोनेक्टिन की भूमिका।

इससे पहले काम, 2016 और 2018:

लेप्टिन डिसफंक्शन और अल्जाइमर रोग: सेल अध्ययन, पशु और मानव अध्ययन से डेटा।

हिप्पोकैम्पस फ़ंक्शन के लेप्टिन विनियमन और अल्जाइमर रोग में इसकी भूमिका।

इस बात के प्रमाण बढ़ते जा रहे हैं कि लेप्टिन में संज्ञानात्मक रूप से उत्तेजक गुण होते हैं, क्योंकि यह हिप्पोकैम्पल सीखने और स्मृति के अंतर्निहित सिग्नलिंग मार्गों में शामिल है। हालांकि, हिप्पोकैम्पस के सिनैप्टिक फ़ंक्शन को विनियमित करने के लिए लेप्टिन की क्षमता में एक महत्वपूर्ण कमी उम्र के साथ होती है, और लेप्टिन प्रणाली में शिथिलता अल्जाइमर रोग के विकास के बढ़ते जोखिम के साथ जुड़ी हुई है।
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28987937

वसा ऊतक और सूजन, प्रतिरोधक से संबंधित एक और हार्मोन, हाइपोथैलेमस और हार्मोनल विनियमन की सूजन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है:

आणविक तंत्र अंतर्निहित मोटापे से प्रेरित हाइपोथैलेमस और सूजन की अंतर्निहित तंत्र इंसुलिन प्रतिरोध: रेसिस्टिन / टीएलआर 4 मार्ग की एक महत्वपूर्ण भूमिका
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6418006

अंत में, क्या होता है? "खाद्य हार्मोन" (ghrelin, इंसुलिन, प्रतिरोधक, लेप्टिन, एडिपोनेक्टिन) की एक संख्या, जिसका विनियमन उम्र बढ़ने के दौरान परेशान होता है, एक तरह से या दूसरा न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाओं में भाग ले सकता है।

इसलिए, यह कोई संयोग नहीं है कि एंटीडायबिटिक ड्रग्स, मेटफॉर्मिन और अन्य, उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेशन का मुकाबला करने के लिए प्रीक्लिनिकल अध्ययन से गुजर रहे हैं।

अल्जाइमर रोग के लिए एंटीडायबिटिक दवाएं: कार्रवाई के तंत्र और भविष्य की संभावनाएं

ठीक है, अंत में, हम संक्षेप में कहेंगे कि कैसे सोने की खुराक का उल्लंघन और गुणवत्ता AD के विकास से जुड़ी हो सकती है। 2018 में, एन। वोल्को एट अल। पीएनएएस में प्रकाशित, जिसमें उन्होंने दिखाया कि एक रात की नींद भी मस्तिष्क में एमाइलॉयड बीटा के संचय को बढ़ा सकती है [57]।

और 2019 में, वाशिंगटन विश्वविद्यालय के वैज्ञानिकों ने एक अध्ययन प्रकाशित किया, जिसमें बताया गया कि गहरी नींद में कमी अल्जाइमर रोग के शुरुआती लक्षणों से जुड़ी है [58]।

संक्षेप में कहना। सबसे आम उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव पैथोलॉजी उनके रोगजनन की अत्यंत जटिल प्रकृति को दर्शाती है। यह समझने के लिए कि कौन सी तस्वीर लगाई गई है, हम अभी तक नहीं कर पाए हैं। उनके खिलाफ अभी तक कोई प्रभावी दवाएं नहीं हैं और यह भी स्पष्ट नहीं है कि उन्हें किस आधार पर बनाया जाना चाहिए। इसलिए, एक व्यक्ति अब जो भी कर सकता है वह एक स्वस्थ जीवन शैली और समर्थन का नेतृत्व करना है, जहां तक ​​संभव हो, सामान्य रूप से एंटी एजिंग और विशेष रूप से उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेशन के उद्देश्य से कार्य और अनुसंधान।

समीक्षा द्वारा तैयार किया गया था: एम। बातिन, ए। रेज़शेवस्की।