सी। एलिगेंस में ड्रग सिनर्जी के साथ एजिंग एजिंग

उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को धीमा करने वाली दवाओं के उपयोग का मुख्य उद्देश्य स्वस्थ और सक्रिय जीवन को लंबा करना है। बाद में, इसका उद्देश्य ग्रह की तेजी से बढ़ती जनसंख्या की आर्थिक भलाई में सुधार करना है। किसी भी औषधीय हस्तक्षेप को सार्वभौमिक रूप से अनुमोदित करने के लिए, दवाओं को किसी भी वयस्क में प्रभावी होना चाहिए और एक अच्छा सुरक्षा प्रोफ़ाइल होना चाहिए। इस लेख में, हमने दिखाया कि विज्ञान में पहले से ज्ञात दवाओं की मदद से, हम सी। एलिगेंस की जीवन प्रत्याशा को बढ़ाने में सक्षम थे। उम्र बढ़ने से जुड़े कई विकासवादी रूढ़िवादी सिग्नलिंग मार्गों की गतिविधि को बदलकर कृमि जीवन में वृद्धि हासिल की गई थी। एक सामान्य सहक्रियात्मक प्रभाव के साथ अलग-अलग सिग्नलिंग मार्गों पर प्रभाव के कारण, हम आशा करते हैं कि हम उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को धीमा कर सकते हैं, जीवनकाल को दोगुना कर सकते हैं, और शारीरिक विकास और गतिविधि में प्रतिपूरक परिवर्तन के बिना, जीवन की एक स्वस्थ अवधि की दोगुनी से भी अधिक हो सकती है।

जहाँ तक हम जानते हैं, ड्रग्स के साथ वयस्कों में प्राप्त सी। एलिगेंस नेमाटोड की जीवन प्रत्याशा हमारे काम में सबसे अधिक थी। हमने ऐसी दवाओं का इस्तेमाल किया जो मूल रूप से वयस्कों के विभिन्न रोगों के इलाज के लिए थीं। उम्र बढ़ने से जुड़े कई सिग्नलिंग मार्गों पर एक साथ पहले से ही अनुमोदित दवाओं के उपयोग के आधार पर एक विधि का विकास बहुत आशाजनक माना जाता है। यह दुनिया की बुजुर्ग आबादी की उम्र से संबंधित बीमारियों और शारीरिक अस्थमा के विकास को रोकने के लिए नेतृत्व कर सकता है, जो तेजी से उम्र बढ़ने है।

परिचय

उम्र बढ़ने के विज्ञान में सबसे महत्वपूर्ण चरणों में से एक विकासवादी-रूढ़िवादी सिग्नलिंग मार्ग की खोज है जो शरीर के जीवन को विनियमित करने के लिए जिम्मेदार है। इन सिग्नलिंग रास्तों को प्रभावित करने वाले जीनों में उत्परिवर्तन से मॉडल जीवों में जीवन प्रत्याशा 30 से 100% तक बढ़ सकती है। संयुक्त जीन उत्परिवर्तन एक synergistic प्रभाव पैदा कर सकता है जो जीवन काल को बढ़ाता है। औषधीय हस्तक्षेपों का प्रभाव आमतौर पर आनुवांशिक उत्परिवर्तन की तुलना में बहुत कमजोर होता है, भले ही वे एक ही सिग्नलिंग मार्ग पर कार्य करते हों।

कई संयुक्त जीन विकारों के साथ एक सहक्रियात्मक प्रभाव की उपस्थिति से पता चलता है कि ऐसी दवाओं का उपयोग एक साथ कई विकासवादी रूढ़िवादी सिग्नलिंग मार्गों को प्रभावित करेगा जो भविष्य का एक संभावित आशाजनक भविष्य की दिशा बन जाएगा। आज तक, जीवन प्रत्याशा बढ़ाने के उद्देश्य से दवाओं के उपयोग के सहक्रियात्मक प्रभाव पर बहुत कम डेटा दर्ज किया गया है। इस पत्र में, हम एक नए विवो अध्ययन के परिणामों पर रिपोर्ट करते हैं जिसमें ऐसी दवाओं का उपयोग किया गया था। हमने यह प्रदर्शित किया है कि कैसे दवाओं का एक संयोजन इस तथ्य के कारण चिकित्सा के प्रभाव को अधिकतम कर सकता है कि वे कई सिग्नलिंग मार्गों पर कार्य करते हैं, एक-दूसरे के परस्पर प्रभावी प्रभाव के साथ। एक ही समय में, शरीर के विकास में प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति और प्रतिपूरक गड़बड़ी के स्तर को कम करना संभव था, क्योंकि बिंदु परिवर्तन अलग-अलग लेकिन संकेतन मार्ग में परिवर्तन किए गए थे। अध्ययन का अंतिम लक्ष्य उम्र बढ़ने की प्रक्रिया पर साबित होने वाले प्रभाव के साथ वयस्क आबादी के लिए एक औषधीय आहार विकसित करना था, जो म्यूटेशन के प्रभाव के बराबर या उससे अधिक था।

चूंकि अध्ययन के परिणामों का मूल्यांकन करने के लिए उम्र बढ़ने के कुछ सामान्य रूप से मान्यता प्राप्त जैविक मार्कर हैं, वर्तमान में, वे बस जीवों के कुल जीवनकाल की तुलना करते हैं। प्रजातियों के एक नेमेटोड Caenorhabditis एलिगेंस का उपयोग अल्पकालिक मॉडल जीव के रूप में किया गया था। अगला, हमने दवाओं के कई संयोजनों का चयन किया, ताकि दवाओं के 2 समूह बनाए गए, जिनमें से प्रत्येक में तीन दवाएं थीं। जैसा कि पहले अध्ययनों में प्रकाशित किया गया था, जब दवाओं के इन संयोजनों का उपयोग करते हुए, जीवन प्रत्याशा बढ़ाने और सी। एलिगेंस नेमाटोड्स के स्वस्थ जीवन को लंबा करने में महत्वपूर्ण अंतर था।

दवाओं के संयोजन के साथ प्राप्त synergistic प्रभाव उम्र बढ़ने के साथ जुड़े जाने-माने जीनों में निर्देशित उत्परिवर्तन के बाद देखा गया है कि तुलना में निकला। हमने जीवों के विकास में किसी भी प्रतिपूरक गड़बड़ी को प्रकट नहीं किया है जो अक्सर पाए जाते हैं और औषधीय हस्तक्षेप से जुड़े होते हैं। हम अप्रत्यक्ष रूप से यह निर्धारित करने में सक्षम थे कि ड्रग थेरेपी ने प्राकृतिक उम्र बढ़ने की दर को धीमा कर दिया, क्योंकि कुछ मार्करों का स्तर बढ़ गया। इसके अलावा, हमने निष्कर्ष निकाला कि टीजीएफβ (ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर was1) एक महत्वपूर्ण कारक था जो सिग्नलिंग मार्ग का सहक्रियात्मक प्रभाव प्रदान करता था। इसके अलावा, अध्ययन से पता चला है कि दवाओं के उपरोक्त संयोजनों के साथ इलाज किए गए नेमाटोड में, पॉलीअनसेचुरेटेड लोगों के लिए मोनोअनसैचुरेटेड लिपिड के अनुपात ने पूर्व की व्यापकता (एमयूएफए के अनुपात में पीयूएफए में वृद्धि) के पक्ष को बदल दिया, और झिल्ली लिपिड के पेरोक्सीडेशन का स्तर कम हो गया। अंत में, हमने पुष्टि की कि ड्रोसोफिला मेलानोगास्टर प्रजाति की फल मक्खियों में भी इसी तरह का सहक्रियात्मक प्रभाव निर्धारित किया गया था।

परिणाम

सी। एलिगेंस में सिग्नलिंग पाथवे और टारगेट का चुनाव।

आधुनिक वैज्ञानिक साहित्य के आधार पर, हमने कई विकासवादी रूढ़िवादी सिग्नलिंग मार्ग और उम्र बढ़ने से संबंधित तंत्र (सहायक सामग्री, तालिका 1) के आधार पर पाया है। हमारे द्वारा चुने गए लक्ष्यों और तंत्रों में: एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज, सी-जून-एन-टर्मिनल किनेज (जेएनके), स्तनधारी रैपामाइसिन लक्ष्य (एमटीओआर) और प्रक्रियाओं में शामिल तंत्र: कैलोरी क्षरण (सीआर), माइटोगोमीसिस (पदार्थों की छोटी खुराक का प्रभाव) जो बड़ी मात्रा में विषाक्त हैं) और माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय। उपरोक्त लक्ष्यों और प्रक्रियाओं को सिग्नलिंग मार्ग के विनियमन में मुख्य माना जाता है जो जीवन को लम्बा खींचते हैं। प्रत्येक सिग्नलिंग मार्ग के लिए, ड्रग्स निर्धारित किए गए थे जिनके दीर्घायु पर प्रभाव कम से कम एक ज्ञात मॉडल जीव (नेमाटोड, फल मक्खियों या चूहों) में से एक में वर्णित किया गया था।

लोगों द्वारा परीक्षण की गई दवाएं हमारे लिए विशेष रुचि की थीं। इसलिए, हमने स्तनधारियों में घोषित प्रभावकारिता या मनुष्यों में अनुमोदित के साथ औषधीय यौगिकों को प्राथमिकता दी। प्रारंभ में, हमने 11 संभावित दवाओं को उपरोक्त मानदंडों (सहायक तालिका S1) से मिलते हुए पाया। हमने सी। एलिगेंस में जीवन को लम्बा करने की क्षमता और ट्रांसक्रिप्शनल विश्लेषण के परिणामों के आधार पर एक रिपोर्ट के आधार पर अपनी सूची में एलांटोइन को जोड़ा। हमें संदेह है कि इसकी कार्रवाई का तंत्र अन्य पदार्थों से अलग है। दवाओं के उपयोग के बाद जीवों की जीवन प्रत्याशा को मापने में त्रुटियों से बचने के लिए, हमने पहले नेत्रहीन विधि का उपयोग करके ठेकेदार का परीक्षण किया। इसका मुख्य कारण यह तथ्य था कि अध्ययन के परिणाम प्रायोगिक स्थितियों की शुद्धता पर बहुत निर्भर कर सकते हैं और विभिन्न प्रयोगशालाओं में काफी भिन्न हो सकते हैं। हमने केवल उन दवाओं की खुराक का उपयोग किया जो पहले वैज्ञानिक कागजात में वर्णित थे। जीवन प्रत्याशा को प्रभावित करने वाली पांच दवाओं की प्रभावशीलता हमारी प्रयोगशाला में बार-बार पुष्टि की गई है (छवि 1, सहायक तालिका S2)। एक नियम के रूप में, हमारे अध्ययन में, जीवों के जीवन में वृद्धि के साथ जुड़े यौगिकों की प्रभावशीलता पहले प्रकाशित कार्यों (पूरक योजना 1, सहायक तालिका S2) की तुलना में थोड़ी कम थी।


अंजीर। 1

प्रतिलेख, ड्रग्स और दीर्घायु

अध्ययन में दवाओं की प्रभावशीलता का मूल्यांकन करने के लिए, हमने एक ट्रांसक्रिप् टोम विश्लेषण किया और विभेदित रूप से व्यक्त जीन (डीईजी) का निर्धारण किया और सिग्नलिंग मार्गों को नियंत्रण के संबंध में समृद्ध किया। हमने प्रायोगिक समूह में जीन अभिव्यक्ति और सिग्नलिंग पाथवे गतिविधि में कुछ अंतरों को देखा, जो नियंत्रण समूह में नहीं थे। जीन अभिव्यक्ति और सिग्नलिंग रास्ते में सबसे महत्वपूर्ण परिवर्तन राइफैम्पिसिन, रैपामाइसिन और सोरा -4 (पीएसओआरए) से युक्त एक दवा संयोजन की कार्रवाई के कारण हुए, जहां पहले दो के बाद अंतिम दवा प्रशासित की गई थी। उल्लिखित दवाओं के विपरीत, मेटफॉर्मिन (एमईटी) और एलांटोइन (एलएएलएएन) ने कम जीन (योजना 2 ए, सहायक तालिका एस 3) की अभिव्यक्ति को प्रभावित किया।

ट्रांसक्रिप्शनल परिणामों के विश्लेषण से पता चला कि प्रत्येक दवा पदार्थ की जीन की अपनी अनूठी प्रोफ़ाइल थी जिसे उसने बदल दिया। इसी समय, इनमें से कुछ जीन शेष दवाओं (योजना 2 ए) के ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइल में भी पाए गए थे। इस प्रकार, एमईटी ने कई "लोकप्रिय" जीनों के काम पर काम किया, लेकिन इसमें शामिल अद्वितीय जीनों की संख्या न्यूनतम थी। मेट और PSORA की तैयारी ने "लोकप्रिय" जीन के लगभग पूरे स्पेक्ट्रम की गतिविधि को बदल दिया, जिनमें से कुछ योजना 2 ए में दिखाए गए ड्रग्स से व्यक्तिगत रूप से प्रभावित थे।

एलन कंपाउंड ने सबसे छोटी संख्या के जीन को प्रभावित किया, लेकिन उनमें से अधिकांश एक अद्वितीय समूह के थे। इसके आधे से भी कम जीन को अन्य दवाओं के ट्रांसक्रिप्शनल स्पेक्ट्रम में दर्शाया गया था। आरआईएफ और आरएपी का उपयोग करने का प्रभाव एक दूसरे से और किसी भी अन्य दवाओं से काफी अलग था। मुख्य घटक विश्लेषण (पीसीए) के तीन मानदंडों के आधार पर, हमने निष्कर्ष निकाला कि आरआईएफ, आरएपी और पीएसओओआरए बाकी दवाओं से बहुत अलग थे। इसके विपरीत, एलन और मेट का प्रभाव अधिक परिवर्तनशील था, लेकिन बहुत समान था। इसके अलावा, उनके परिणाम नियंत्रण समूह के परिणामों के कुछ हद तक करीब थे।










Fig.2

अगले चरण में, हमने निर्धारित किया कि विभिन्न दवा संयोजन नेमाटोड के जीवन काल को कैसे प्रभावित करते हैं। चूंकि मेट और आरएपी की क्रियाएं मनुष्यों के लिए स्थानांतरित करना आसान हैं, इसलिए हमने पहली बार इन दवाओं का अध्ययन किया। हालांकि, यह पता चला है कि 50 मिलीग्राम और 100 मिलीग्राम की इष्टतम खुराक पर मेट और आरएपी का संयोजन जीवन का एक लंबा भी लंबा नहीं हुआ (पूरक योजना 2 जे, पी)। हमने इष्टतम और अर्ध-इष्टतम खुराक (अतिरिक्त योजना 2 जेपी) में इन दवाओं के सभी संभावित संयोजनों का उपयोग करके कई और अध्ययन किए।

मेट और आरएपी का उपयोग उनकी अर्ध-इष्टतम खुराक में अधिकतम नेमाटोड जीवन काल (योजना 2 ई, अतिरिक्त योजना 2 मीटर, एस) में वृद्धि हुई, लेकिन औसत जीवन प्रत्याशा (अतिरिक्त योजना, 2 पी) नहीं। एमईटी और आरएपी का यह मामूली लाभ चूहों में एक अन्य अध्ययन के निष्कर्षों के अनुरूप है। यह साबित हुआ कि मेट से आरएपी के अलावा मुख्य रूप से पुरुषों का जीवन लंबा हो गया, और महिलाओं में, परिणाम शायद ही ध्यान देने योग्य था (जब यह बिल्कुल दर्ज किया गया था)।

इसके बाद, हमने क्रमिक रूप से 10 दवा संयोजनों के प्रभावों का पता लगाया। दवाओं के प्रत्येक संयोजन में, पांच संभावित दवाओं में से दो (अनुपूरक योजना 2 एआई) थीं। तालमेल प्रभाव का विश्लेषण एचएसए-मॉडल (हायर सिंगल एक्टिविटी मॉडल) का उपयोग करके किया गया था, जो दो दवाओं में से एक की गतिविधि की डिग्री का अनुमान लगाता है।

विभिन्न दवाओं के संयुक्त उपयोग से परिणाम को synergistic माना जाता था, बशर्ते कि यह प्रत्येक दवा की कार्रवाई से प्राप्त परिणाम को बहुत अलग कर दिया और जब दवाओं की खुराक समान थी। उपरोक्त परिभाषा को देखते हुए, हमने पाया कि दस दवा संयोजनों में से केवल दो में एक सहक्रियात्मक प्रभाव (स्कीम 2 सी, डी, सप्लीमेंटरी स्कीम 2 और सपोर्टिंग टेबल एस 2) था, जो दवाओं के संयोजन के साथ तय किया गया था: पीएसओआरए के साथ आरएपी और आरआईएफ के साथ आरआईएफ। इन दवाओं के साथ तीन अलग-अलग दवा संयोजन किए जा सकते हैं, लेकिन उनमें से केवल दो पीसीए विश्लेषण के अनुसार एक दूसरे से सबसे अलग थे। यह पिछले दो में था कि एक सहक्रियात्मक प्रभाव सामने आया (स्कीम 2 बी, अतिरिक्त योजना 4 ए, बी)।

दवाओं के शेष 8 जोड़े के बीच, 4 में जीवन प्रत्याशा पर प्रभाव उसी दवा संयोजन में सबसे प्रभावी दवा के लिए समान था। 4 अन्य संयोजनों में, एक दवा के प्रभाव ने पारस्परिक रूप से दूसरे के प्रभाव को बाहर रखा। बाद के मामले में, विषाक्त प्रतिक्रियाओं की अनुपस्थिति और जीवन काल में वृद्धि भी नोट की गई (पूरक योजना 2, सहायक तालिका S2)।

हमारे अध्ययन में, synergistic प्रभाव वाली दवाओं के दो संयोजनों के उपयोग से वैज्ञानिक साहित्य में पहले प्रकाशित किए गए आंकड़ों की तुलना में जीवन का अधिक महत्वपूर्ण विस्तार हुआ। हालांकि, नशीली दवाओं के उपयोग के बाद जीवन प्रत्याशा में वृद्धि उत्परिवर्ती विकारों के समान प्रभाव से कम थी। इस संबंध में, हमारे पास सवाल हैं: क्या वास्तविक जीवित रहने की दर अधिकतम है जो वयस्क जानवरों के दवा उपचार के साथ प्राप्त की जा सकती है? क्या हम अन्य यौगिकों को जोड़कर जीवनकाल में अतिरिक्त वृद्धि प्राप्त करेंगे? यदि दवाओं के संयोजन में तीन दवा यौगिक शामिल हैं, तो संभावित संयोजनों की संख्या 30 हो जाती है। हमारे पास ऐसी कई दवा संयोजनों की जांच करने का अवसर नहीं था।

इसलिए, हमने कुछ ट्रिपल दवा संयोजनों के प्रभाव का चयन किया। सबसे पहले, हमने ड्रग्स के संयोजन पर विचार किया जिसमें सभी तीन दवा यौगिक पीसीए विधि के मानदंडों के आधार पर एक दूसरे से सबसे अलग थे। एक अन्य स्थिति दवा की एक synergistic प्रभाव की उपस्थिति थी जब अन्य दवाओं (RAP, RIF और PSORA) के साथ संयोजन में उपयोग किया जाता था। हालांकि, तीन दवाओं के संयोजन का उपयोग करते समय नेमाटोड जीवन प्रत्याशा किसी भी दोहरी दवा संयोजन (सप्लीमेंट्री स्कीम 3 ए, सहायक तालिका एस 2) का उपयोग करते समय की तुलना में खराब थी। फिर हमने दवाओं के ट्रिपल संयोजन की प्रभावशीलता का परीक्षण किया, जिसमें शामिल जीन की एक अद्वितीय प्रोफ़ाइल (प्रकाश नारंगी चाप, योजना 2 ए) के साथ एलन दवा शामिल थी।

एलन जीन की गतिविधि प्रोफ़ाइल अन्य दवाओं के सक्रिय जीन के प्रोफ़ाइल से मेल नहीं खाती। यह उत्परिवर्ती प्रतिलेख खाने -2 के स्पेक्ट्रम से भी भिन्न था। इस प्रकार, हमने यह अनुमान लगाया कि एलन कंपाउंड में कार्रवाई का एक अनूठा तंत्र है और इसलिए, उन दो युग्मों के साथ इसे जोड़ा, जिन्होंने एक सहक्रियात्मक प्रभाव दिखाया। दोनों मामलों में, औसत जीवन प्रत्याशा में एक महत्वपूर्ण वृद्धि हुई है और इसकी अधिकतम (योजना 2 एफ, जी, अतिरिक्त योजना 3 डी-एफ और सहायक तालिका एस 2) देखी गई। सबसे अच्छा परिणाम तीन दवाओं का संयोजन था: आरएपी, आरआईएफ और एलन, जिसके कारण कीड़े का औसत जीवन समय दोगुना हो गया, और औसत और अधिकतम क्रमशः 44 और 50 दिन तक पहुंच गया, (सहायक तालिका एस 2)। परिणामी प्रभाव परस्पर विकारों के प्रभाव के साथ तुलनीय था। हमारी जानकारी के अनुसार, सी। एलिगेंस के जीवन काल का यह विस्तार वयस्कों में प्रयुक्त दवाओं का उपयोग करते हुए अब तक के सबसे बड़े वैज्ञानिक साहित्य में प्रकाशित हुआ है।

दवा तालमेल की व्यवस्था

Daf-16 / FOXO एक प्रतिलेखन कारक है जो मॉडल जीवों के जीवन को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और शायद मानव भी। हमने जिन दवाओं की पहचान की, उनके संयोजन की सहक्रियात्मक क्रिया के तंत्र का अध्ययन करने के लिए, हमने उनकी प्रभावशीलता को निर्धारित किया, जब कीड़े का उत्परिवर्तन था जो डैफ -16 सिग्नलिंग मार्ग में नकारात्मक था। आरएपी या एलन जैसी दवाओं का प्रभाव अलग से लिया गया, डैफ -16 सिग्नलिंग मार्ग से स्वतंत्र था। इसकी तुलना में, आरआईएफ का उपयोग कर जीवन प्रत्याशा का विस्तार पूरी तरह से डैफ -16 मार्ग के काम के कारण था, और पीएसओआरए आंशिक रूप से (योजना 3 ए, अतिरिक्त योजना 8)।

आरएपी + आरआईएफ दवाओं के सहक्रियात्मक संयोजन में एक आरआईएफ दवा शामिल थी, जिसका प्रभाव पूरी तरह से डैफ -16 मार्ग पर निर्भर था, और एक अन्य आरएपी दवा इस सिग्नलिंग मार्ग से स्वतंत्र प्रभाव के साथ। RIF + PSORA तैयारियों के संयुक्त उपयोग के साथ, एक synergistic प्रभाव भी दर्ज किया गया था, इस तथ्य के बावजूद कि दवाओं की गतिविधि Daf-16 मार्ग के कामकाज से जुड़ी थी, और नेमाटोड में एक उत्परिवर्ती डैफ -16 जीन (योजना 3 ए, अतिरिक्त योजना 8) थी।

इस तरह के परिणाम अप्रत्याशित थे, क्योंकि यह पता चला कि synergistic प्रभाव न केवल Daf-16 मार्ग के कारण हुआ था: यह प्रभाव Daf-16 जीन कीड़े के म्यूटेंट में ड्रग्स का उपयोग करके प्राप्त किया गया था, जिनके कार्य पूरी तरह से या आंशिक रूप से इस जीन के कामकाज पर निर्भर थे।


3 चित्र

विभिन्न लेखकों के अनुसार, जिन दवाओं का हमने परीक्षण किया उनमें से कई सीआर मेटामिक्स (कैलोरिक प्रतिबंध) यानी थीं। यौगिकों के समान औषधीय पदार्थ शरीर में स्वाभाविक रूप से संश्लेषित होते हैं, भूख में कमी के लिए जिम्मेदार होते हैं। हमने खाने -2 उत्परिवर्ती सी। एलिगेंस मॉडल का उपयोग किया ताकि यह पता लगाया जा सके कि क्या दवा संयोजन और उनकी सहक्रियात्मक दवाएं सीआर सिग्नलिंग मार्ग को प्रभावित करती हैं। केवल आरआईएफ कंपाउंड ने खाने-दो उत्परिवर्ती नेमाटोड के जीवन को लंबा कर दिया। इसलिए, आरआईएफ की तैयारियों को छोड़कर अन्य सभी सीआर मेटामिक्स से संबंधित थे।

इस प्रकार, दवाओं के दो संयोजनों में, RAP + RIF और RIF + PSORA, एक यौगिक CR mimetics से संबंधित था, और दूसरे का प्रभाव खाने -2 उत्परिवर्तन पर निर्भर नहीं करता था। आरआईएफ और पीएसओआरए के संयुक्त उपयोग से नेमाटोड के जीवनकाल में वृद्धि हुई, जबकि दवाओं के इस संयोजन के लिए एलन के अलावा कीड़ा के जीवनकाल में वृद्धि पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। हम मानते हैं कि यह पैटर्न इस तथ्य के कारण है कि ड्रग्स के संयोजन में एलन दूसरा सीआर मिमिक था।

दवा तालमेल के तंत्र का आगे अध्ययन करने के लिए, हमने इस तरह के प्रभाव के बिना एक सहक्रियात्मक प्रभाव और एक दवा संयोजन के साथ दवा संयोजन की एक ट्रांसक्रिप् ट प्रोफ़ाइल बनाई। इस प्रभाव की उपस्थिति या अनुपस्थिति का पता लगाने के लिए नेमाटोड को एक, दो या तीन दवा यौगिक दिए गए थे। CR - mimetics को सौंपे गए अलग-अलग दवाओं के प्रतिलेख को उसी क्षेत्र में खा लिया गया था जो कि खाने वाले 2 उत्परिवर्ती जीवों की प्रतिलेखीय प्रोफ़ाइल के रूप में था। इसके विपरीत, आरआईएफ कंपाउंड में सीआर - मिमिक गतिविधि नहीं थी और इसकी प्रतिलेख खाने-दो म्यूटेंट और अन्य दवाओं (योजना 2 एच) के ट्रांसक्रिप्शनल विश्लेषण के परिणामों से अलग थी।

यह ध्यान रखना दिलचस्प है कि एक synergistic प्रभाव के साथ दवाओं के संयोजन के ट्रांसक्रिपटम्स एक साथ गुच्छित होते हैं और उनके जीन अभिव्यक्तियों के पैटर्न दोनों अलग-अलग दवाओं के संयोजन से और खाने -2 म्यूटेंट (योजना 2h, अतिरिक्त योजना 4 c, d) से अलग होते हैं। नियंत्रण समूह के साथ तुलना में, जब दवाओं के दोहरे और ट्रिपल synergistic संयोजनों का उपयोग करते हुए, TFGβ सिग्नलिंग मार्ग अक्सर प्रस्तुत किया गया था (योजना 4 ए, अतिरिक्त योजना 6c, 7a, सहायक तालिका s4)। इसके अलावा, हमने एक प्रतिलेख के साथ ड्रग के यौगिकों के एक प्रतिलेख के साथ दवाओं के संयोजन की तुलना की, जिसमें शामिल है, इस मामले में उत्तरार्द्ध एक नियंत्रण समूह (विधियों देखें) के रूप में कार्य किया है। नियंत्रण समूह के विपरीत, एक सहक्रियात्मक प्रभाव वाली दवाओं के संयोजन ने TGF group और कई अन्य सिग्नलिंग मार्गों की गतिविधि को बढ़ाया।सहक्रियात्मक कार्रवाई के बिना दवा संयोजनों में, ऐसे पथों को ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइल (सहायक तालिका एस 5) में प्रतिनिधित्व नहीं किया गया था।

दवाओं के कुछ संयोजनों ने खाने के जीवन को उत्परिवर्ती नेमाटोड्स के रूप में लंबे समय तक बढ़ाया, लेकिन इन संयोजनों में कोई व्यक्तिगत दवाएं नहीं हैं। हमने यह जांचने का फैसला किया कि क्या खाने के 2 म्यूटेंटों ने सहक्रियात्मक संयोजनों के बाद TGFway पाथवे गतिविधि में वृद्धि की होगी, ड्रग थेरेपी के बिना खाने -2 कीड़े के विपरीत। दवाओं के किसी भी सहक्रियात्मक संयोजनों का उपयोग करने के बाद एकमात्र सिग्नलिंग मार्ग जो संकेतन में मौजूद था, TGF the मार्ग (पूरक योजना 7 बी, सहायक तालिका S6) था। यह हमारे लिए पूर्ण आश्चर्य की बात थी कि यह पथ विशेष रूप से दवा यौगिकों के सहक्रियात्मक संयोजनों (योजना 4 बी, अतिरिक्त योजना 7 ए, सी, सहायक तालिका एस 7) की कार्रवाई द्वारा निर्धारित किया गया था।












चित्र 4

ड्रग तालमेल के लिए TGFβ सिग्नलिंग मार्ग का महत्व

हमारे अध्ययन में सामने आए TGFβ सिग्नलिंग पाथवे की सक्रियता मुख्य तंत्र हो सकता है जिसके द्वारा एक सहक्रियात्मक प्रभाव का एहसास होता है जो मॉडल जीवों के जीवनकाल का विस्तार करता है। पहले, अध्ययनों ने उल्लेख किया कि टीजीएफ म्यूटेशन (डैफ -7) इंसुलिन सिग्नल पथ के माध्यम से जीवन काल में वृद्धि हुई। दोनों मध्यस्थ daf-2 और daf-7 ने भी daf-16-निर्भर जीन (अनुपूरक योजना 7d) के प्रतिलेखन को विनियमित किया। हमने सोचा कि क्या यह संभव है, ड्रग्स के चयनित संयोजनों की मदद से, डैफ -2 म्यूटेंट के जीवन का विस्तार करने के लिए, इस तथ्य के बावजूद कि इस उत्परिवर्तन के कारण जानवरों की जीवन प्रत्याशा पहले से ही अधिक थी। शुरू करने के लिए, हमने ड्रग्स के प्रत्येक संयोजन के बाद daf-2 उत्परिवर्तित नेमाटोड के जीवनकाल को निर्धारित किया।

जीवनकाल में वृद्धि RAP- युक्त संयोजनों में दर्ज की गई: RAP + RIF और RAP + RIF + ALLAN। हालांकि, विकास दर लगभग वैसी ही थी जब केवल आरएपी दवा का उपयोग किया जाता था। नेमाटोड के जीवन को लंबा करने वाला एक सहक्रियात्मक प्रभाव दवाओं (योजना 3 सी, अतिरिक्त योजना 8, सहायक तालिका एस 2) के किसी भी संयोजन में नहीं देखा गया था। PSORA की कार्रवाई ने daf-2 उत्परिवर्ती कीड़े के जीवनकाल को बढ़ाने में भी योगदान दिया, लेकिन इस दवा (RIF + PSORA और RIF + PSORA + ALLAN) सहित दवाओं के संयोजन ने नेमाटोड्स की दीर्घायु (योजना 3c और अतिरिक्त योजना 8) पर एक तटस्थ प्रभाव पड़ा।

भविष्य में, हमने ड्रग्स और ड्रग पदार्थों के सभी synergistic संयोजनों की प्रभावशीलता का परीक्षण किया, जिसमें वे daf-7 म्यूटेंट पर शामिल थे। किसी भी मामले में एक synergistic प्रभाव का पता चला था। हम इस निष्कर्ष पर पहुंचे कि ड्रग तालमेल डैफ -7 सिग्नलिंग मार्ग के कारण है, भले ही इन शर्तों के तहत, संयोजन से व्यक्तिगत दवाएं बढ़ती जीवन प्रत्याशा (योजना 3 डी, अतिरिक्त योजना 8) के संदर्भ में प्रभावी हैं।

ड्रग सिनर्जी, एमयूएफए, और लाइफ स्पैन

जैसा कि पहले अध्ययनों में बताया गया है, लंबे समय तक जीवित -1 और डैफ -2 उत्परिवर्ती नेमाटोड लाइनों में चयापचय की व्यवस्था होती है, जिसके परिणामस्वरूप उत्पादन और वसा का संचय होता है। इसके अलावा, TGFβ / daf-7 मार्ग triacylglycerol (TAG) के चयापचय को नियंत्रित करता है और यह ज्ञात है कि उत्परिवर्ती daf-7 नेमाटोड अधिक वसा को संग्रहीत करते हैं। इस जानकारी और हमारे काम के डेटा ने हमें अध्ययन करने के लिए प्रेरित किया कि क्या तालमेल द्वारा विशेषता दवाओं के संयोजन एक टीजीएफβ-अवरुद्ध सिग्नलिंग मार्ग (सहायक तालिका एस 3) के साथ नेमाटोड के लिपिड प्रोफाइल को प्रभावित करते हैं।

प्रारंभिक चरण में, हमने लिपिड रचना को बदलने वाले सिग्नलिंग रास्ते खोजने के लिए अपने परिणामों का एक प्रतिलिपि विश्लेषण किया, और पाया कि एक सहक्रियात्मक प्रभाव वाली दवाओं के संयोजन SREBP-1c के स्तर में वृद्धि करते हैं: सी। एलिगेंस में 1-होमोलॉग। यह मुख्य लिप्यंतरण कारक के रूप में कार्य करता है जो विभिन्न लिपिड और डिसटुरेस एंजाइमों के संश्लेषण के लिए जिम्मेदार जीन को नियंत्रित करता है। उत्तरार्द्ध मोनोअनसैचुरेटेड फैटी एसिड (एमयूएफए) (योजना 4 सी, एफ) के गठन में शामिल हैं। इसके बाद, हमने ड्रग्स के संपर्क के बाद लिपिड प्रोफाइल में बदलाव का पता लगाने के लिए मास स्पेक्ट्रोमेट्री द्वारा लिपिडोम विश्लेषण किया। नेमाटोड में, दवाओं के synergistic संयोजनों के उपयोग के बाद, TAG आरक्षित, MUFA का अनुपात: PUFA (मोनोअनसैचुरेटेड फैटी एसिड से पॉलीअनसेचुरेटेड) और 16: 1 और 19 की मात्रा में महत्वपूर्ण:1 मोनोअनसैचुरेटेड फैटी एसिड (MUFAs) (स्कीम 4f)।

नतीजतन, डबल बॉन्ड इंडेक्स (डीबीआई) (फैटी एसिड की असंतोष की डिग्री का संकेत) और लिपिड पेरोक्सीडेशन इंडेक्स (पीआई) में कमी देखी गई (स्कीम 4i)। एक कम पीआई इंगित करता है कि लिपिड में कार्बन के बीच कम डबल बॉन्ड होते हैं, जिससे लिपिड की पेरोक्साइड की क्षमता कम हो जाती है। विभिन्न लेखकों के परिणामों के अनुसार, पेरोक्सीडेशन क्षमता में कमी जीवन प्रत्याशा में वृद्धि के साथ जुड़ी हुई थी, संभवतः क्योंकि लिपिड शरीर में ऑक्सीकरण के लिए कम संवेदनशील थे।

यह माना जाता है कि पेरोक्सीडेशन प्रक्रिया को दबाने से ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रतिरोध में सुधार होता है। हमारे काम में, दवाओं के synergistic संयोजनों के आवेदन के बाद कीड़े में, वास्तव में, इस तरह के प्रतिरोध में वृद्धि हुई (योजना 5 ई, एफ)। इसके अलावा, हमने नेमाटोड्स (स्कीम 4 ह) में स्फिंगोमाइलिन के सामान्य स्तर में वृद्धि को नोट किया। वैज्ञानिकों ने दिखाया है कि इस सूचक ने बढ़े हुए स्वरोग के माध्यम से कीड़े के जीवनकाल में वृद्धि का कारण बना।


चित्रा 5

ऊर्जा चयापचय के दमन और इलेक्ट्रॉन परिवहन (ईटीसी) की झिल्ली श्रृंखला के काम को अवरुद्ध करके सी। एलिगेंस के जीवन को लम्बा खींच सकते हैं। यह तथ्य हमारे अध्ययन में परिणामों की व्याख्या नहीं करता है, क्योंकि बेसल चयापचय (योजना 5i) की दर में उल्लेखनीय कमी का पता लगाने के लिए नेमाटोड के लिए संभव नहीं था। वैज्ञानिक साहित्य का वर्णन है कि सबसे अधिक बार दीर्घायु कारकों के साथ था जैसे: विकास और विकास में मंदी, साथ ही प्रजनन क्षमता में कमी। हमने यह नहीं पाया कि जिन कृमियों में दवाओं के अलग-अलग सहक्रियात्मक संयोजन दिए गए थे, जीवन की वयस्क अवधि और सामान्य प्रजनन क्षमता में काफी बदलाव आया। हालांकि, इन संयोजनों को जोड़ने के बाद, नेमाटोड में प्रजनन अवधि में थोड़ी वृद्धि दर्ज की गई (योजना 5 ए-सी, अतिरिक्त योजना 9 ए)।

अगले चरण में, हमने निर्धारित किया: अनुकूलन संकेतक, तनावपूर्ण परिस्थितियों का सहिष्णुता स्तर और नेमाटोड की व्यवहार्यता। हमने सहज गति की गति का मूल्यांकन किया, गर्मी के झटके के प्रतिरोध, ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रतिरोध, और सहज गतिशीलता के पैमाने पर कीड़े की व्यवहार्यता की भी गणना की, हेरोन्ड (हेरंडन) की विधि द्वारा गणना की गई। नियंत्रण समूह में, सक्रिय जीवन काल कुल नेमाटोड जीवन काल का लगभग 50% था। आरआईएफ + पीएसओआरए + एलन या आरएपी + आरआईएफ + एलन के साथ इलाज किए गए कीड़े में एक समान संकेतक क्रमशः उनके विस्तारित जीवन के 57% और 63% तक पहुंच गया (स्कीम 5 डी, अतिरिक्त डेटा 9 सी)। इस प्रकार, पूर्ण जीवनकाल और नेमाटोड की सक्रिय गतिविधि की सापेक्ष अवधि में काफी वृद्धि हुई है।

हमने देखा कि जब नियंत्रण समूह में अंतिम कृमि की मृत्यु हो गई, तो दूसरे में, आधे से अधिक व्यक्तियों ने महत्वपूर्ण गतिविधि (योजना 5 डी, अतिरिक्त डेटा 9 सी) का इष्टतम स्तर दिखाया। सहज आंदोलनों के विश्लेषण से पता चला कि प्रयोगात्मक समूह में, कीड़े की उम्र की परवाह किए बिना, इस तरह के दवा संयोजनों की कार्रवाई के बाद उनकी गतिशीलता: आरआईएफ + पीएसओआरए + एलन या आरएपी + आरआईएफ + एलन नियंत्रण समूह में नेमाटोड की तुलना में काफी अधिक था। दरअसल, पुराने व्यक्तियों (जीवन के 18 दिन) की सहज गतिशीलता, जिसमें दवाओं का इस्तेमाल किया गया था, वे नियंत्रण समूह (योजना 5 जी) में युवा कीड़े (जीवन के 7 दिन) की मोटर गतिविधि से अलग नहीं थे। इसके अलावा, कीड़े के ड्रग थेरेपी ने गर्मी और ऑक्सीडेटिव तनाव (विषाक्त विश्लेषण, योजना 5e, एफ, अतिरिक्त योजना 9%) के लिए उनके प्रतिरोध को बढ़ा दिया।हमारी टिप्पणियों से संकेत मिलता है कि synergistic दवा संयोजनों की कार्रवाई के बाद, नेमाटोड ने सक्रिय जीवन की अवधि को लंबा कर दिया, तनाव कारकों के लिए प्रतिरोध में वृद्धि और, यहां तक ​​कि व्यक्तियों की गतिशीलता, जबकि उनके शारीरिक विकास में प्रतिपूरक परिवर्तन अनुपस्थित या न्यूनतम थे।

इन परिणामों को देखते हुए, हमें संदेह है कि जीवन प्रत्याशा में वृद्धि जैविक उम्र बढ़ने की दर में मंदी के कारण है। उम्र बढ़ने की दर को उस समय के संकेतक के रूप में व्यक्त किया जा सकता है जिस दौरान व्यक्तियों की मृत्यु दर दोगुनी हो जाती है (MRDT या मृत्यु की तीव्रता को दोगुना करने का समय)। Survcurv विश्लेषणात्मक प्लेटफॉर्म का उपयोग करते हुए, हमने सहक्रियात्मक दवा संयोजनों को लागू करने के बाद मॉडल जीवों में इस पैरामीटर को निर्धारित किया। RIF + PSORA + एलन की तैयारी के संयुक्त प्रभाव के साथ, निमेटोड MRDT का स्तर नियंत्रण समूह (MRDT = 3.7 और 3 दिन, पी <0.0001, क्रमशः) में एक ही संकेतक से काफी अधिक था।

प्रायोगिक समूह में युवा कृमियों (IMR) की मृत्यु दर भी काफी कम थी (RIF + PSORA + ALLAN = 8.5e-4, RAP + RIF + ALLAN = 9.3e-4, P की कार्रवाई के तहत नियंत्रण समूह का IMR = 2.7e-3, IMR) <0.001)। हमने निष्कर्ष निकाला कि दवाओं के synergistic संयोजनों के उपयोग के माध्यम से, नेमाटोड की उम्र बढ़ने की प्रक्रिया धीमी हो गई और युवा व्यक्तियों में विभिन्न नकारात्मक कारकों के प्रतिरोध में वृद्धि हुई, जिससे अंततः उनके जीवन को लम्बा खींचना पड़ा।

ड्रोसोफिला मक्खियों में दवा के तालमेल के प्रभाव का संरक्षण

उम्र बढ़ने की प्रक्रिया पर शोध करने में प्रमुख मुद्दों में से एक जीवन को एक प्रजाति से दूसरे में लंबे समय तक प्राप्त करने के परिणाम को स्थानांतरित करने का सवाल है। इस कारण से, हमने अध्ययन किया कि ड्रग्सोफिला मेलानोगास्टर पर किए गए प्रयोगों में सी। एलिगेंस के जीवन का विस्तार करने वाले दवा के तालमेल के प्रभाव को संरक्षित किया जाएगा या नहीं। पहले, अध्ययन में, वैज्ञानिकों ने दिखाया कि आरएपी ने फल मक्खियों के जीवन को बढ़ा दिया, जबकि एमईटी प्रभावी नहीं था। हमने पुरुष फल मक्खियों के जीवनकाल पर व्यक्तिगत तैयारी और उनके संयोजन के प्रभाव का लगातार मूल्यांकन किया है। शुरुआत में, हमने यह प्रदर्शित किया कि औषधीय यौगिक RAP और ALLAN ने फलों की मक्खियों का औसत जीवन बढ़ाया, जबकि RIF और PSORA ने केवल जीवों की अधिकतम जीवन प्रत्याशा (योजना 6, सहायक तालिका s2) को बढ़ाया।

एक सहक्रियात्मक प्रभाव जो मक्खियों के जीवन को लम्बा खींचता है, आरएपी यौगिक: आरएपी + आरआईएफ और आरएपी + आरआईएफ + एलन (स्कीम 6 ए) के आधार पर दवाओं के संयोजन में पता चला था। PSORA: RIF + PSORA और RIF + PSORA + ALLAN (स्कीम 6 बी): दवाओं के संयोजन का उपयोग करने पर हमें मक्खियों के औसत जीवन काल में वृद्धि नहीं मिली। हालांकि, व्यक्तिगत दवाओं की कार्रवाई के परिणामों की तुलना में, RIF + PSORA दवाओं के संयोजन ने एक सहक्रियात्मक प्रभाव पैदा किया जो जीवों के अधिकतम जीवनकाल को बढ़ाता है (योजना 6c)। चूंकि फल की मक्खी ड्रोसोफिला मेलानोगास्टर ने दवा तालमेल के प्रभाव को बनाए रखा है, हम मानते हैं कि हमारे काम के परिणाम एक विकासवादी रूढ़िवादी तंत्र के अस्तित्व की पुष्टि करते हैं जो इस सहक्रियात्मक प्रभाव के कामकाज को निर्धारित करता है।


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चर्चा

इस काम में, हम एक synergistic प्रभाव के साथ दवाओं के कई संयोजनों को खोजने में सक्षम थे। वे उम्र बढ़ने और दीर्घायु से जुड़े कुछ सिग्नलिंग मार्गों को चुनिंदा रूप से प्रभावित करते हैं। इसके अलावा, सिग्नलिंग पथ एक दूसरे को काट सकते हैं। भले ही इस तरह के ड्रग कॉम्बिनेशन का इस्तेमाल वयस्कता में ही किया जाता था, लेकिन सेलेगन्स की सक्रिय उम्र दोगुनी थी। ड्रग हस्तक्षेपों के प्रभाव का आकार शास्त्रीय म्यूटेशनों के बाद प्रभाव की तुलना में था जो उम्र बढ़ने को धीमा कर देते हैं। जहां तक ​​हम जानते हैं, यह अध्ययन वयस्क जानवरों में दवा के हस्तक्षेप की संख्या और मात्रा के मामले में सबसे बड़ा हो गया है।

कृमि के जीवनकाल को बढ़ाने वाले सहक्रियात्मक औषधीय संयोजनों का उपयोग करते समय, हम पशु के विकास में किसी भी सहवर्ती नकारात्मक प्रतिपूरक विकारों या विकारों का पता लगाने में सक्षम नहीं थे। उम्र बढ़ने के साथ जुड़े जीनों में उत्परिवर्तन के साथ जीवों में इसी तरह के विकार देखे गए हैं। इसके अलावा, विख्यात सकारात्मक दवा प्रभाव इलेक्ट्रॉन परिवहन (ईटीसी) की झिल्ली श्रृंखला के काम में कमी या कीड़े में चयापचय के निषेध के कारण नहीं था। ऑक्सीजन की खपत के स्तर के आधार पर इन संकेतकों का मूल्यांकन किया गया था।

वास्तव में, जानवरों को जो दवा के संयोजन प्राप्त करते थे, मोटर गतिविधि के संदर्भ में जीवों के नियंत्रण समूह को पार कर गए। प्रायोगिक समूह में पुराने व्यक्तियों और नियंत्रण समूह (योजना 5 जी) में युवा लोगों में शारीरिक रूप और गतिविधि समान थी। मृत्यु दर विश्लेषण से पता चला है कि दवा संयोजनों का सहक्रियात्मक प्रभाव जैविक उम्र बढ़ने की दर को लगभग 20% (अतिरिक्त योजना 10) धीमा कर देता है। ड्रग सिनर्जिज्म और इसके विकासवादी रूढ़िवाद के सकारात्मक प्रभाव का परीक्षण करने के लिए, हमने ड्रोसोफिला मेलानोगास्टर के फल मक्खी पर कई प्रयोग किए। चार दवा संयोजनों में से दो ने एक synergistic प्रभाव की सुरक्षा की पुष्टि की।

विशेष रूप से, नेमाटोड मक्खियों की तुलना में स्तनधारियों के करीब हैं। इसलिए, इस तरह के रूढ़िवादी तंत्र और फल मक्खियों और नेमाटोड में सिग्नलिंग मार्ग प्राचीन हैं। संभवतः, शुरू में जानवरों के इन तीन वर्गों के लिए पूर्वजन्म में सहक्रियात्मक क्रिया का तंत्र मौजूद था।

कृमि के जीवन को लम्बा खींचने वाले ड्रग तालमेल की कार्रवाई के तंत्र का अध्ययन करने के लिए, हमने गैर-एलील जोड़ी जीनोम और ट्रांसस्क्रिप्टोम विश्लेषण द्वारा जीन के एक युग्मक युग्म की कार्रवाई के कई एपिस्टासिस प्रयोगों (एपिस्टासिस-दमन) का प्रदर्शन किया। नतीजतन, हम यह पता लगाने में सक्षम थे कि डैफ -2 / डैफ -16 (IGF / FOXO) और TGF (daf-7) सिग्नलिंग मार्ग सहक्रियात्मक प्रभाव (योजना 4j) के कामकाज में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। अन्य अध्ययनों में इन दोनों रास्तों के बीच संबंध की पुष्टि भी की गई है। उनके लेखकों की रिपोर्ट है कि daf-7 ने इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से जानवरों के जीवनकाल को विनियमित किया, और तंत्रिका टीजीएफ मार्ग पोषक तत्वों के सेवन और दीर्घायु से जुड़ा था। इसके अलावा, डीएएफ -7 ने सी। एलिगेंस के चयापचय और वसा भंडारण प्रक्रिया को नियंत्रित किया। सी। एलिगेंस के जीवन को लंबा करने वाले उत्परिवर्तन ने मोनोअनसैचुरेटेड लिपिड की मात्रा को बढ़ाकर और पॉलीअनसेचुरेटेड लिपिड की मात्रा को कम करके कीड़े के लिपिड चयापचय पर काम किया।

ये परिणाम हमारे अध्ययन के निष्कर्षों के अनुरूप हैं। ड्रग तालमेल ने मुख्य प्रतिलेखन कारक एसबीपी -1 के स्तर को बढ़ा दिया, जो लिपिड चयापचय और मोनोअनसैचुरेटेड लिपिड (योजना 4 सी, एफ, अतिरिक्त योजना 5) के संश्लेषण को प्रभावित करता है। नेमाटोड लिपिडोमा का द्रव्यमान वर्णक्रमीय विश्लेषण, जिसमें एक synergistic प्रभाव वाली दवाओं के विभिन्न संयोजनों का उपयोग किया गया था, वसा के चयापचय में परिवर्तन का पता चला: sbp-1 कारक की सक्रियता, triacylglycerol का संचय और मोनो- और पॉलीअनसेचुरेटेड लिपिड के अनुपात में एक पूर्व में वृद्धि की दिशा में वृद्धि। लिपिड के दो वर्गों में - फॉस्फेटिडिलकोलाइन और फॉस्फेटाइडेथेलामाइन)। अंत में, वैज्ञानिक साहित्य में यह वर्णित है कि पॉलीअनसेचुरेटेड से अधिक मोनोअनसैचुरेटेड लिपिड की प्रबलता उन बच्चों के एरिथ्रोसाइट झिल्ली के लिपिड प्रोफाइल में पाई जाती है जिनके माता-पिता 90 या अधिक वर्ष तक जीवित रहे।

दुनिया में वैज्ञानिकों के बीच मेट की संभावित क्षमता और संभवतः, आरएपी यौगिक के बारे में बहुत रुचि है, ताकि आयु संबंधी विकारों के विकास को धीमा किया जा सके और मानव रोगों को रोका जा सके। इस मुद्दे पर बढ़ते ध्यान को देखते हुए, हम उन प्रयोगों का उल्लेख करना चाहते हैं जिनमें सी। एलिगेंस और चूहों में मेट और आरएपी की तैयारी के संयोजन की प्रभावशीलता कमजोर थी। इस तरह के परिणामों ने कई वैज्ञानिकों को निराश किया है।

अपने काम में, हमने दिखाया कि जीवन प्रत्याशा सिग्नलिंग मार्ग और जीन और जैव रासायनिक अणुओं के एक जटिल द्वारा निर्धारित किया गया था। कई लक्ष्यों पर कुछ सिग्नलिंग रास्तों का एक साथ प्रभाव ध्यान देने योग्य सकारात्मक प्रभाव और कभी-कभी अप्रत्याशित परिणाम हो सकता है। इस अध्ययन में, सबूत के सिद्धांत के आधार पर, हमने ड्रग्स का इस्तेमाल किया जो मुख्य सिग्नलिंग मार्ग पर कार्य करते हैं।

अचानक, हमने एक synergistic प्रभाव की खोज की, जो सार्वभौमिक और प्रकृति में रूढ़िवादी रूप से रूढ़िवादी था। हमारे काम के परिणाम दवाओं के उपयोग की वैधता की पुष्टि करते हैं जो जैविक उम्र बढ़ने की दर को धीमा करने के लिए कई रूढ़िवादी सिग्नलिंग मार्गों की गतिविधि को एक बार में धीमा कर देते हैं। यदि वैज्ञानिक कार्रवाई के इस सिद्धांत को लोगों को हस्तांतरित करने का प्रबंधन करते हैं, तो इससे चिकित्सा देखभाल और समाज की आर्थिक भलाई की प्रभावशीलता में काफी वृद्धि होगी।

अनुवाद: तात्याना गनेटीवा