Obat penghilang rasa sakit yang dapat menghentikan krisis opioid
Mungkin para peneliti akan segera dapat membebaskan kita dari rasa sakit tanpa menyebabkan kecanduan dan efek samping yang menghancurkan lainnya.
Setiap kali James Zadina menerbitkan karya baru atau siaran pers, telepon di lab New Orleans-nya mulai berdering. Email meluap kotak. Orang-orang dari seluruh negeri menerima pesan yang mengeluh sakit.“Mereka memanggil saya dan berkata,“ Saya merasakan sakit yang sangat mengerikan. Kapan obatmu akan muncul? ”Ucap Zadina. Dan saya menjawab, "Saya tidak bisa memberikannya kepada Anda sekarang, saya bekerja secepat mungkin." Hanya itu yang bisa saya katakan. Tetapi itu sulit. ”Selama 20 tahun terakhir, Zadina, seorang peneliti di University of Tulane Medical School dan Sistem Perawatan Kesehatan Veteran Louisiana Tenggara, telah berada di garis depan pertempuran dengan musuh kuno manusia: rasa sakit fisik. Baru-baru ini, karyanya telah menemukan urgensi baru. Di A.S., mortalitas dan kelekatan opioid mencapai proporsi epidemi, dan Zadina sedang mencoba untuk menciptakan obat penghilang rasa sakit jenis baru yang tidak memiliki efek samping yang menghancurkan seperti yang biasa diresepkan obat-obatan seperti oxycodone.Pencariannya diperumit oleh fakta bahwa mekanisme yang sama yang memungkinkan obat menetralkan nyeri secara efektif bertanggung jawab atas kecanduan dan penyalahgunaan obat. Sama seperti heroin sepupu kimia dekatnya, opioid dapat menyebabkan ketergantungan fisik pada orang. Para peneliti telah mencoba selama beberapa dekade untuk "memisahkan sifat candu dan analgesik kecanduan," kata David Thomas, administrator di Institut Negara untuk Ketergantungan Narkoba dan salah satu pendiri Konsorsium Institut Sakit di Institut Kesehatan Negara. "Mereka berjalan beriringan."Tapi Zadina percaya bahwa itu sudah dekat dengan perpisahan mereka. Baru musim dingin yang lalu, ia dan timnya menerbitkan sebuah makalah di jurnal Neuropharmacology, yang menggambarkan bagaimana mereka meredakan tikus dari rasa sakit tanpa lima efek samping paling umum yang terkait dengan opioid, termasuk peningkatan toleransi, gangguan fungsi motorik, dan depresi pernapasan, yang penyebab sebagian besar kematian terkait opioid. Langkah selanjutnya adalah pengujian manusia.Ini hanyalah salah satu dari banyak upaya untuk mengakhiri kerusakan jangka panjang yang dilakukan sambil menyingkirkan orang yang sakit. Menurut Institut Ketergantungan Obat Negara, hingga 8% dari pasien yang telah diberi resep obat penghilang rasa sakit narkotika untuk sakit kronis mengembangkan kecanduan. Karena itu, sulit bagi pasien untuk mendapatkan opioid seperti kodein untuk mengurangi rasa sakit, kata Thomas. Situasi ini mulai berubah pada 1990-an. Opioid baru, seperti Oxycodone (dan kampanye iklan baru dari perusahaan farmasi) telah muncul dengan tuntutan mendesak dari para dokter yang merawat rasa sakit dan mengadvokasi pasien yang mengklaim bahwa banyak orang dengan nyeri kronis - dan sekitar 100 juta orang Amerika menderita penyakit ini - menderita yang tidak perlu.
Zat analgesik, endomorphine, bereaksi dengan sel-sel sumsum tulang belakangtikus.Tapi pendulum berayun sejauh ini sehingga opioid menjadi obat baku, bahkan dengan alternatif yang lebih baik. Dan Clauw, direktur Pusat Penelitian Kelelahan dan Kronis Universitas Michigan, mengatakan terlalu banyak dokter memberi tahu pasien "Saya diajari bahwa opioid dapat menangani semua jenis rasa sakit dengan baik, dan jika rasa sakitnya terlalu kuat dan Anda sudah putus asa, saya Saya akan mencoba obat ini, meskipun ada risiko kecanduan. "Konsekuensinya sangat menghancurkan. Pada tahun 2014, jumlah kematian akibat overdosis opioid melebihi 18.000, sekitar 50 orang sehari - tiga kali lebih banyak dari tahun 2001. Dan statistik ini belum termasuk pasien yang beralih ke heroin untuk memuaskan hasrat mereka. Pejabat di Pusat Pengendalian Penyakit membandingkan masalah ini dengan epidemi HIV pada 1980-an.Mengembangkan penghilang rasa sakit yang lebih baik kualitasnya sulit karena rasa sakit di tubuh kita berjalan di jalur yang kompleks. Sinyal mencapai otak, diartikan sebagai rasa sakit, kadang-kadang timbul dari masalah di pinggiran, atau di permukaan tubuh, seperti dalam kasus luka. Dalam kasus lain, sumber nyeri terletak lebih dalam: berasal dari kerusakan saraf akibat luka serius atau cedera punggung. Para peneliti, khususnya Klauw, menemukan bukti bahwa banyak sindrom nyeri disebabkan oleh jenis rasa sakit ketiga: kerusakan pada otak.Tetapi adanya mekanisme yang berbeda untuk terjadinya nyeri berarti ada beberapa cara berbeda untuk menyelesaikan masalah opioid. Sementara Zadina dan ilmuwan lain sedang mencoba untuk menghilangkan sifat berbahaya dari opioid, obat penghilang rasa sakit lainnya dapat menargetkan mekanisme tubuh yang berbeda secara fundamental.Hentikan dia
Cara utama untuk mengatasi rasa sakit adalah dengan mengurangi sinyal yang dikirim oleh tubuh ke otak.Hampir semua jaringan kita memiliki apa yang disebut Ujung saraf “Nociceptive”, serat kecil yang mengumpulkan informasi dan mengirimkannya ke sistem saraf pusat dan untuk diproses ke otak. Serat ini berfungsi sebagai sensor nyeri. Beberapa ujung saraf merespons tekanan dengan mengirimkan impuls listrik ke sumsum tulang belakang, dan kemudian kita merasakan sakit. Ujung lainnya merespons perubahan suhu, menciptakan sinyal rasa sakit jika kita terlalu dingin atau terlalu panas. Setelah terluka, sel-sel radang tiba di situs ini dan melepaskan selusin bahan kimia berbeda yang menyebabkan sel-sel lain melawan patogen, membersihkan puing-puing, dan mulai membangun sel-sel baru. Tetapi sel-sel inflamasi yang sama ini mengarah pada fakta bahwa ujung saraf di lokasi cedera mengirimkan lebih banyak sinyal rasa sakit. Dalam kasus kerusakan lokal,misalnya, ketika Anda menarik pergelangan kaki atau lutut, es, atau obat antiinflamasi yang terkilir seperti ibuprofen dapat menghilangkan sinyal rasa sakit.Tetapi kadang-kadang, setelah cedera serius, amputasi, kerusakan saraf diabetes, serabut saraf atau sel-sel dari mana mereka berasal secara fisik berubah. Beberapa gen dapat dihidupkan atau dimatikan di dalamnya. Ini mengubah jumlah atau jenis mesin seluler aktif yang dikenal sebagai saluran natrium - protein yang keluar dari sel dan mengatur kemampuannya untuk menghasilkan impuls listrik. Sel-sel saraf dapat berkomunikasi satu sama lain melalui impuls ini dan aktivitas tiba-tiba saluran natrium tambahan dapat menyebabkan saraf memancarkan impuls seperti senapan mesin "secara spontan, bahkan tanpa adanya rangsangan yang mengancam," jelas Stephen Waxman, profesor neurologi di Yale, mengelola Pusat Penelitian Neurologi dan Regenerasi di Rumah Sakit Veteran Connecticut.Impuls ini menyebabkan orang sakit parah. Salah satu penyebab umum adalah kemoterapi. “Terkadang rasa sakitnya begitu kuat sehingga orang berkata,“ Saya tidak tahan dengannya, ”kata Waxman. "Aku lebih baik mati karena kanker daripada kesakitan karena pengobatan."Ada sembilan jenis saluran natrium. Obat pereda nyeri yang digunakan oleh dokter gigi dapat menumpulkan semuanya secara bersamaan. Tetapi pendekatan ini tidak akan berfungsi dalam kasus umum, karena beberapa saluran ini ada di otak dan sistem saraf pusat. Tetapi Waxman adalah bagian dari tulang punggung peneliti yang mencari cara untuk mempengaruhi hanya satu saluran utama. Dia menemukan pentingnya dengan mempelajari orang-orang dengan kelainan genetik yang menghambat pembentukan saluran ini. Saluran ini tidak ada di tubuh mereka, dan mereka hidup tanpa merasakan sakit. Sebaliknya, orang yang lahir dengan versi hiperaktif dari saluran ini merasa "seolah-olah tubuh mereka bersentuhan dengan lava," kata Waxman.Berdasarkan penemuan Waxman, Pfizer menguji lima pasien. Selain itu, obat penghilang rasa sakit yang sama sedang dikembangkan. Secara teori, mereka seharusnya tidak memiliki efek samping yang serius.Yang membawa kita kembali ke opioid.Jentik sakelar
Saraf perifer kita, yang mengirimkan sinyal rasa sakit, pergi ke tulang belakang, di mana mereka terhubung ke sel-sel saraf yang membawa pesan ke sistem saraf pusat dan ke neuron di otak, setelah itu kita mulai merasakan sakit.Di sinilah semua opioid, dari oksikodon ke heroin dan morfin, melakukan keajaiban mereka. Mereka melakukan ini dengan melekat pada reseptor mu di sendi di mana sel-sel saraf bertemu. Ini menyebabkan saklar untuk mengklik, mengurangi kemampuan sel-sel ini untuk memancarkan sinyal. Dan ketika serabut saraf di pinggiran tubuh mengirimkan sinyal rasa sakit ke otak, neuron yang akan membuat kita merasa sakit tidak merespons."Opioid tidak memengaruhi sumber rasa sakit, mereka hanya mematikan kesadaran akan rasa sakit di otak," kata Lewis Nelson, profesor kedokteran darurat di Fakultas Kedokteran Universitas New York, yang bertugas di panel yang mengeluarkan rekomendasi penggunaan opioid di Pusat Pengendalian Penyakit. . "dosis kecil opioid perubahan nuansa yang sangat menjengkelkan untuk seperti itu, yang Anda tidak bisa berpikir."mu-reseptor tidak hanya merespon obat penghilang rasa sakit, tetapi juga pada "opioid endogen" - senyawa sinyal alami, produ imye tubuh kita, seperti endorfin, yang diproduksi selama latihan dan menyebabkan "pelari tinggi". Masalahnya adalah bahwa tubuh tidak merespon obat-obatan seperti heroin atau Oxycodone serta zat-zat endogen.Tidak seperti opioid endogen, obat penghilang rasa sakit sering mengaktifkan sel-sel spesifik dalam sistem saraf pusat, yang dikenal sebagai glia. Glia membersihkan puing-puing sel dalam tubuh dan membantu mengendalikan respons terhadap cedera pada sistem saraf pusat. Setelah aktivasi, mereka menghasilkan zat peradangan yang dapat menyebabkan tubuh untuk mendaftarkan lebih banyak sinyal rasa sakit. Banyak peneliti percaya bahwa peningkatan aktivasi sel glial dapat menimbulkan kecanduan, itulah sebabnya opioid kehilangan efektivitas dari waktu ke waktu dan pasien membutuhkan peningkatan dosis untuk mencapai efeknya. Pada akhirnya, dosis ini dapat menyebabkan masalah pernapasan yang mematikan.Semua ini bisa dihindari jika Zadina dapat mengembangkan opioid sintetis, lebih mirip dengan zat-zat tubuh sendiri - yang bekerja pada reseptor mu tanpa mempengaruhi sel glial. Pada 1990-an, ia dan timnya mengisolasi senyawa neurokimia yang sebelumnya tidak dikenal di otak, zat pereda rasa sakit yang disebut endomorphine. Sejak itu, ia telah mencoba untuk membuat versi sintetisnya yang ditingkatkan.Dan salah satu versi adalah obat yang diuji oleh Zadina pada tikus, yang dijelaskan dalam makalah yang diterbitkan musim dingin lalu di jurnal Neuropharmacology. Seperti senyawa lain yang dikembangkan olehnya, versi ini terbukti tidak lebih buruk, dan mungkin lebih baik, dari morfin dalam menghilangkan hewan kesakitan tanpa menimbulkan efek samping. Sekarang dia sedang bernegosiasi dengan beberapa investor dan perusahaan bioteknologi yang tertarik untuk mengubah zat ini menjadi obat. Ketika ia dan rekan-rekannya menemukan cukup uang untuk membuka perusahaannya, atau menandatangani perjanjian dengan mitra berlisensi, mereka akan meminta persetujuan untuk melakukan tes manusia purba. "Sampai Anda mengujinya di depan umum, Anda tidak akan tahu," katanya.Obat-obatan Zadina kemungkinan besar akan mengaktifkan area otak yang terkait dengan hadiah dan dapat menyebabkan euforia ringan, yang dapat menyebabkan seseorang kecanduan. Tetapi kecanduan cepat yang biasanya terjadi dengan opioid - dan gejala penarikan yang menyertai orang yang berhenti memakai narkoba - lebih cenderung menghilang. "Saya ingin menghilangkan dilema yang dihadapi dokter dan pasien," Apakah saya benar-benar menghilangkan rasa sakit dengan risiko menyebabkan kecanduan, atau menghilangkannya tidak sepenuhnya, karena saya tidak ingin menggunakan opioid? "Ucap Zadina. "Ini adalah insentif utama saya."Tetapi bahkan jika obat baru ini berhasil, baik dia, maupun obat penghilang rasa sakit baru yang bekerja dengan saluran natrium tidak akan mampu mengatasi jenis rasa sakit baru, keberadaan yang belum kita sadari sampai saat ini - rasa sakit yang tidak menanggapi opioid. Claw dari Michigan telah mempelajari rasa sakit seperti ini selama 20 tahun terakhir. Berdasarkan gambar-gambar otak, ia memutuskan bahwa itu karena kerusakan neuron, dan bukan karena masalah di tempat yang tampaknya menjadi sumber rasa sakit. Dia percaya ini adalah penyebab paling umum rasa sakit pada orang muda yang menderita penyakit yang membingungkan dokter, termasuk fibromyalgia.sakit kepala tertentu dan sindrom iritasi usus. Apa yang harus dilakukan pasien ini sebagai pengganti opioid yang sering diresepkan? Banyak, menurut Klauw, harus minum obat yang menghilangkan aktivasi neuron yang abnormal dengan meningkatkan neurotransmiter. Beberapa obat yang dikembangkan sebagai antidepresan dapat mencapai efek ini.
Gambar dari makalah tahun 1998 yang membuktikan keberadaan endomorphine dalam cara rasa sakit ditransmisikan ke otakThomas dari State Institute of Health percaya bahwa penelitian Klauw membuktikan bahwa opioid terlalu sering diresepkan hari ini."Jika Anda mengalami kecelakaan, Anda terluka dalam pertempuran, lengan Anda robek, atau sesuatu seperti itu, dan itu benar-benar menyakitkan Anda, mereka akan memenggal yang kuat dengan sangat cepat," kata Thomas. "Tapi sekarang mereka digunakan dalam banyak kasus di mana opioid tidak akan bermanfaat bagi pasien dalam jangka panjang."Source: https://habr.com/ru/post/id396875/
All Articles