उम्र बढ़ने के एपिजेनेटिक घंटे - लेकिन फिर भी, वे टिक रहे हैं! ...

एक एपिजेनेटिक घड़ी क्या है जो मैंने एक बार लिखी थी । संक्षेप में, आज यह जैव-युग का सबसे अच्छा संकेतक है, जो पासपोर्ट को अधिक सटीक रूप से दर्शाता है, हमने जीना छोड़ दिया है। महाकाव्य के घंटे इतने महत्वपूर्ण क्यों हैं? क्योंकि मेरा मानना ​​है कि उम्र बढ़ना एक एपिजेनेटिक प्रोग्राम है। कोई इसे मेरी धार्मिकता कहता है। हां, कोई बात नहीं, मैं इस थीसिस को अपना "पंथ" मानने के लिए तैयार हूं। ठीक है, या "जुरा का प्रतीक" - मेरा मानना ​​है कि उम्र बढ़ने का कार्यक्रम और चाय इसे तोड़ना है।

आखिरकार, मैं इस पर न केवल उस तरह विश्वास करता हूं, बल्कि उन सभी डेटा सरणी के आधार पर जो मेरे सिर में आज फिट हैं। जिसमें एपिजेनेटिक मिथाइलेशन क्लॉक को एक विशेष स्थान दिया जाता है। यह इस तथ्य के कारण विशेष है कि स्तनधारियों में उम्र के साथ, डीएनए मेथिलिकरण केवल स्टोचस्टिक रूप से "धोया" नहीं जाता है, क्योंकि इस प्रक्रिया की यादृच्छिक प्रकृति से किसी ने उम्मीद की हो सकती है, लेकिन अक्सर इसके विपरीत तेज होता है, जो आमतौर पर विभिन्न जीनों की अभिव्यक्ति में कमी ( आवश्यक , क्योंकि) से संबंधित है अगर उनकी जरूरत नहीं थी, तो उन्हें कम से कम यौवन के बाद शुरू में बंद कर दिया जाएगा, और आसानी से उम्र के अनुसार बंद नहीं किया जाएगा)।

सामान्य तौर पर, उम्र बढ़ने के जैविक तंत्र का अध्ययन करने के क्षेत्र में वांछित जीनों की अभिव्यक्ति में एक उम्र से संबंधित कमी के अवलोकन लगातार सामने आते हैं। थोड़ा आगे मैं इस विषय पर लौटूंगा और कई काम दूंगा जिन्होंने विभिन्न प्रजातियों में इस तरह की कमी दिखाई।

उसी समय, रिवर्स प्रक्रिया भी देखी जाती है: कुछ जीन जो हमारे लिए पूरी तरह से अनावश्यक हैं, जैसे दुर्भावनापूर्ण रिट्रांसपॉन्सेज़, कम उम्र में ही बंद नहीं किए जाते हैं, बल्कि सात मुहरों में रखे जाते हैं, लेकिन कुछ कारणों से प्रिंट किसी कारण से मुद्रित होते हैं और यह "पांचवां कॉलम" अपनी गतिविधि शुरू करता है, उनकी प्रतियों के साथ हमारे जीन पर बमबारी। यह जन्मजात प्रतिरक्षा के हाइपरएक्टिवेशन की ओर जाता है, अर्थात् कुख्यात "सूजन" के लिए - एक बाँझ उम्र से संबंधित सूजन - जो बुजुर्गों और जानवरों में देखी जाती है।

हमारा शरीर एक निश्चित आयु के बाद ट्रांसपोज़न को मुक्त होने की अनुमति क्यों देता है? वास्तव में, अन्य जीनों के उदाहरण पर, हम देखते हैं कि वह उम्र के साथ डीएनए मेथिलिकरण का समर्थन करने या बढ़ाने में काफी सक्षम है। और जनन कोशिकाओं के लिए जिन्हें निषेचन के बाद अपने मेथिलिकेशन को शून्य करने के लिए मजबूर किया जाता है, शरीर के पास हानिकारक "कैंची जीन" के खिलाफ एक और रक्षा तंत्र है - piRNA । तो क्यों, प्रजनन उम्र के सूर्यास्त पर, क्या ट्रांसपोज़न को इस नियंत्रण से बाहर निकलने की अनुमति है? यह क्या है, "खर्चीली कैटफ़िश" के संबंध में जीनों का उदासीन संयोग जो इसकी प्रजनन भूमिका या लक्षित फेनोप्टोसिस को पूरा करता है?

यह मुझे लगता है कि दूसरा। मैं समझाऊंगा क्यों। प्रकृति में, सामाजिक जानवरों का एक बहुत ही खुलासा उदाहरण है: मधुमक्खियों, चींटियों, दीमक। आपको याद दिला दूं कि कुछ प्रकार के दीमकों में, प्रजनन जाति अपने समरूप जुड़वा बच्चों की तुलना में 80-120 गुना अधिक समय तक जीवित रहती है, जो जीवन के कार्य पथ पर चले गए। इसलिए, एक काम में, लेखकों ने दिखाया कि गर्भाशय में ट्रांसपोज़न, पीआरएनए के खिलाफ एक ही मेगा-डिफेंस है, कई वर्षों से सक्रिय है, और कामकाजी व्यक्तियों में यह कुछ महीनों में कम हो जाता है:

"यह आश्चर्यजनक है कि पीआईडब्ल्यूआई-इंटरेक्टिंग आरएनए (पीआईएनए) मार्ग से जीन, जो बहुकोशिकीय जानवरों की रोगाणु रेखा में मौन [ट्रांसपोन्सन] के लिए जाने जाते हैं, केवल पुराने श्रमिकों में दबाए गए थे, लेकिन शाही जाति में नहीं।"

ठीक है, ठीक है, ट्रांसपोंसन्स एक अलग पद के लिए एक विषय है, और इसमें मैं मेथिलिकरण घंटे पर लौटना चाहता हूं और वादिम ग्लैडीशेव के समूह से एक दिलचस्प काम का विस्तार से विश्लेषण करता हूं, जिसमें उन्होंने मिथाइलेशन के बारे में पूरी तरह से विश्लेषण किया कि वे बड़े और बूढ़े (चूहे) बढ़ते हैं। ऐसा करने के लिए, उन्होंने 16 समय बिंदुओं पर पहले से ही murine मेथिलिकरण प्रोफ़ाइल को गोली मार दी - अर्थात्, लगभग हर 2 महीने में एक छोटा माउस जीवन। और किसी भी एक या दो साइटों की "मैथिलिकेशन प्रोफाइल" नहीं, बल्कि 800,000 विभिन्न मिथाइलेशन साइटों के रूप में अध्ययन किया गया, जिनमें से सिर्फ 20% उम्र के साथ काफी बदल गए।

वैसे, यह ध्यान देने योग्य है कि उनके लेख के लिए, लेखकों ने अपने सहयोगियों द्वारा पहले के काम में एक ही प्रयोगशाला से प्राप्त माउस मिथाइलोमा में उम्र से संबंधित परिवर्तनों पर डेटा का उपयोग किया था । उस प्रारंभिक कार्य में, सबसे पहले, एक माउस मिथाइलेशन घड़ी बनाई गई थी, और दूसरी बात, यह दिखाया गया था कि यह घड़ी माउस के जीवन (कैलोरी प्रतिबंध और वह सब) को लम्बा खींचने के लिए पहले से ही ज्ञात हस्तक्षेपों से धीमी हो जाती है। वैसे, उन माउस ग्लैडीशेव मिथाइलेशन घड़ियों की प्रशंसा खुद स्टीव होरवाथ ने की , जो कि सबसे प्रसिद्ध एपिजेनेटिक घड़ीसाज़ हैं।

ग्लैडीशेव समूह का एक महत्वपूर्ण लेख

किस लिए, सबसे पहले, मेरी "विश्वास" आंख इस काम में फंस गई थी? इन पंक्तियों के लिए:

प्रमोटर्स के बीच, हमने पाया कि 102 जीन कैस्केड मेथिलिकेशन में एक उम्र से संबंधित कमी के साथ जुड़े थे, और 1162 कैस्केड इसकी वृद्धि के साथ जुड़े थे। कम मेथिलिकरण के साथ कैस्केड डीएनए मरम्मत, प्रतिरक्षा प्रक्रियाओं और सूजन से जुड़े कैस्केड थे। बढ़ते समूह में, सबसे आम कैस्केड विकासात्मक प्रक्रियाओं से जुड़े थे। वृद्धावस्था और जीवन-काल के हस्तक्षेप से जुड़े कैस्केड, जैसे विकास कारकों की प्रतिक्रिया, इंसुलिन जैसे विकास कारक और TGF and, MAPK कैस्केड, WNT और Notch सिग्नलिंग रास्ते, स्टेम विनियमन, एस्ट्राडियोल की प्रतिक्रिया, और फैटी एसिड चयापचय के विनियमन, भी काफी समृद्ध थे। साथ ही ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेशन पाथवे।

हमने स्वयं जीनों के मिथाइलेशन की भी जांच की और 39 महत्वपूर्ण कैस्केड पाए, जो कि उम्र बढ़ने के साथ ही मिथाइलेशन खो देते हैं, और 987 कैस्केड जिनकी मेथिलिकरण में वृद्धि हुई है । जीन में, हमने प्रमोटरों की तुलना में समान पैटर्न का अवलोकन किया। डीएनए मेथिलिकरण में कमी के साथ कैस्केड में डीएनए की मरम्मत, प्रतिरक्षा समारोह और सूजन से संबंधित कैस्केड शामिल थे। संवर्धित मेथिलिकरण कैस्केड में विभिन्न विकासात्मक कैस्केड के साथ-साथ उम्र बढ़ने से संबंधित कैस्केड शामिल हैं, जिसमें सेल एजिंग और सेनेन्सी के विनियमन, टीजीएफβ, स्टेम सेल प्रसार और भेदभाव जैसे विकास कारकों की प्रतिक्रिया, एमएपीके कैस्केड, डब्ल्यूएनटी, नॉच सिग्नलिंग और मेटाबॉलिक कैस्केड शामिल हैं। फैटी एसिड। इसके अलावा, [इस समूह में] एक मार्ग का पता चला था जिसमें डीएनए मेथिलिकरण शामिल था, जिसमें डीएनएमटी 1 जीन भी शामिल था।

अर्थात्, हम क्या देखते हैं? उन जीन कैस्केड के लिए जहां उम्र के साथ मेथिलिकेशन बढ़ता है (जो, मुझे याद है, आमतौर पर जीन की अभिव्यक्ति में कमी के साथ सहसंबंध होता है) उन लोगों की तुलना में दस गुना अधिक है जहां यह घटता है। इसी समय, यह देखना दिलचस्प है कि डीएनएमटी 1 जैसे मेथिलिकेशन तंत्र के कुछ "गियर्स" का मिथाइलेशन भी बढ़ रहा है, जिनमें से एक कार्य मिथाइल के निशान की नकल करना है, जब डीएनए प्रारंभिक स्ट्रैंड से स्ट्रैंड तक दोहराया जाता है। शायद इसीलिए विभिन्न हानिकारक तत्व जो कम उम्र में कड़े दमनकारी नियंत्रण में होते हैं, धीरे-धीरे "मुक्त हो जाते हैं" क्योंकि उनके मेथिलिकरण का समर्थन करने वाले सिस्टम की प्रभावशीलता कम हो जाती है। इसी समय, यह देखना दोगुना अजीब है कि किसी कारण से शरीर में पहले से सक्रिय जीन को फिर से नोटिस करने के लिए पर्याप्त ऊर्जा और ध्यान है। बल्कि, यह उन लोगों के लिए अजीब है जो यह नहीं मानते हैं कि जीन उद्देश्यपूर्ण रूप से इस बहुत जीव को मारने की कोशिश कर सकते हैं। हमारे लिए, फिनोप्टोसिस के साक्षी, सब कुछ तार्किक है।

लेकिन आप जानते हैं कि क्या मज़ेदार है? कि इस काम के लेखक स्टोकेस्टिक हैं, अर्थात, जो लोग उम्र बढ़ने को एक कार्यक्रम नहीं मानते हैं, लेकिन क्षति का एक यादृच्छिक संचय मानते हैं। यहाँ बताया गया है कि लेख के सह-लेखकों में से एक ने किस तरह से देखा, अलेक्जेंडर टायशकोवस्की की व्याख्या की :

घड़ी के बारे में [मिथाइलेशन] और इसका निर्धारण। जब हमने उम्र के साथ मेथिलिकरण प्रोफ़ाइल में विशिष्ट परिवर्तनों का विश्लेषण किया, तो हमने 2 मुख्य पैटर्न देखे।

पहला एन्ट्रापी में वृद्धि है (आधे से अधिक साइटों के लिए उम्र के साथ मेथिलिकरण स्थिति में परिवर्तन बताते हैं)। जिन साइटों पर ध्यान दिया जाता है वे उम्र के साथ ध्वस्त होने लगती हैं, और इसके विपरीत। क्या ये परिवर्तन निर्धारित हैं? हां, बिल्कुल। क्या वे क्रमादेशित हैं? नहीं, क्योंकि उन्हें शुद्ध स्टोकेस्टिक द्वारा समझाया गया है: पूरी तरह से देखी गई साइटों का मिथाइलेशन स्तर अधिक नहीं हो सकता है, यह केवल गिर सकता है (जो होता है), वही विपरीत पक्ष से सच है। दूसरे शब्दों में, मिथाइलेशन स्थिति के नियंत्रण में गिरावट के परिणामस्वरूप उनकी मेथिलिकेशन स्थिति विभिन्न पक्षों से औसत की दिशा में चलती है।

दूसरा पैटर्न शरीर को बनाए रखने और क्षति की मरम्मत (उदाहरण के लिए, डीएनए की मरम्मत और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया जीन) से जुड़े जीनों के मेथिलेशन (और सक्रियण में वृद्धि) में कमी है। क्या यह एक कार्यक्रम है? हां। लेकिन उम्र बढ़ने से नहीं, बल्कि उम्र के साथ बढ़ती क्षति को ठीक करता है। जब कार दोषपूर्ण होती है, तो मालिक "क्रमादेशित" उसे कार की मरम्मत की दुकान में ले जाता है। लेकिन इसका मतलब यह नहीं है कि एक कार ब्रेकडाउन कार्यक्रम है।

फिर से एन्ट्रापी

ओह, वह एन्ट्रापी। हर अब और फिर उम्र बढ़ने के बारे में बातचीत में चबूतरे। ठीक है, हाँ, हाँ, उम्र बढ़ने के साथ, एन्ट्रापी बढ़ जाती है - और किसी कारण से अलग-अलग रूपों में बहुत अलग गति से - लेकिन, जैसा कि मैंने पहले ही लिखा था , इसलिए नहीं कि कुछ भौतिक कानून उसे ऐसा करने के लिए बाध्य करते हैं, बल्कि इसलिए कि जीन उसे ऐसा करने की अनुमति देते हैं। , और यहां तक ​​कि हर तरह से मदद करते हैं। जब जीन को शरीर की एन्ट्रापी को कम करने की आवश्यकता होती है, तो वे इसे बहुत अच्छी तरह से कर सकते हैं - भ्रूणजनन के दौरान, उदाहरण के लिए, या जैसा कि वे परिपक्व होते हैं। कुछ प्रजातियां, यहां तक ​​कि वयस्कता में अंगों को काट देती हैं, सिर सहित, ग्रहों की तरह विकसित हो सकती हैं। लेकिन इस घटना के बारे में एक अलग पोस्ट होगी, और हमें अलेक्जेंडर की थीसिस पर वापस आना चाहिए। किस डेटा के आधार पर उसने ऐसे निष्कर्ष निकाले?

चूहों के लिए इन आंकड़ों के आधार पर उनके लेख में रेखांकन को देखते हुए:

_{(c) शैनन उन स्थलों पर प्रवेश करते हैं जो उम्र के साथ काफी बदल जाते हैं (या नहीं बदलते)।
(d) शैनन उन स्थलों पर प्रवेश करते हैं जो उम्र के साथ महत्वपूर्ण रूप से बढ़ते और घटते हैं।}

... और लोगों के लिए ये डेटा:

_{मानव डीएनए मेथिलोम के एन्ट्रापी में आयु संबंधी परिवर्तन।
(ए) 191 से 101 वर्ष की आयु के 651 मानव नमूनों में उम्र के साथ महत्वपूर्ण परिवर्तन (या परिवर्तन नहीं) करने वाली साइटों की शैनन एन्ट्रापी। बदलते और गैर-बदलते समूहों के बीच एन्ट्रापी में अंतर का आकलन करने के लिए क्रमपरिवर्तन परीक्षण किया गया था।
(बी) 191 से 101 वर्ष की आयु के 651 मानव नमूनों में उम्र के साथ वृद्धि और कमी वाले स्थलों की शैनन एन्ट्रापी। बढ़ते और घटते समूहों के लिए एन्ट्रापी में अंतर का आकलन करने के लिए क्रमपरिवर्तन परीक्षण किया गया था।}

ईमानदार होने के लिए, मैं यहाँ एन्ट्रापी में बहुत वृद्धि नहीं देख रहा हूँ, खासकर लोगों के बीच। इसके विपरीत, मिथाइलेशन साइटों की औसत एन्ट्रोपी आश्चर्यजनक रूप से उम्र के साथ स्थिर होती है। इसके अलावा, उन मानव साइटों में जहां मिथाइलएशन उम्र के साथ घटता है, एन्ट्रापी आम तौर पर कम हो जाती है (सबसे कम ग्राफ, नीला डॉट्स)।

यहां यह उल्लेखनीय है कि ग्राफ में दिखाए गए हमारे मेथिलिकेशन के एन्ट्रापी में उम्र से संबंधित कमी काफी दिलचस्प घटना के अनुरूप है: 75-80 वर्षों के बाद, अलग-अलग लोगों में एपिजेनेटिक्स में फैलने, एकरसता बढ़ने के बजाय, इसके विपरीत घटने लगती है। पहले तो उन्होंने इसे जुड़वा बच्चों के साथ देखा:

“इस बात के प्रायोगिक प्रमाण हैं कि एपिजेनेटिक स्पंदन बहुत पुराने लोगों में विचलन कर सकते हैं। जुड़वां अध्ययनों में, वैश्विक जीनोम मेथिलिकेशन में भिन्नता धीरे-धीरे बढ़कर 75 साल हो गई, लेकिन जुड़वा बच्चों के सबसे पुराने समूह (76-88 वर्ष) में गिरावट देखी गई। ”
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22621408

और फिर उनके लिए ही नहीं:

"उम्र से संबंधित एपिजेनेटिक विचलन, विडंबना यह है कि जीवन के बाद के चरणों में अभिसरण में चला जाता है।

हम पाते हैं कि कम उम्र के लोगों की तुलना में वृद्ध लोगों का मस्तिष्क ऊतक (> 75 वर्ष) अधिक होता है, दोनों ही समय-समय पर और दोनों तरह से एक-दूसरे से।
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-016-0946-8

मैं अपने आप को कुछ गीतों की अनुमति दूंगा - सिद्धांत रूप में, हम जीवन में कुछ इसी तरह का निरीक्षण करते हैं। 50-60 साल की उम्र के लोगों के स्वास्थ्य के स्तर में बिखराव काफी बड़ा है: इस उम्र में अभी भी कई झोल हैं, लेकिन 80 साल की उम्र में लगभग सभी लोग काफी पतित हैं। शायद यह वही है जो मेथिलिकेशन की गतिशीलता को दर्शाता है। वास्तव में, यह बहुत दुखद है, क्योंकि यह दर्शाता है कि स्वस्थ जीवनशैली का नेतृत्व करके हम अपने युवाओं को बनाए रखने की कितनी भी कोशिश कर लें, लेकिन ऐसा लगता है कि एक निश्चित उम्र तक हम अभी भी अपने कम अनुशासित साथियों के साथ पतन की स्थिति में पकड़ लेंगे। यही है, हमारे उम्र बढ़ने के रास्ते एकाग्र होते हैं।

वैसे, यह मज़ेदार है कि उम्र बढ़ने के मार्ग के अभिसरण का पता भी अमीर और गरीब के बीच होता है - धन आपके जीवित रहने की संभावना को 75 तक बढ़ा सकता है, लेकिन 100 तक नहीं:


ठीक है, हमारे चूहों और उनके एन्ट्रॉपी पर वापस। आखिरी बात जो मैं इस विषय पर कहना चाहता था, वह यह है कि यदि आप बारीकी से देखें, तो यह स्पष्ट है कि माउस जीवन के अधिकांश हिस्से में, उनके मेथिलिकरण के एंट्रोपी का स्तर लगभग अपरिवर्तित रहता है - जीवन के लगभग 2 वर्ष (और एक माउस की औसत जीवन प्रत्याशा 2 है) , 5 साल)। यहां लेखकों के समान माउस डेटा हैं, केवल अधिक दृश्य रेखांकन पर:

_{डीएनए मेथिलोम के एन्ट्रापी में आयु संबंधी वृद्धि।
(ए) 141 C57BL / 6 माउस नमूनों की शैनन एन्ट्रापी, हर साइट के लिए गणना।
(बी) समान नमूनों की शैनन एंट्रोपी, केवल उन साइटों के लिए गणना की जाती है जो उम्र के साथ महत्वपूर्ण रूप से बदलती हैं।}

यदि आप अपने हाथ (22-24 महीनों के बाद) के साथ ग्राफ के सही हिस्सों को बंद करते हैं, तो लगभग कोई विकास नहीं दिखाई देता है।

उम्र के साथ बढ़ाव

खैर, भगवान उसे आशीर्वाद, एन्ट्रापी के साथ। आइए मिथाइलएशन पर ही करीब से नज़र डालते हैं। यह कितना सही है कि थीसिस में मेथिलिकरण परिवर्तन "शुद्ध स्टोकेस्टिक द्वारा समझाया गया है: पूरी तरह से देखे गए साइटों का मिथाइलेशन स्तर अधिक नहीं हो सकता है, यह केवल गिर सकता है (जो होता है), विपरीत पक्ष से समान" ? यहाँ उन सभी हजारों साइटों के लिए मेथिलिकेशन परिवर्तनों का एक बहुत ही सांकेतिक ग्राफ दिया गया है जो एक ही काम के लेखकों ने देखे:
_{(ए) डीएनए मिथाइलेशन में उम्र से संबंधित परिवर्तन, सभी पता लगाए गए सीपीजी साइटों के लिए घनत्व प्लॉट लेखांकन के रूप में दिखाया गया है।
(बी) के रूप में (ए) के रूप में ही है, लेकिन भूखंडों में केवल CpG साइटें शामिल हैं जो उम्र के साथ महत्वपूर्ण रूप से बदलती हैं।}

बाईं ओर सामान्य रूप से सभी साइटें हैं, और दाईं ओर केवल वे हैं जो उम्र के साथ महत्वपूर्ण रूप से बदल गए हैं। हम क्या देखते हैं? उम्र के साथ, मेथिलिकरण की वैश्विक तस्वीर बहुत कम बदलती है: बाएं ग्राफ पर, नीले रंग के वक्र (युवा चूहों) लाल वाले (पुराने चूहों) से लगभग अप्रभेद्य हैं। और यहां तक ​​कि अगर आप केवल उन साइटों को देखते हैं जो उम्र के साथ महत्वपूर्ण रूप से बदलते हैं, तो तस्वीर मौलिक रूप से भिन्न नहीं होती है। इसके अलावा, मुख्य बदलाव काफी परिपक्व उम्र (20 महीने के बाद) में होते हैं।

यह बेहतर है अगर आप न केवल सभी साइटों पर, बल्कि जैविक रूप से महत्वपूर्ण लोगों को देखें। उदाहरण के लिए, जीन के प्रारंभिक खंडों पर (मिथाइलकरण स्तर जिनके विपरीत उनके अभिव्यक्ति स्तर के साथ सहसंबद्ध है):

_{जीन के डीएनए मिथाइलेशन में उम्र से संबंधित परिवर्तन। हर जीन के लिए सापेक्ष स्थिति की गणना की गई थी (0 जीन के अंत तक TSS और 1 से मेल खाती है) और दोनों दिशाओं में जीन की लंबाई तक विस्तारित होती है। बिंदीदार रेखाओं (व्यक्तिगत नमूने) और मोटी रेखाओं (आयु समूहों) की गणना महत्वपूर्ण साइटों का उपयोग करके सामान्यीकृत योज्य मॉडल द्वारा की गई थी।}

आयु जब घटता बहुत लाल होना शुरू होती है, वह 20–22 महीने की होती है। जैसा कि ऊपर दिए गए ग्राफ से देखा जा सकता है, इस उम्र तक, व्यावहारिक रूप से जीन के अनुक्रम को शुरू करने का मिथाइलेशन नहीं बदलता है। और इसके बाद यह उतनी नहीं बढ़ती, जितनी दूसरी जगहों पर।

और अन्य जैविक रूप से महत्वपूर्ण क्षेत्रों में, एक अधिक स्पष्ट गतिशीलता दिखाई देती है। उदाहरण के लिए, लंबे गैर-कोडिंग आरएनए (dnaRNAs) का मिथाइलेशन, जो विभिन्न सेलुलर प्रक्रियाओं के एपिगेनेटिक "ट्यूनिंग" का एक महत्वपूर्ण तंत्र है। उनकी मिथाइलएशन "नीली" उम्र में भी बढ़ना शुरू हो जाती है, और बहुत अधिक परिवर्तन होता है:

_{कुछ जीनोमिक तत्वों के डीएनए मिथाइलेशन में उम्र से संबंधित परिवर्तन।
(ए) लंबे गैर-कोडिंग आरएनए के मिथाइलेशन में आयु संबंधी परिवर्तन। सापेक्ष पदों को 0 (जहां तत्व शुरू होता है) और 1 (जहां तत्व समाप्त होता है) और जीनोमिक क्षेत्र की लंबाई के अनुसार अपस्ट्रीम (-1) और डाउनस्ट्रीम (2) के रूप में दिखाया गया है। लाइनों को सामान्य रूप से परिवर्तित साइटों के आधार पर सामान्यीकृत एडिटिव मॉडल द्वारा गणना की गई थी। रंग योजना से पता चलता है कि आयु, बिंदीदार रेखाएँ अलग-अलग नमूने दिखाती हैं, और मोटी रेखाएँ आयु समूह दिखाती हैं।}

दुर्भावनापूर्ण रिट्रोट्रांस्पोन्स में, डायनामिक्स उलट होते हैं, उनकी मेथिलिकेशन उम्र के साथ घट जाती है:

_{जीनोम में दोहराए जाने वाले तत्वों के मिथाइलेशन में उम्र से संबंधित परिवर्तन।}

इसके अलावा, यह भी काफी तेज गति से गिरता है और शुरुआती, "नीली" शुरुआत के साथ। यही है, ये प्राचीन कूदते हुए जीन बुढ़ापे से बहुत पहले चूहों में जागते हैं, और प्रत्येक बाद के महीने के साथ उनकी गतिविधि बढ़ जाती है।

और औपचारिक रूप से - हाँ, मिथाइलेशन अक्सर 0.5 के औसत मूल्य की दिशा में गिरता है या बढ़ जाता है। लेकिन! यदि नकल के दौरान इसके "कमजोर पड़ने" की निष्क्रिय प्रक्रिया (पूरी तरह से, DNMT1 100% सटीकता के साथ सभी मिथाइल अंक पुन: पेश नहीं कर सका), तो मिथाइलएशन में गिरावट को पूरी तरह से समझाया जा सकता है, तो एक यादृच्छिक प्रक्रिया द्वारा इसकी वृद्धि को समझाना मुश्किल है। क्योंकि डीएनए मेथिलिकरण एक सक्रिय प्रक्रिया है, साइटोसिन पर मिथाइल लेबल खुद नहीं चिपकेगा। मायाकोवस्की को पैराफ्रेज करने के लिए, यदि टैग चिपक जाते हैं, तो किसी को इसकी आवश्यकता होती है।

इसके अलावा, हम देखते हैं कि जैविक रूप से महत्वपूर्ण क्षेत्रों में, उदाहरण के लिए, प्रमोटरों में या जीन के पहले एक्सॉन में, मिथाइलेशन की वृद्धि इसकी कमी की तुलना में अधिक बार होती है। यहां इस काम के लेखकों के उद्धरण को याद करने का समय है, जो मैंने शुरुआत में उद्धृत किया था, जहां गिरने वाले लोगों की तुलना में मिथाइलेशन साइटों के 10 गुना अधिक थे। यहाँ इस दृश्य ग्राफ पर मिथाइलकरण और जीनोम के अन्य कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण क्षेत्रों की गतिशीलता को दिखाया गया है:

_{RefFreeEWAS विश्लेषण के आधार पर केवल महत्वपूर्ण साइटों सहित हर जीनोमिक क्षेत्र के लिए रैखिक प्रतिगमन का प्रतिगमन ढलान।}

जैसा कि हम देख सकते हैं कि मैथिलियेशन बढ़ जाता है, जहां कार्यात्मक क्षेत्रों की संख्या (प्रतिगमन ढलान> 0) उन क्षेत्रों की देखरेख करती है जहां यह मेथिलेट्स (ढलान <0) है। मैं उन क्षेत्रों पर जोर देना चाहता हूं जिनकी मेथिलिकेशन की वृद्धि आमतौर पर उनके जीनों - प्रमोटरों, 5'UTR, और पहले एक्सॉन की अभिव्यक्ति में कमी के साथ संबंधित है । ऊपर दिए गए ग्राफ़ में, उनका मेथिलिकेशन उच्चतम दर से बढ़ता है: उनका प्रतिगमन ढलान 0.03 है। लेख में अन्य रेखांकन को देखते हुए, इस ढलान के लिए माप की इकाई माउस जीवन के 1 महीने में मिथाइलेशन स्तर के परिवर्तन का प्रतिशत है।यही है, प्रत्येक जीनोमिक क्षेत्र का मेथिलिकरण स्तर 0% (बिल्कुल नहीं मिथाइलयुक्त) से 100% (पूरी तरह से देखा गया) तक सामान्यीकृत होता है, और इस तरह प्रतिगमन रेखा के ढलान का 0.03 का अर्थ है कि 1 महीने में इन तत्वों के मिथाइलेशन स्तर औसतन बढ़ जाता है। 3%, और 30 महीनों के लिए - 90% (यानी, बिना कंपाउंडिंग के विकास)। एक नकारात्मक मूल्य का मतलब है कि उम्र के साथ मेथिलिकरण कम हो जाता है।

वाजिब सवाल यह है कि CpG द्वीपों (मिथाइलेशन आइलैंड्स) का मिथाइलेशन स्तर 4% प्रति माह की दर से कैसे बढ़ सकता है - क्योंकि तब, औसत माउस जीवन के 30 महीनों में, इन क्षेत्रों का मिथाइलेशन 100% की सैद्धांतिक सीमा से अधिक होना चाहिए। शायद यह गैर-रेखीय डेटा के लिए रैखिक प्रतिगमन की एक कलाकृति है - मैं मानूंगा कि चूहों के जीवन के पहले 20 महीनों में इन क्षेत्रों का मेथिलिकरण बहुत बढ़ जाता है, और व्यावहारिक रूप से शेष लोगों में नहीं बदलता है।

यद्यपि प्रति माह 3.5% पर पहले एक्सॉन की मिथाइलेशन की वृद्धि दर को देखना भी बहुत अजीब है, क्योंकि जीन के प्रारंभिक वर्गों के सामान्य ग्राफ पर हम देखते हैं कि माउस के पूरे जीवनकाल में उनमें से मिथाइलेशन का स्तर 20% से अधिक नहीं - 10% से 30% तक बढ़ जाता है। % (या केवल 25% तक, यदि आप निकट से देखते हैं):


अन्य ग्राफ़ पर, 3- और 35-महीने के चूहों के बीच मेथिलिकेशन स्तरों में अंतर शायद ही कभी 30% से अधिक हो। इसलिए, जैसा कि लेख के लेखकों के प्रतिगमन में, घटता झुकाव के इतने बड़े कोण निकल गए, मुझे वास्तव में समझ नहीं आया।

मिथाइलेशन वॉच साइटों के साथ क्या होता है?

800,000 मेथिलिकरण साइटों का विश्लेषण निश्चित रूप से दिलचस्प है, लेकिन शायद जानकारी के इतने बड़े शरीर में हम उम्र बढ़ने के लिए कुछ महत्वपूर्ण प्रक्रियाओं को याद करते हैं? सबसे पहले, मैं सभी साइटों की गतिकी को नहीं देखूंगा, लेकिन वे जो मिथाइलएशन घंटों में शामिल हैं, अर्थात्, ऐसी साइटें जिनकी गतिकी एक ही उम्र के विभिन्न जानवरों के बीच अत्यधिक रूढ़िवादी हैं। दरअसल, मिथाइलेशन घड़ियों में, 800,000 साइटें नहीं होती हैं, लेकिन केवल दसियों या सैकड़ों (वॉचमेकर के आधार पर) होती हैं, और ये साइटें विशेष होती हैं, क्योंकि वे अक्सर तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाओं के लिए और उम्र के साथ कोशिकाओं को धीरे-धीरे या विभाजित नहीं करने के लिए सार्वभौमिक होती हैं।

यह, संयोग से, मेथिलिकरण घड़ी की विशिष्टता है: उनमें से सबसे सटीक (उदाहरण के लिए, होर्वाट घड़ी) न्यूरॉन्स, लिम्फोसाइटों और दर्जनों अन्य ऊतकों में लगभग एक ही "समय" दिखाते हैं:

_{Chronological age (y-axis) versus DNAm age (x-axis) in the test data. (A) Across all test data, the age correlation is 0.96 and the error is 3.6 years. Results for (B) CD4 T cells measured at birth (age zero) and at age 1 (cor = 0.78, error = 0.27 years), () CD4 T cells and CD14 monocytes (cor = 0.90, error = 3.7), (D) peripheral blood mononuclear cells (cor = 0.96, error = 1.9), (E) whole blood (cor = 0.95, error = 3.7), (F) cerebellar samples (cor = 0.92, error = 5.9), (G) occipital cortex (cor = 0.98, error = 1.5), (H) normal adjacent breast tissue (cor = 0.87, error = 13), (I) buccal epithelium (cor = 0.83, error = 0.37), (J) colon (cor = 0.85, error = 5.6), (K) fat adipose (cor = 0.65, error = 2.7), (L) heart (cor = 0.77, error = 12), (M) kidney (cor = 0.86, error = 4.6), (N) liver (cor = 0.89, error = 6.7), (O) lung (cor = 0.87, error = 5.2), (P) muscle (cor = 0.70, error = 18), (Q) saliva (cor = 0.83, error = 2.7), ® uterine cervix (cor = 0.75, error = 6.2), (S) uterine endometrium (cor = 0.55, 11), (T) various blood samples composed of 10 Epstein Barr Virus transformed B cell, three naive B cell, and three peripheral blood mononuclear cell samples (cor = 0.46, error = 4.4). Samples are colored by disease status: brown for Werner progeroid syndrome, blue for Hutchinson-Gilford progeria, and turquoise for healthy control subjects.}

मेरे लिए, यह तथ्य कि विभिन्न अंगों के लिए सार्वभौमिक स्वदेशी घड़ियां हैं, आमतौर पर एक चमत्कार है। वास्तव में, बहुत भिन्न जीन एक न्यूरॉन और टी-सेल में सक्रिय हैं; इसके अलावा, ये कोशिका प्रकार बहुत भिन्न संख्या में विभाजनों से गुजरते हैं। और तथ्य यह है कि उन दोनों और अन्य लोगों में एक ही गति पर कुछ समान एपिगेनेटिक प्रक्रियाएं चल रही हैं, एक बड़ा आश्चर्य है! इसके अलावा, इन एपिजेनेटिक प्रक्रियाओं को हमारे शरीर के कई ऊतकों में न केवल सिंक्रनाइज़ किया जाता है, बल्कि सैकड़ों वर्षों तक इस समकालिकता को बनाए रखा गया है। बहुत खूब!

क्या आप जानते हैं कि और भी शानदार क्या है? मानव मेथिलिकेशन घड़ियाँ चिंपैंजी (उम्र बढ़ने की दर के लिए समायोजित) के लिए बहुत अच्छी तरह से काम करती हैं। स्टीव होरवाथ इससे बहुत प्रेरित थे कि वह वर्तमान में सभी स्तनधारियों के लिए एक सार्वभौमिक मिथाइलेशन घड़ी पर काम कर रहे हैं।। यदि यह सफल होता है, तो ऐसी घड़ी हमें स्टोकेस्टिक के पसंदीदा प्रश्न के उत्तर के करीब ला सकती है: "ठीक है, आपकी उम्र बढ़ने वाले जीन कहां हैं?" क्योंकि वर्तमान उत्तर "वही है जहां भ्रूणजनन और यौवन के लिए जीन" हैं, हालांकि तार्किक दृष्टि से, सही हैं? उम्र बढ़ने के खिलाफ लड़ाई के दृश्य, काफी बेकार।

तो यहाँ है। क्या वे उम्र के रूप में मिथाइलेशन घड़ी साइटों के लिए होता है? क्या उनमें परिवर्तन सिकंदर के इस तरह के स्टोकैस्टिक बहाव के बारे में थीसिस के अनुरूप है? और चलो एक क्रोएशियाई घड़ी और देखो! सौभाग्य से, उन्होंने कृपया खुली पहुँच दीन केवल प्रतिगमन फ़ाइल, बल्कि युवा (35 वर्ष तक) और बुजुर्ग सहकर्मियों (55 के बाद) के मध्ययुगीन मेथिलिकरण स्तरों पर आंकड़े भी शामिल थे। नीचे दिए गए ग्राफ़ में, मैंने उनसे कर्व्स बनाए, जो सभी 353 क्रोएशियाई वॉच साइटों को एक युवा कॉहोर्ट में माध्य मैथिलेशन स्तर द्वारा सॉर्ट करता है। यही है, नीचे दिए गए ग्राफ में नीले रंग की वक्र युवा लोगों में औसत दर्जे का मेथिलिकरण स्तर है, और लाल वक्र पुराने लोगों में समान साइटों का औसत दर्जे का मेथिलिकरण स्तर है:



हम क्या देखते हैं? सबसे पहले, हम स्पष्ट प्रमाण देखते हैं कि क्रोएशियाई घड़ियों में मिथाइलेशन में उम्र से संबंधित परिवर्तन बहुआयामी है: लगभग आधे स्थलों में मिथाइलेशन बढ़ता है, और दूसरी छमाही में कम हो जाता है (नीले रंग के चारों ओर लाल वक्र का दोलन)। दूसरे, हम देखते हैं कि कई उम्र से संबंधित परिवर्तन औसत मिथाइलएशन वैल्यू (0.5) की ओर निर्देशित नहीं हैं, लेकिन इसके विपरीत। और तीसरा, हम देखते हैं कि अधिकांश साइटों में युवा और बूढ़े के बीच मेथिलिकेशन स्तरों में बहुत कम अंतर है। अंतिम थीसिस को बेहतर ढंग से देखने के लिए, यहां युवा और बूढ़े के सहकर्मियों के बीच माध्य मैथिलिकेशन स्तरों में निरपेक्ष अंतर का एक और दृश्य ग्राफ है (इस अंतर को बढ़ाकर)।


जैसा कि देखा जा सकता है, 90% साइटों के लिए मिथाइलेशन में पूर्ण वृद्धि या कमी 10% से अधिक नहीं होती है। किसी तरह यह मेरे सिर में स्टोचैस्टिक, यादृच्छिक परिवर्तनों के साथ फिट नहीं होता है।

घड़ियों में कौन से जीन उम्र के साथ सबसे अधिक बदलते हैं?

वैसे, मैं जिज्ञासु था, लेकिन ऐसा कौन सा जीन है जिसमें शेष 10% साइटें स्थित हैं - यानी, जहां मिथाइलेशन युवा और बूढ़े के बीच बहुत अलग है? यहां प्रत्येक पक्ष के शीर्ष 20 स्थल दिए गए हैं:


काश, यह मुझे बहुत कुछ नहीं बताता - ठीक है, हाँ, कुछ लिम्फोसाइट सक्रियकर्ता में मेथिलिकरण उम्र के साथ कम हो जाता है, यह कुछ राइबोसोमल प्रोटीन में बढ़ जाता है, लेकिन, सामान्य तौर पर, सब कुछ धूमिल है। सौभाग्य से, अधिक बुद्धिमान लोग हैं जो एक ही प्रश्न के उत्तर के बारे में उत्सुक थे, और जिन्होंने अधिक गहन विश्लेषण किया। ये मॉर्गन लेविन और उनके सह-लेखक हैं, फेनोएज मेथाइलेशन घंटों के निर्माता हैं, जो कालानुक्रमिक उम्र के लिए डिज़ाइन नहीं किए गए हैं, लेकिन इसके लिए, वे राजनीतिक रूप से सही हैं, "फेनोटाइपिक युग"। या, यदि हम राजनीतिक शुद्धता को, मृत्यु तक को त्याग देते हैं। इसलिए, अपनी घड़ी में, मॉर्गन ने उम्र के साथ निम्नलिखित कार्यात्मक परिवर्तन देखे:

उन कैस्केड के बीच जो उम्र बढ़ने ( बढ़ी हुई अभिव्यक्ति) के साथ एक सकारात्मक सहसंबंध है ), . ( ): toll- (7, 9, 3, 2), , JAK-STAT, , TNF, NF-kappaB. , — I, , -- , - .. : , JAK-STAT, , .

, DNAm PhenoAgeAccel ( ), , , , . : ; ; ; ; ; - I; - ; - ; ; , ; .

यहाँ, मेरी टकटकी निम्नलिखित पर टिकी हुई थी: यह तथ्य कि उम्र के साथ पुरानी सूजन बढ़ती है, एक लंबे समय के लिए जाना जाता है, लेकिन 1 प्रकार के इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया के वैश्विक सक्रियण की एक और पुष्टि देखने के लिए बहुत दिलचस्प थी। आखिरकार, यह उत्तर वायरस के खिलाफ लड़ाई पर केंद्रित है ("अचतुंग, साइटोप्लाज्म में डीएनए!)), और इस बात का सबूत है ( 1 , 2 , 3 ) कि हम केवल बाहरी वायरस के बारे में बात नहीं कर रहे हैं, लेकिन आंतरिक लोगों के बारे में - ट्रांसपोज़र रेट्रोवायरस हमारे जीनोम में, और 45-50 वर्षों के बाद कहीं सक्रिय हुआ। आंद्रेई गुडकोव ने भी इस बिरादरी के लिए शब्द गढ़ा - "प्रतिशोध", और साथ में उनके सहयोगियों ने दिखायाअगर हम रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस इनहिबिटर्स (जो साइटोप्लाज्म में इन रेट्रोवेलमेंट्स का डीएनए बनाते हैं) का उपयोग करके रेट्रोस्टीमेंट्स की गतिविधि को दबाते हैं, तो इंटरफेरॉन गतिविधि काफी कम हो जाती है। सामान्य तौर पर, ट्रांसपोसॉन एक अलग गीत है जो अपने स्वयं के लेख के योग्य है।

घड़ियाँ अलग हैं।

वैसे, यह ध्यान देने योग्य है कि एक दर्जन से अधिक विभिन्न मानव घंटों का मिथाइलकरण पहले से मौजूद है, और वे बल्कि विषम हैं। मॉर्गन लेविन एट अल उपर्युक्त । महाकाव्य घंटों का एक उत्कृष्ट विश्लेषण किया । जैसा कि नीचे दी गई उसकी तालिका से देखा जा सकता है, कुछ घड़ियों को मूल रूप से पासपोर्ट उम्र के साथ सहसंबंध के लिए डिज़ाइन किया गया था, कुछ मृत्यु दर के लिए। कुछ सैकड़ों मेथिलिकरण साइटों में, दूसरों में - इकाइयाँ:


कुछ ऊतकों के बीच उच्च स्तर के सिंक्रनाइज़ेशन को दिखाते हैं (प्रारंभिक क्रोएशियाई घड़ी अभी भी यहां अग्रणी है), अन्य निम्न हैं:


मुझे ऐसा लगता है कि यह विभिन्न आयु-संबंधित एपिजेनेटिक प्रक्रियाओं को दर्शाता है: निश्चित रूप से, कुछ ऊतक-विशिष्ट एपिजेनेटिक उम्र बढ़ने की प्रक्रियाएं हैं, और वैश्विक भी हैं। विभिन्न घड़ियाँ इन प्रक्रियाओं के विभिन्न पहलुओं को प्रकट करती हैं। और, ज़ाहिर है, हम अभी भी इन प्रक्रियाओं के जैविक अर्थों को जानने के लिए पथ के प्रारंभिक चरण में हैं। लेकिन मुझे यकीन है कि यह सुराग सिर्फ कोने के आसपास है।

उम्र के साथ सही जीन को निष्क्रिय करना

कार्यात्मक आयु-संबंधी परिवर्तनों की ओर लौटते हुए, मॉर्गन लेविन के उपरोक्त उद्धरण के दूसरे भाग में, मुझे फिर से उन साक्ष्य को देखने में दिलचस्पी थी, जो उम्र के साथ, डीएनए क्षति की पहचान और मरम्मत कैस्केड की गतिविधि मनुष्यों में स्वदेशी रूप से घट जाती है। वैसे, यह चूहों पर डेटा के विपरीत है, जहां ग्लैडीशेव समूह ने रिवर्स डायनेमिक्स को देखा।

लेकिन जो चूहों और मनुष्यों पर सहमत हैं, वह यह है कि उम्र के साथ, डीएनए ट्रांसक्रिप्शन और ट्रांसलेशन तंत्र की गतिविधि, जिनमें राइबोसोम का निर्माण शामिल है, एपिगेनेटिक रूप से घट जाती है। इस विषय पर, राइबोसोमल फ़ंक्शन में उम्र से संबंधित गिरावट, 2018 में कज़ान में सम्मेलन से उसी वादीम ग्लैडीशेव के मास्को समूह के एक पोस्टर ने मेरी स्मृति में मुझे मारा। यहाँ उस सम्मेलन से उनके सार का एक उद्धरण है:

हमने अनुवाद से जुड़े कई जीनों के अभिव्यक्ति के स्तर में उम्र से संबंधित कमी देखी, जिसमें राइबोसोमल बायोजेनेसिस और एमआरएनए भर्ती में शामिल जीन शामिल हैं। यह देखना अप्रत्याशित था कि [रिक्सेशन के बाद राइबोसोमल सेल प्रोफाइलिंग के परिणामों में], शुरुआत कोडन पर राइबोसोम की संख्या उम्र के साथ कम हो गई और स्टॉप कोडोन में वृद्धि हुई, जो उम्र बढ़ने के साथ प्रोटिओस्टेसिस के प्रणालीगत गिरावट के अनुरूप है।

कोई यह सोच सकता है कि ग्लैडीशेव का केवल एक समूह माउस राइबोसोमल फ़ंक्शन में उम्र से संबंधित कमी का अध्ययन करता है, लेकिन ग्लैडीशेव का एक समूह नहीं: ऐसे अन्य समूहों के काम हैं जो बताते हैं कि उम्र के साथ राइबोसोम और जीन अनुवाद के निर्माण की गतिविधि सामान्य रूप से कम हो जाती है। यहाँ, उदाहरण के लिए, चूहों पर काम करते हैं , जो न केवल राइबोसोमल, बल्कि माइटोकॉन्ड्रियल जीन (माउस के नीचे लाल रंग में हाइलाइटेड) की अभिव्यक्ति में एक उम्र से संबंधित कमी दिखाते हैं:


और हाल ही में, चूहों पर एक बहुत ही सुंदर काम प्रकाशित किया गया था, जहां लेखकों ने 4 प्रकार के ऊतकों में जीन अभिव्यक्ति में उम्र से संबंधित परिवर्तनों की जांच की: जिगर, गुर्दे, मांसपेशियों (बछड़ा) और मस्तिष्क (हिप्पोकैम्पस)। इस कार्य में, समान विषयों का भी पता लगाया जाता है: जन्मजात प्रतिरक्षा के जीनों की सक्रियता (नीचे दिए गए ग्राफ में ब्लॉक नंबर 1) और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन जीन (ब्लॉक नंबर 7) में कमी:


इसी समय, यह देखना दिलचस्प है कि हिप्पोकैम्पस में जीन की अभिव्यक्ति अन्य तीन प्रकार के ऊतकों की तुलना में बहुत अधिक नहीं बदली है। यह मस्तिष्क की तरह दिखता है, या कम से कम हिप्पोकैम्पस, अन्य अंगों की तुलना में धीमा है। लेकिन मांसपेशियों और गुर्दे में, एपोप्टोसिस जीन वृद्धावस्था में उनकी गतिविधि में काफी वृद्धि करते हैं, जो उम्र से संबंधित सरकोपेनिया और गुर्दे की विफलता की व्याख्या कर सकते हैं। यहाँ बताया गया है कि लेखक स्वयं अपने निष्कर्षों को कैसे प्रस्तुत करते हैं:

अधिकांश हड़ताली, वे रास्ते जो सूजन के सक्रियण से जुड़े थे, वे प्रमुख विषय थे जिन्हें हमने देखा; उदाहरण के लिए, एक जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया, सूजन, और साइटोकिन सिग्नलिंग से जुड़े रास्ते जिगर, बछड़े की मांसपेशियों और गुर्दे में उम्र के साथ बढ़े। इन मार्गों का आयु-संबंधी विनियमन भी हिप्पोकैम्पस में मनाया गया था, हालांकि कम स्पष्ट। अल्लोग्राफ़्ट अस्वीकृति और अल्फा और गामा इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं से जुड़े रास्ते गुर्दे, यकृत और बछड़े की मांसपेशियों के साथ-साथ हिप्पोकैम्पस में उम्र के साथ दृढ़ता से बढ़े। पूरक प्रणाली ने सभी चार ऊतकों में उम्र के साथ गतिविधि को भी बढ़ाया। सूजन के अलावा, गतिविधि और ब्याज के अन्य मार्ग बदल दिए गए थे; एपोप्टोटिक कैस्केड यकृत, गैस्ट्रोकेमोनियस मांसपेशियों और गुर्दे में और हिप्पोकैम्पस में कुछ हद तक बढ़ गया, जो उम्र के साथ ऊतकों में कोशिका मृत्यु में सामान्य वृद्धि का संकेत देता है।
...
निम्नलिखित कैस्केड सबसे अधिक उम्र बढ़ने के साथ दबे हुए थे: माइटोकॉन्ड्रियल; ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण, श्वसन इलेक्ट्रॉनों और जैविक ऑक्सीकरण का परिवहन - ये सभी धीरे-धीरे जिगर और गुर्दे में उम्र के साथ कम हो गए। बछड़े की मांसपेशी में ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन और श्वसन इलेक्ट्रॉन परिवहन का एक चिह्नित दमन देखा गया था। हिप्पोकैम्पस में ऑक्सीडेटिव फास्फोरिलीकरण, श्वसन इलेक्ट्रॉन परिवहन और जैविक ऑक्सीकरण मार्ग का आयु संबंधी विनियमन दिखाई नहीं देता था। ये परिवर्तन इस विचार के अनुरूप हैं कि माइटोकॉन्ड्रिया उम्र के साथ कम सक्षम हो जाता है, महत्वपूर्ण एटीपी स्टोर की कोशिकाओं से वंचित, साथ ही साथ कई माइटोकॉन्ड्रियल सिग्नल भी।

अन्य सबूत हैं कि आवश्यक जीन उम्र के साथ बंद हो जाते हैं। एक समय में, मुझे वास्तव में यह लेख पसंद आया, जिसमें लेखकों ने मिथाइल और श्वेत रक्त कोशिका प्रतिलेख का विश्लेषण किया, और इन कोशिकाओं में उन जीनों को खोजने में सक्षम थे जिनकी अभिव्यक्ति उनके मेथिलिकरण में परिवर्तन के साथ सहसंबद्ध थी। जैसा कि पहले से ही अन्य कार्यों में दिखाया गया है, कई जीन कैस्केड जो उम्र के साथ महत्वपूर्ण रूप से बदलते हैं, प्रतिरक्षा प्रणाली से जुड़े होते हैं:

जीन से जुड़ी प्रक्रियाओं का विश्लेषण करने के लिए जिन्होंने अभिव्यक्ति और मेथिलिकेशन के स्तरों के बीच एक संबंध दिखाया, हमने 80 साल के बच्चों के लिए जीन ऑन्कोलॉजी विश्लेषण किया। हमने 20 जीओ क्षेत्रों की पहचान की, जिनमें से 6 (30%) प्रतिरक्षा प्रणाली से जुड़े थे। जीओ प्रक्रियाओं पर विचार करते समय प्रतिरक्षा प्रणाली के कई मार्गों की भी पहचान की गई थी, जो इन जीनों के साथ अधिक शिथिल रूप से जुड़े थे, जहां 39 (121%) में से GO प्रक्रिया के सांख्यिकीय महत्वपूर्ण शब्द प्रतिरक्षा प्रणाली से जुड़े थे। केवल एक कार्यात्मक शब्द GO (GO: 0005515 प्रोटीन बाइंडिंग) सहसंबद्ध CpGs [मिथाइलेशन साइट्स] के साथ जुड़ा हुआ है। प्रतिरक्षा प्रणाली के अलावा, पर्यावरण की प्रतिक्रिया से संबंधित रास्ते प्रभावित हुए हैं। विहित रास्तों के विश्लेषण से 15 विहित पथों का पता चला, जिनमें से अधिकांश सीधे प्रतिरक्षा प्रणाली (डेंड्रिटिक और किलर कोशिकाओं के बीच संचार, प्रस्तुति प्रतिजन मार्ग, Fcγ रिसेप्टर, मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स में मध्यस्थता फेगोसाइटोसिस, टी-हेल्पर कोशिकाओं के भेदभाव) या रीमॉडेलिंग से जुड़े हैं साइटोस्केलेटन और एंडोसाइटोसिस (इंटीग्रिन सिग्नलिंग, साइटोसकेलेटन का एक्टिन सिग्नलिंग, टेक किनस सिग्नलिंग, पैक्सिलिन सिग्नलिंग, एंडोसाइटोसिस की गुफा-मध्यस्थता संकेत)।

लेकिन सबसे ज़्यादा मुझे लेखकों का निष्कर्ष बोल्ड में पसंद आया, क्योंकि यह पूरी तरह से मेरी समझ से मेल खाता है:

हम मानते हैं कि प्रतिरक्षा प्रणाली के कुछ आयु-निर्भर विकार डीएनए मेथिलिकेशन में परिवर्तन से मध्यस्थता कर सकते हैं। हमारे परिणाम यह भी बताते हैं कि उम्र बढ़ने के साथ जुड़े हाइपो- और हाइपरमेथिलिकेशन अलग-अलग प्रक्रियाएं हैं: हाइपरमेथिलिकेशन प्रोग्राम किए गए परिवर्तनों के कारण हो सकता है, जबकि हाइपोमेथिलेशन पर्यावरण और स्टोकेस्टिक प्रक्रियाओं का परिणाम हो सकता है।

इस बहुत विस्तृत काम के लेखकों ने कुछ इसी तरह देखा:

यह उल्लेखनीय है कि हमने BACH2 ठिकाने पर डीएनए मेथिलिकेशन के बढ़े हुए स्तर और नवजात शिशुओं के समूह की तुलना में मध्यम आयु वर्ग और लंबे समय तक रहने वाले समूहों में CD4 + T कोशिकाओं में BACH2 की घटी हुई अभिव्यक्ति देखी। BACH2 टी सेल की मध्यस्थता वाली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।
...
यह तथ्य बताता है कि BACH2 का डाउनग्रेडेशन टी-सेल सिनेसेंस के साथ जुड़ा हो सकता है, और हिस्टोन संशोधनों के अलावा BACH2 लोकोस में डीएनए हाइपरमेथिलेशन द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है।

वैसे, चूंकि हेमटोपोइजिस में एपिजेनेटिक्स की भूमिका के बारे में बात हुई थी, इसलिए मैं मदद नहीं कर सकता लेकिन अपने अन्य पसंदीदा काम का उल्लेख कर सकता हूं। इसमें, लेखकों ने डीएनएमटी 3 ए जीन को चूहों की हेमटोपोइएटिक स्टेम कोशिकाओं में बंद कर दिया, अर्थात, मिथाइलिसस - एंजाइमों में से एक का जीन जो डीएनए मिथाइलेशन करता है। और ये कोशिका रेखाएं अनिवार्य रूप से अमर हो गई हैं:

यहां हम बताते हैं कि Dnmt3a-knockout हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल चूहों में प्रत्यारोपण की कम से कम 12 पीढ़ियों के लिए पुन: उत्पन्न कर सकते हैं, जिससे सामान्य जीएसई के जीवन काल में काफी वृद्धि हुई है। आणविक लक्षण वर्णन से पता चलता है कि यह विवो अमरता में स्व-नवीकरण जीन से जुड़े प्रमुख नियामक क्षेत्रों में डीएनए मेथिलिकरण के क्रमिक और फोकल नुकसान के साथ जुड़ा हुआ है।

यही है, इस तरह से अमर हो जाने वाली कोशिकाओं में एक मिथाइलिस की गतिविधि के दमन के बाद, लेखकों ने इन समान कोशिकाओं के नवीकरण के लिए जिम्मेदार जीन के विनियामक क्षेत्रों में मिथाइलेशन में कमी देखी। एक उचित प्रश्न यह है कि साधारण चूहों में ये महत्वपूर्ण जीन उम्र के साथ मिथाइल क्यों बनते हैं? इन टिप्पणियों से पता चलता है कि हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं का क्षरण जो हम देखते हैं कि हम उम्र के रूप में अच्छी तरह से बाहरी कारकों (पहनने और आंसू, जीवन से थकान) के कारण नहीं हो सकते हैं, लेकिन आंतरिक लोगों द्वारा - एक उम्र से संबंधित एपिजेनेटिक कार्यक्रम।

और अन्य ऊतकों के बारे में क्या? दिलचस्प अवलोकन भी हैं। यहाँ, उदाहरण के लिए, जर्मन शोधकर्ताओं के एक समूह ने चूहों के आंतों के ऊतकों (आंतों के क्रिप्ट सेल और आंतों के स्टेम सेल) में जो एपिगेनेटिक परिवर्तन देखे हैं:

हमने आंतों के होमियोस्टेसिस (जैसे, Wnt3a, Cbx6, Pak3, Nr5a2) के लिए महत्वपूर्ण दोनों जीनों का हाइपरमेथिलेशन पाया, और वे जीन जो अक्सर कैंसर में एपिगेनेटिक रूप से दबाए जाते हैं (जैसे, सीडीके, डीकेके, एसएफआरपी जीन परिवार)। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि CpG द्वीपों की उम्र बढ़ने पर निर्भर हाइपरमेथिलेशन, आंतों की कार्यक्षमता की उम्र से संबंधित नुकसान (आंतों की संरचना और भेदभाव की क्षमता को बनाए रखने के लिए आवश्यक कारकों को दबाकर) और कैंसर के विकास में दोनों में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है।

सामान्य तौर पर, मुझे ऐसा लगता है कि डेटा का एक बड़ा सरणी पहले से ही जमा हो गया है, जो कई उम्र से संबंधित विकृति के चालक के रूप में एपिजेनेटिक्स की महत्वपूर्ण भूमिका को दर्शाता है।

मिथाइलेशन सिंगल नहीं

डीएनए मिथाइलेशन स्तनधारियों और अन्य कशेरुकियों के जीन नेटवर्क की एक नियामक विशेषता है। लेकिन ऐसी प्रजातियां हैं जिनमें या तो कोई डीएनए मेथिलिकरण नहीं है, या यह एपिजेनेटिक्स में एक नियामक भूमिका नहीं निभाता है। लेकिन इन प्रजातियों में हिस्टोन विनियमन होता है, जो निश्चित रूप से हमारे पास होता है, और आमतौर पर हमारे मेथिलिकेशन (दमित मेथिलिकरण कॉन्फ़िगरेशन के साथ सिंक्रनाइज़ होता है जो दमित हिस्टोन कॉन्फ़िगरेशन के साथ मेल खाता है, और इसके विपरीत, सक्रिय मेथिलिकरण कॉन्फ़िगरेशन आमतौर पर सक्रिय हिस्टोन के साथ मेल खाता है):

_{डीएनए मिथाइलेशन और H3K9 मिथाइलेशन को टारगेट करना (a) हेटेरोक्रोमैटिन, जहां यह H3K9 मिथाइलेशन सिस्टम, और (b) जीन बॉडीज के साथ इंटरैक्ट करता है, जहां यह इन क्षेत्रों में डीएनए मेथाइलेशन को लक्षित करने के लिए HKK36 मेथिलिकरण के साथ बातचीत कर सकता है। कई वैकल्पिक लेकिन परस्पर अनन्य मॉडल यहां नहीं दिखाए गए हैं।}

वैसे, तथ्य यह है कि सभी यूकेरियोट्स (एककोशिकीय खमीर सहित) में हिस्टोन विनियमन है, और सभी में मिथाइलेशन नहीं है, मुझे लगता है कि मिथाइलेशन एपिगेनेटिक नियंत्रण का एक बहुत छोटा विकास तंत्र है।

लेकिन मैं विचलित था। मैं जो दिखाना चाहता था, वह यह है कि हम या चूहों की तुलना में बहुत अधिक "आदिम" प्रजातियों में, उम्र के साथ आवश्यक जीनों के एक स्वदेशी वियोग का पता लगाया जाता है। मेरे पसंदीदा उदाहरणों में से एक है चंचल शीर्षक के साथ नेमाटोड पर एक लेख , "शॉकली अर्ली: क्रोमैटिन-मेडिटेड लॉस ऑफ हीट शॉक कैस्केड"। इसमें, लेखकों ने दिखाया कि नेमाटोड में, हीट शॉक कैस्केड को स्वदेशी रूप से अक्षम किया जाता है - प्रोटीन की गुणवत्ता को नियंत्रित करने के लिए मुख्य तंत्रों में से एक। इसके अलावा, यह अचानक और कम उम्र में बंद हो जाता है: यौवन के बाद केवल 4 घंटे के भीतर:

हीट शॉक प्रतिक्रिया (एचएसआर) प्रोटिओस्टेसिस और सेलुलर स्वास्थ्य के लिए आवश्यक है। मेटाज़ो-एजिंग में, गुणवत्ता नियंत्रण कम हो जाता है, जिससे प्रोटीन के संक्रामक रोगों का खतरा बढ़ जाता है। यहां, हम दिखाते हैं कि सी। एलिगेंस में, एचएसआर प्रारंभिक वयस्कता में 4 घंटे की अवधि में तेजी से घटता है, प्रजनन परिपक्वता की शुरुआत के साथ मेल खाता है।

एचएसआर दमन तनाव जीनों के लोकी में H3K27me3 लेबल में वृद्धि के कारण होता है, जिसका समय H3K27 jmjd-3.1 डेमिथाइलस की कम अभिव्यक्ति के साथ मेल खाता है। यह क्रोमैटिन की एक दमित स्थिति की ओर जाता है, जो एचएसएफ -1 के बंधन को रोकता है और तनाव के जवाब में प्रतिलेखन की दीक्षा को रोकता है।
...
हमने पाया कि वयस्कता के पहले दिन 8 से 12 घंटों के बीच एचएसआर इंड्यूसिबिलिटी 60-70% तक कम हो जाती है और यह ओविपोजिशन (छवि 2 एफ और एस 2 ई) की शुरुआत के साथ मेल खाता है। इससे पता चलता है कि एचएसआर दमन एक सक्रिय रूप से नियंत्रित ट्रांसक्रिप्शनल रिटेनमेंट है जो प्रजनन परिपक्वता की शुरुआत को चिह्नित करता है और उम्र बढ़ने में पहली आणविक घटना हो सकती है। इसके अलावा, तीव्र एचएसआर दमन तीव्र गर्मी के झटके (छवि 2 जी) से उबरने की जानवरों की क्षमता में तेज गिरावट के साथ संबंधित है, पुष्टि करता है कि वयस्कता के पहले दिन के बीच में ट्रांसक्रिप्शन स्विचिंग का शरीर पर गहरा प्रभाव पड़ता है।
...
हमारा डेटा बताता है कि तनाव प्रतिक्रिया मार्ग धीरे-धीरे उम्र के साथ स्टोचैस्टिक क्षति के परिणामस्वरूप शांत नहीं होते हैं, बल्कि जानवरों के प्रजनन शुरू होने पर जल्दी और बिंदुवार दबा दिए जाते हैं।

फेनोप्टोसिस क्यों नहीं? वैसे, प्रोटीओस्टेसिस सिस्टम (प्रोटीन की गुणवत्ता बनाए रखने) का एक बहुत ही समान स्वदेशी शटडाउन, केवल रोटिफ़र्स में, इस काम के लेखकों द्वारा देखा गया था:

प्रोटीन के होमियोस्टैसिस (प्रोटियोस्टेसिस) में कमी को कई कर के बीच उम्र बढ़ने के संकेतों में से एक माना जाता है, और हमारे परिणाम बी। मंजवाकास में देर से जीवन में इस तरह की कमी का संकेत देते हैं। प्रोटीओसम से जुड़े लगभग सभी जीनों की अभिव्यक्ति धीरे-धीरे पूरे जीवनकाल में प्रजनन उम्र बढ़ने तक बढ़ जाती है, जिसके बाद ३ the में से ३१ एनोटेट संरचनात्मक जीनों और उसके उत्प्रेरक सबयूनिट की अभिव्यक्ति २.४ गुना (छवि 8) से घट जाती है; जीएसईए के परिणाम बाद की उम्र में प्रोटियाज जीन अभिव्यक्ति में कमी दर्ज करते हैं (चित्र 5)।
...
साथ में, इन परिणामों से पता चलता है कि एपिजेनेटिक मार्करों में बड़े परिवर्तन जीवन भर जीन अभिव्यक्ति में परिवर्तन को नियंत्रित करने के लिए आंशिक रूप से या यहां तक ​​कि काफी हद तक जिम्मेदार हो सकते हैं, और यह विचार अन्य मॉडल प्रणालियों के परिणामों द्वारा तेजी से समर्थित है।

वैसे, यह अंजीर। 5 आम तौर पर बहुत स्पष्ट रूप से पता चलता है कि प्रजनन अवधि के अंत में कितने प्रमुख सिस्टम अपनी गतिविधि को कम करते हैं:


इसी समय, रोटिफ़र्स के प्रजनन के अंत के बाद, उनके जीवन प्रत्याशा का एक और 20-30% रहता है, और सामान्य रूप से सभी 80% में नेमाटोड - नेमाटोड उपजाऊ अवधि केवल 3-4 दिनों तक रहता है, जिसके बाद कीड़े एक और 2-3 सप्ताह तक जीवित रहते हैं। क्यों जीन न केवल महत्वपूर्ण होमोस्टेसिस सिस्टम को बंद करना शुरू करते हैं, बल्कि प्रजनन प्रणाली को भी इतनी जल्दी खत्म कर देते हैं? वास्तव में, सैद्धांतिक रूप से, व्यक्तिगत चयन के दृष्टिकोण से, पुन: पेश करने की क्षमता का विस्तार उन्हें विकासवादी लाभ देगा। जाहिरा तौर पर, किसी व्यक्ति के स्तर की तुलना में फ्रैक्विटी के उच्च स्तर पर अभी भी चयन दबाव है, जो इस तरह की प्रजातियों में फेनोप्टोसिस और शुरुआती नसबंदी दोनों को ठीक करता है।

क्या एपिजेनेटिक्स के कारण अल्जाइमर भी है?

युगीन रूप से निर्धारित आयु से संबंधित गिरावट के विषय को जारी रखते हुए, मैं हाल के काम का उल्लेख नहीं कर सकता, जो कि इस तरह के एक शौकीन "प्रोग्रामर" के लिए भी आश्चर्य की बात है। इसमें, अमेरिकी शोधकर्ताओं ने दिखाया कि अल्जाइमर रोग को समय-समय पर उलटा किया जा सकता है। सच कहूं, तो मैंने सोचा था कि अल्जाइमर न्यूरॉन्स की अपरिवर्तनीय मृत्यु के कारण हुआ था, और यह केवल इसे रोका जा सकता है, लेकिन इसका इलाज नहीं किया जाता है। सौभाग्य से, यह मामला नहीं हो सकता है।

उपर्युक्त कार्य के लेखकों ने उल्लेख किया है कि ग्लूटामेट रिसेप्टर्स की अल्जाइमर गतिविधि वाले रोगियों में एपिजेनेटिक रूप से दबा हुआ है। ग्लूटामेट मुख्य न्यूरोट्रांसमीटर है, और इसके रिसेप्टर्स स्मृति प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। तो, शोधकर्ताओं ने पाया कि यह दमन जीन दमन के हिस्टोन तंत्र में से एक के माध्यम से होता है। अगला तार्किक कदम इस दमनकारी तंत्र को अवरुद्ध करने और यह देखने का प्रयास करना था कि क्या होता है।

लेकिन एक चमत्कार हुआ: महत्वपूर्ण स्मृति घाटे वाले चूहों में, एक ही दमनकारी एपिगेनेटिक तंत्र के अवरोधकों की शुरूआत के बाद, स्मृति को स्वस्थ जानवरों के स्तर तक लगभग बहाल कर दिया गया था। जीन दमन अवरोधक की शुरुआत के बाद संज्ञानात्मक परीक्षण स्कोर बढ़ गया:

_{एफएडी चूहों ने उपन्यास ऑब्जेक्ट रिकग्निशन मेमोरी, वर्किंग मेमोरी और स्थानिक मेमोरी में कमियों को प्रदर्शित किया, जिसे ईएचएमटी 1/2 अवरोधकों द्वारा बचाया गया था।
(A) बार ग्राफ (मतलब) SEM) बिना BIX01294 (1 mg /) के उपचार के साथ या बिना जंगली प्रकार (WT) बनाम FAD चूहों (5-6 महीने पुराने) में उपन्यास वस्तु मान्यता (NOR) परीक्षणों के भेदभाव अनुपात को दर्शाता है। kg, sc 3x) या UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x)। ** पी <0.01, एक तरह से एनोवा। (बी) प्रतिनिधि गर्मी नक्शे सभी समूहों के उपन्यास वस्तु मान्यता परीक्षणों के लिए क्षेत्र के विभिन्न स्थानों में बिताए समय को दर्शाता है (नीला: 0 एस; लाल: ~ 10 एस)। उपन्यास के स्थान (एक तीर द्वारा चिह्नित) और परिचित वस्तुओं को हलकों या वर्गों के साथ लेबल किया जाता है। (सी) BIX01294 या UNC0642 के साथ उपचार से पहले और बाद में जांच किए गए जंगली-प्रकार या एफएडी चूहों में से प्रत्येक में उपन्यास वस्तु मान्यता परीक्षणों के भेदभाव अनुपात को दिखाने वाले स्कैटर भूखंड। * पी <0.05, *** पी <0.001, युग्मित टी-टेस्ट। (डी) बार ग्राफ (मतलब) एसईएम) BIX01294 उपचार के साथ या उसके बिना जंगली प्रकार या एफएडी चूहों में टी-भूलभुलैया काम स्मृति (WM) परीक्षणों में प्रतिशत शुद्धता दिखा रहा है। * पी <0.05, ** पी <0.01, दो-तरफ़ा एनोवा। (ई) BIX01294 उपचार से पहले और बाद में जांच किए गए FAD चूहों में से प्रत्येक में टी-भूलभुलैया परीक्षणों में प्रतिशत शुद्धता दिखाने वाले स्कैटर भूखंड। *** पी <0.001, युग्मित टी-टेस्ट। (एफ) प्रतिनिधि हीट मैप्स, बिना BIX01294 (1 मिलीग्राम / किग्रा, sc) के इलाज के साथ जंगली प्रकार बनाम FAD चूहों में बार्न्स भूलभुलैया परीक्षण के लिए अखाड़ा के विभिन्न स्थानों में बिताए गए समय को दर्शाते हुए। 3x) ​​या UNC0642 (1 मिलीग्राम / किग्रा, आईपी 3x) (नीला: 0 एस; लाल: ~ 10 एस)। सही के स्थान (एक तीर द्वारा इंगित) और सात गलत छेद हलकों के साथ लेबल किए गए हैं। (जी) बार ग्राफ (मतलब + / एसईएम) सभी समूहों के बार्न्स भूलभुलैया परीक्षणों के स्मृति चरण में सात गलत छेद (टी २) बनाम सही छेद (टी १) की खोज में लगने वाले समय को दिखाते हैं। * पी <0.05, ** पी <0.01, *** पी <0.001, दो तरफा एनोवा। (एच) बार ग्राफ (मतलब + / SEM) बिना BIX01294 या UNC0642 के उपचार के साथ जंगली प्रकार बनाम FAD चूहों में बार्न्स भूलभुलैया परीक्षण के स्थानिक मेमोरी इंडेक्स (T1 / T2) दिखा रहा है। *** पी <0.001, दो तरफा एनोवा। (I) Scatter plots showing the spatial memory index in Barnes maze tests in each of the examined FAD mice before and after the treatment with BIX01294 or UNC0642. **P < 0.01, ***P < 0.001, paired t-test. (J) Plots (mean +/ SEM) of spatial memory index in FAD mice treated with BIX01294 (1 mg/kg, sc 3x) or saline at different time points. **P < 0.01, ***P < 0.001, saline versus BIX01294; ##P < 0.01, ###P < 0.001, pre- versus post-injection, two-way ANOVA. Each set of the experiments was replicated between four and five times.}

सच है, इस चिकित्सा का प्रभाव अल्पकालिक था: दवाओं के प्रशासन के 7 दिन बाद, चूहों की याददाश्त फिर से शुरुआती मूल्यों तक बिगड़ गई, जिससे पता चलता है कि ग्लूटामेट रिसेप्टर जीन गतिविधि के "खराब" एपिजेनेटिक प्रोफाइल को पुनर्स्थापित करने के लिए उस हिस्टोन दमनकारी तंत्र से इतना समय लगता है। लेकिन सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि हमने पूरी तरह से अद्भुत परिप्रेक्ष्य की पहली घंटियाँ देखीं: अल्जाइमर को स्वदेशी रूप से प्रतिवर्ती किया जा सकता है।

एपिजेनेटिक रोलबैक

ठीक है, मुझे लगता है कि मैंने इस बात के पर्याप्त उदाहरण दिए हैं कि शरीर में होने वाली कितनी बुरी चीजें एपिजेनेटिक तंत्र के कारण होती हैं। अंत में, मैं आपको याद दिलाता हूं कि इसमें अच्छी खबर है - एपिजेनेटिक्स प्रतिवर्ती है! इसका सबसे स्पष्ट उदाहरण रिप्रोग्रामिंग और कोशिकाओं के सहवर्ती कार्यात्मक कायाकल्प के माध्यम से एपिजेनेटिक रोलबैक है । यामानाकी कारक भी शताब्दी दाताओं से कोशिकाओं को फिर से जीवंत कर सकते हैं: उदाहरण के लिए, उनके माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को पुनर्स्थापित करें ।

इसके अलावा, हम बहुत भाग्यशाली हैं कि यामानाकी कारक एपिजेनेटिक उम्र को धीरे-धीरे कम करते हैं। उदाहरण के लिए, इस प्रस्तावना मेंयह मानव फ़ाइब्रोब्लास्ट्स पर प्रदर्शित किया गया है - अर्थात्, उनके एपिजेनेटिक युग में कमी (नीचे ग्राफ में नीला वक्र) सुचारू रूप से, साथ ही कार्यात्मक जीन की अभिव्यक्ति में कमी, मोटे तौर पर बोल, कि फाइब्रोब्लास्ट एक फाइब्रोब्लास्ट बनी हुई है:


एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग की इस क्रमिक संपत्ति की खोज हमें यह आशा करने की अनुमति देती है कि हम एक सुरक्षित चिकित्सीय खिड़की (उदाहरण के लिए, ऊपर के ग्राफ में एक पीले फ्रेम के साथ चिह्नित) को प्राप्त करने में सक्षम होंगे - अर्थात, सुरक्षित एपिजेनेटिक रोलबैक की अवधि, जब सेल पहले से ही स्वदेशी रूप से कायाकल्प कर चुका है, लेकिन अभी तक इसके कार्यात्मक विशेषताओं को नहीं खोया है। यानी, एक त्वचा कोशिका एक त्वचा कोशिका बनी हुई है, और एक प्लूरिपोटेंट कोशिका में अंतर नहीं करती है)।

वैसे, मैं अकेला ऐसा नहीं था जिसे पहली नज़र में एक चिकने रोलबैक के उपरोक्त शेड्यूल से प्यार हो गया था। यह स्टीव होर्वाथ या माइक वेस्ट जैसे स्वामी द्वारा अपनी प्रस्तुतियों में लाया जाता है । और हां, यह देखकर अच्छा लगा कि जब से मैंने 2017 में epiotkata के विषय पर शुरुआत की, तब से epiotkatiks की रेजिमेंट आ गई है। यह और स्टैनफोर्ड के मूल निवासी हैंटर्न बायोटेक्नोलोजीज , और एजएक्स, जिसे इसके REVERSE बायोइंजीनियरिंग , और हार्वर्ड सिनक्लेयर के साथ एपिसोड में पुनः साझा किया गया था, जिन्होंने कल रेस्वेराट्रोल और निकोटीनैमाइड को बढ़ावा दिया था, और आज वह एक पुस्तक प्रकाशित कर रहे हैं जहां वह कहते हैं कि उम्र बढ़ने से एपिजेनेटिक्स होता है और एपियोटेट पर नैदानिक ​​अध्ययन करने की तैयारी है।

क्या होगा अगर महाकाव्य घड़ियों केवल डीएनए टूटने को दर्शाती हैं?

सच है, इस तथ्य के बावजूद कि मैं एपिजेनेटिक कायाकल्प के लिए आंशिक रिप्रोग्रामिंग के मूल्य के बारे में सिनक्लेयर के आशावाद को साझा करता हूं, मैं इस प्रक्रिया के तंत्र के उनके दृष्टिकोण से दृढ़ता से असहमत हूं। अपने भाषणों में और हाल ही में एक छाप (वादिम ग्लैडीशेव के साथ मिलकर), वह एपिजेनेटिक शोर के संचय के कारण एपिजेनेटिक जानकारी के नुकसान के रूप में उम्र बढ़ने के बारे में बात करते हैं, और कुछ प्रकार के सूचना बैकअप से "सही" एपिजेनेटिक सेटिंग्स को बहाल करने के बारे में पुनर्विचार करते हैं।

इस प्रतिमान के ढांचे के भीतर, सिंक्लेयर और उनके समर्थकों का मानना ​​है कि एपिजेनेटिक घड़ियां केवल हमारे डीएनए के स्टोकेस्टिक टूटने को दर्शाती हैं। जैसे, मिथाइलेशन साइट, जिस पर एपिजेनेटिक घड़ियां बनी हुई हैं, दोहरे-असहाय टूटने की मरम्मत के लिए सरल साइटों से ज्यादा कुछ नहीं हैं जो यादृच्छिक रूप से उम्र के साथ दिखाई देते हैं।

मुझे तुरंत कहना होगा कि यह थीसिस मुझे झूठी लगती है। कम से कम दो कारणों से। सबसे पहले, एपिकैडेस में साइटों का मिथाइलेशन अलग-अलग दिशाओं में भिन्न होता है। साइटों के आधे हिस्से में यह बढ़ता है, दूसरे हिस्से में यह गिरता है। उपरोक्त थीसिस में डीएनए में से कौन सी प्रक्रिया को प्रतिबिंबित करना चाहिए? दूसरे, यह किसी भी तरह यह मानने के लिए भोला है कि उम्र के साथ, डीएनए एक ही समय में हम सभी को एक ही स्थान पर तोड़ देता है। हां, और विभिन्न ऊतकों में: मस्तिष्क में क्या है, रक्त में क्या है। आखिरकार, जैसा कि मैंने पहले ही उल्लेख किया है, क्रोएशियाई मैथाइलेशन घड़ी में साइटें 51 प्रकार की कोशिकाओं के लिए सार्वभौमिक हैं: दोनों तेजी से विभाजित और बिल्कुल भी विभाजित नहीं।

लेकिन उनकी थीसिस के समर्थन में, सिनक्लेयर एट अल ने हाल ही में एक और छाप छोड़ी ।नाम के साथ "उम्र बढ़ने के स्तनधारियों के कारण डीएनए के कारण एपिजेनेटिक बहाव।" इस काम में, उन्होंने ट्रांसजेनिक चूहों का निर्माण किया जो किसी भी समय डीएनए टूटने का कारण बन सकते हैं, और यह दिखाने की कोशिश की गई कि अत्यधिक डीएनए टूटने से एपिगेनेटिक उम्र बढ़ जाती है।

इस तरह के ब्रेक का कारण बनने के लिए, यादृच्छिक आधार पर नहीं, बल्कि मांग के आधार पर, लेखकों ने चूहों के जीनोम में "जीन कैंची" के साथ एक विशेष जीन कैसेट पेश किया, जो डिफ़ॉल्ट रूप से सक्रिय नहीं था, लेकिन अगर चूहों को एक सक्रिय अणु दिया गया था। इसके अलावा, सक्रियण पर, उसने डीएनए को नहीं और कहाँ से काटा, लेकिन कड़ाई से परिभाषित 20 साइटों में (नीचे चित्र में लाल डॉट्स):



तो, उनकी प्रमुख थीसिस कि यह डबल-असहाय विराम है जो उम्र बढ़ने का कारण बनता है, लेखकों ने केवल इस तथ्य पर आधारित है कि इन चूहों में मिथाइलेशन घंटे (और फिर भी, केवल सेल संस्कृति में) बाद में दिखाई दिए। लेखकों ने अपने चूहों के जीवन काल पर इस तरह के डीएनए ब्रेक के प्रभाव पर कोई डेटा प्रदान नहीं किया। इसके विपरीत, उन्होंने एक और काम का हवाला दिया जिसमें दिखाया गया था कि बढ़े हुए म्यूटैनेसिस वाले चूहे साधारण लोगों की तरह रहते हैं।

वैसे, मिथाइलेशन घड़ी के साथ, लेखकों के पास सब कुछ सुचारू रूप से नहीं था। हालांकि वे कहते हैं कि चूहों में डीएनए टूटने की मरम्मत के बाद, एपिजेनेटिक आयु 1.5 गुना अधिक थी, करीब से जांच करने पर पता चला कि 1.5 बार कुछ अज्ञात घड़ियों पर है (बाएं ग्राफ नीचे है), और यहाँ ग्लैडशेव की घड़ी (दाएं ग्राफ) पर, मेथिलिकेशन घंटे का अंतर केवल 10% था। उसी समय, नियंत्रण समूह की आयु इन दो घंटों के बीच 2.5 (!) तक भिन्न थी:


और अंत में, जाहिरा तौर पर, अंततः उनकी थीसिस को डूबने के लिए, लेखक खुद स्वीकार करते हैं कि उनके प्रेरित डबल-स्ट्रैंडेड ब्रेक की साइटें अपने एपिचेस के मिथाइलेशन साइटों के साथ बिल्कुल भी मेल नहीं खाती हैं। यह पिछले ग्राफ में क्रोमोसोम और मेथिलिकेशन साइटों के साथ उन्हें (नीला) और ब्रेक साइटों (लाल) में स्पष्ट रूप से देखा गया है।

इन तथ्यों के प्रकाश में, लेखकों द्वारा आगे रखे गए मिथाइलेशन पर डीएनए के टूटने के प्रभाव का प्रस्तावित तंत्र बहुत कमजोर दिखता है। जैसे, जब कोई डीएनए टूटता है, तो दमनकारी परिसरों को सुधारने के लिए साइटों को तोड़ने के लिए मिथाइलेशन साइटों से अपरिवर्तनीय रूप से स्थानांतरित किया जाता है। लेकिन यह इस तथ्य के साथ अच्छी तरह से फिट नहीं है कि, जैसा कि मैंने पहले ही कहा है, एपिचेस की साइटों का मेथिलिकरण अलग-अलग दिशाओं में बदल रहा है। इसके अलावा, उम्र के साथ मेथिलिकरण में कमी को अधिक सरल रूप से समझाया जा सकता है: बस कोशिका विभाजन के दौरान स्टोकेस्टिक कटाव से। लेकिन इसकी वृद्धि की व्याख्या कैसे करें? वास्तव में, नया मिथाइलेशन एक ऊर्जा-खपत प्रक्रिया है जो समान आयु के सभी व्यक्तियों में समान साइटों पर संयोग से होने की संभावना नहीं है।

इसलिए, मैं मेथिलिकरण घड़ी और एपियोटेट प्रक्रिया की एक बहुत अधिक प्रशंसनीय पूरी तरह से अलग प्रकृति देखता हूं। मेरा मानना ​​है कि यामानाकी के कारक एपिजेनेटिक सेटिंग्स को वापस लाते हैं, क्योंकि युवा सेटिंग्स को गुप्त रूप से बैकअप में कहीं दर्ज नहीं किया गया था, लेकिन क्योंकि एपिफेनेटिक एजिंग प्रोग्राम का रोलबैक डिफरेंशियल स्टेज के प्रारंभिक चरण के रूप में होता है, जो कि हमारे जीन में स्पष्ट रूप से शामिल होता है। शायद निषेचन के बाद अंडे को फिर से जीवंत करने के लिए उसी तंत्र का उपयोग किया जाता है। सामान्य तौर पर, अमर जननांग रेखा में इसके कायाकल्प के लिए कुछ ट्रिक्स होती हैं, जिसकी बदौलत पुराना अंडा लाखों वर्षों से किसी समस्या के बिना एक नए व्यक्ति में बदल रहा है - मुझे उम्मीद है कि किसी दिन मैं इस विषय पर अपने दो घंटे के व्याख्यान को एक पूर्ण लेख में बदल दूंगा ।

लेकिन फिर से मैं विचलित हो गया। मेरे प्रिय इपोटेकट पर लौटते हुए, यह बहुत संभव है कि यह संभव है और आय सुचारू रूप से मुझे बताती है कि उम्र के साथ हमारे शरीर के लिए उपयोगी जीन की अभिव्यक्ति में कमी भी एपिजेनेटिक रूप से क्रमादेशित है, और कुछ प्रकार के "शोर" के कारण यादृच्छिक रूप से नहीं होती है। "। खैर, इस तरह से हर किसी को किस तरह का शोर हो रहा है? ठीक वैसे ही जैसे एक मरे हुए आदमी के बारे में चाकू से लगातार 40 बार फिसलने पर।

वास्तव में, अगर यह एक यादृच्छिक प्रक्रिया थी, तो हमारे पास कोई भी स्वदेशी घंटे नहीं होगा, क्योंकि लोगों के बीच प्रसार बहुत बड़ा होगा, और केवल उम्र के साथ बढ़ेगा। जैसा कि कोई एपिजेनेटिक रोलबैक नहीं होगा: आखिरकार, रीप्रोग्रामिंग स्पष्ट रूप से एक चिकनी प्रक्रिया है, जो भेदभाव के पूर्ण नुकसान के साथ समाप्त होती है और सेल के एक प्लूरिपोटेंट में बदल जाती है। इसके अलावा, अंतिम प्लूरिपोटेंट (भ्रूण के बारे में सोचना) कोशिका की एपिजेनेटिक सेटिंग्स स्पष्ट रूप से उस प्रकार के "युवा" विभेदित सेल की सेटिंग्स से अलग होती हैं, जो इससे पहले कि इसे दोबारा बनाया गया था। अर्थात्, पुराने फाइब्रोब्लास्ट प्लुरिपोटेंट सेल की तुलना में अपने एपिजेनेटिक्स में युवा फाइब्रोब्लास्ट के बहुत करीब है। तो इनमें से कौन सा "युवा" एपिनेस्ट्रोक्स बैकअप में दर्ज किया गया है? और उनमें से किसे "युवा" माना जाता है? यौवन से पहले? सही के बाद?

संक्षेप में। बुढ़ापा एक कार्यक्रम है। और इस कार्यक्रम के एपिजेनेटिक रोलबैक को दुनिया की उनकी तस्वीर में बदलने के लिए केवल अनिच्छुकता स्पष्ट बलों को अविश्वसनीय परिकल्पनाओं के साथ आने के लिए मजबूर करती है। लेकिन यह डरावना नहीं है, क्योंकि गलतफहमी में शर्मनाक कुछ भी नहीं है। मुख्य बात गलतियों से सीखना है, और आगे बढ़ने के लिए कदम से कदम रखना है। उम्र बढ़ने पर एक पूर्ण जीत के लिए। कार्यक्रम। आमीन।