William Coley - Pelopor Imunoterapi Kanker

William B. Coley (1862-1936), yang pada tahun 1891 pertama kali memperkenalkan bakteri streptokokus ke pasien dengan bentuk kanker yang tidak dapat dioperasi, sekarang diakui sebagai nenek moyang imunoterapi kanker. Selama 40 tahun berikutnya, ia memperkenalkan obat bakteriologis kepada lebih dari 1000 pasien. Selanjutnya, obat-obatan ini disebut vaksin Kolya (atau racun ). Kohl dan dokter lain yang menggunakan metodenya melaporkan hasil yang sangat baik, terutama dalam perawatan pasien dengan sarkoma tulang dan jaringan lunak.

Namun, metode Kolya tidak banyak digunakan selama masa hidupnya dan tidak diperkenalkan dalam praktik medis, terlepas dari semua upaya dan bukti yang diberikan. Dan hanya sekarang, ketika penelitian ilmiah kembali mengarah pada kebangkitan minat dalam imunoterapi, manfaat Kolya dalam kedokteran diakui.

William Bradley Coley lahir pada tahun 1862 di salah satu keluarga tua Connecticut. Dia belajar di Yale dan kemudian lulus dari Harvard Medical School pada tahun 1988. Setelah universitas, ia mulai bekerja sebagai dokter magang di Rumah Sakit Memorial New York, rumah sakit kanker pertama di Amerika.

Salah satu pasien pertamanya pada tahun 1890 adalah Elizabeth Dashiel yang berusia 17 tahun, teman dekat John Rockefeller. Elizabeth menoleh ke William Coley untuk mencari tumor di lengannya, yang kemudian didiagnosis sebagai sarkoma Ewing. Terlepas dari amputasi lengan, Elizabeth meninggal karena berbagai metastasis setelah 10 minggu.

Penyebaran kanker mematikan yang begitu cepat mengejutkan William Coley. Dia memutuskan untuk melakukan segala upaya untuk menemukan perawatan yang lebih efektif. Dia mempelajari sejarah medis pasien di Rumah Sakit New York dan menemukan kasus yang tidak biasa dengan salah satu pasien yang, tujuh tahun sebelumnya, memiliki bentuk tumor ganas di lehernya yang benar-benar mengalami kemunduran setelah pasien mengontrak erysipelas (atau scarlet fever). Pasien dipulangkan karena tidak ada tanda-tanda penyakit. William Coley secara pribadi memutuskan untuk menemukan dan memeriksa pasien yang tinggal di Manhattan ini. Setelah beberapa waktu, Kolya akhirnya melacak pasien - emigran Jerman Stein - dan tidak menemukan tanda-tanda kanker residual dalam dirinya, yaitu, Stein benar-benar sembuh dari tumor leher yang ganas.

Kohl mulai mempelajari literatur medis, dan menemukan indikasi sejumlah kasus serupa yang berasal dari tahun yang berbeda sejak abad ke-18. Sangat mengherankan bahwa salah satu sumber ini adalah penulis Anton Chekhov, yang pernah bekerja sebagai dokter.

Kolya mulai secara selektif menginfeksi pasien dengan demam berdarah, dan beberapa dari mereka mulai disembuhkan dari kanker, walaupun ada sejumlah kasus kematian pasien dari infeksi itu sendiri, karena erysipelas dalam diri mereka sendiri adalah penyakit yang sangat serius.

Kemudian Kolya mulai menggunakan bakteri mati demam berdarah yang dibunuh oleh panas alih-alih infeksi hidup. Efeknya ternyata sangat lemah dibandingkan dengan bakteri hidup, tetapi Kohl terus bereksperimen, dan akhirnya menemukan kombinasi yang tepat. Untuk bakteri mati yang menyebabkan demam berdarah (Streptococcus pyogenes), ia mulai menambahkan bakteri yang terbunuh oleh panas dari infeksi lain - Serratia marcescens, dan mencapai efek terapi yang baik. Campuran akhir dari bakteri mati disebut vaksin Kolya , atau racun Kolya .

Kolya melakukan perawatan sebagai berikut: setiap hari ia menyuntikkan pasien dengan larutan intravena dengan vaksin Kolya, setelah itu pasien mulai demam, yang berlangsung beberapa jam berturut-turut. Prosedur ini dilakukan pada pasien setiap hari selama 3 minggu hingga 2 bulan.

Satu-satunya pasien, yang bertahan sampai hari ini, adalah 77 tahun Donald Foley. Pada usia 13, ia didiagnosis menderita kanker tulang. Setelah diagnosis dibuat, para dokter memberi tahu orang tuanya bahwa ia akan dapat hidup selama sekitar 3 bulan jika lengannya diamputasi. Orang tua Donald menolak diamputasi dan menoleh ke William Coley. Setelah 21 hari prosedur harian, pemulihan total terjadi, setelah itu penyakit tidak pernah kembali.


Donald Foley - pasien terakhir William Coley, yang selamat sampai hari ini

Namun, metode Kolya tidak banyak digunakan selama masa hidupnya dan tidak diperkenalkan dalam praktik medis, terlepas dari semua upaya dan bukti yang diberikan. Pandangan politis yang benar tentang masalah ini adalah bahwa pada saat itu mekanisme kerja vaksin Kolya tidak dipahami. Tetapi bagi saya tampaknya sudut pandang ini tidak sepenuhnya mencerminkan kenyataan. Misalnya, James Ewing, bos William Coley di Memorial Hospital di New York, menerima hibah besar untuk pembelian peralatan terapi radiasi dari seorang pengusaha kaya, James Douglas, dan melihat obat mujarab untuk kanker secara eksklusif dalam terapi radiasi. Meskipun Kolya berhasil, dia memberlakukan larangan lengkap untuk terus merawat pasien kanker dengan vaksin Kolya di Memorial Hospital.

Dan kemudian mereka datang dengan kemoterapi, dan mereka benar-benar lupa tentang vaksin Kolya. Satu-satunya penggemar metode ini adalah putri Kolya, yang mendirikan Cancer Research Institute di New York dengan uang hibah yang diterima dari Rockefeller.

Dan hanya sekarang, ketika penelitian ilmiah kembali mengarah pada kebangkitan minat dalam imunoterapi, manfaat Kolya dalam kedokteran diakui. Pada 2008, perusahaan swasta Coley Pharmaceutical Group, yang melakukan sejumlah penelitian menarik tentang penggunaan vaksin Kolya, dibeli oleh raksasa farmasi Pfizer. Raksasa lain di pasar farmasi, Sanofi-Aventis, juga aktif berinvestasi dalam penelitian tentang vaksin ini.

Saat ini, imunoterapi diakui sebagai area paling menjanjikan dalam pengobatan kanker. Esensinya adalah sebagai berikut:

Sistem kekebalan dapat bekerja dalam satu dari dua mode:

• dalam mode mempertahankan pertumbuhan dan aktivitas vital sel, dan
• dalam mode sel kill.

Biasanya, mode kill diaktifkan jika sistem "pemantauan" mendeteksi sel "salah" (misalnya, terinfeksi virus, dll.). Dalam hal ini, respon imun terbentuk secara berbeda setiap kali, tergantung pada apa yang perlu dihancurkan.

Masalahnya adalah bahwa sel-sel kanker tidak diidentifikasi sebagai "abnormal," dan sistem kekebalan tubuh terus mendukung aktivitas vital dan pertumbuhannya. Sel-sel normal (sehat) bertindak sesuai dengan program yang tertanam dalam DNA mereka, dan (terlepas dari kondisi-kondisi yang menguntungkan yang diciptakan oleh sistem kekebalan) pada suatu saat berhenti membelah diri dan hancur sendiri setelah beberapa saat. Pada orang dewasa, suatu hari dengan cara ini bunuh diri hingga 80 miliar sel.

Sel-sel kanker tidak memiliki mekanisme internal penghancuran diri, mereka terus tumbuh dan membelah terlepas dari sinyal "di luar" dan program genetik DNA. Ini disebabkan oleh fakta bahwa, misalnya, suatu gen menghilang sebagai akibat dari mutasi, yang memicu reaksi berantai penghancuran diri atau pemblokiran (mis., Mutasi merusak DNA, dan, karenanya, seluruh bagian dari program manajemen kehidupan sel menghilang) . Sebenarnya, karena sel-sel ini menyebabkan tumor, karena mereka mulai membelah tanpa terkendali dan memakan sumber daya tubuh. Kelangsungan hidup mereka juga difasilitasi oleh fakta bahwa mereka dapat melakukannya tanpa oksigen, dan hanya makan glukosa.

Tujuan dari imunoterapi adalah untuk mengaktifkan "mode serangan" yang akan ditujukan secara khusus pada penghancuran sel-sel kanker. Meskipun sel-sel kanker tidak dapat membunuh diri mereka sendiri, namun mereka mempertahankan mekanisme yang dapat menyebabkan kematian mereka “di luar”. Sebagai contoh, mereka memiliki reseptor khusus - molekul panjang yang menonjol dengan satu ujung di dalam sel dan ujung lainnya di luar. Molekul khusus lain yang sistem kekebalannya dapat memancarkan reaksi kimia dengan ujung terluar reseptor, menghasilkan ujung bagian dalam (mis., Yang di dalam sel) molekul reseptor panjang yang mengubah dan menyebabkan kematian sel kanker.

Dengan demikian, kanker dapat dikalahkan dengan memaksa sistem kekebalan untuk masuk ke mode serangan yang diinginkan. Kata kuncinya di sini adalah "diperlukan," karena mode serangan terhadap virus flu tidak membantu melawan kanker.

Vaksin Kolya bekerja hanya karena regimen serangan terhadap demam berdarah dan sel-sel kanker adalah sama. Fakta yang menarik adalah bahwa jika metode sampel secara bertahap meningkatkan dosis vaksin sampai efek munculnya demam (demam), yang baginya, pada kenyataannya, adalah satu-satunya tanda efektivitas vaksin. Sudah lama ada mitos bahwa demam tinggi bisa menyembuhkan kanker. Namun, penelitian dalam beberapa tahun terakhir telah menunjukkan bahwa suhu tinggi bukanlah penyebab sama sekali, tetapi konsekuensi dari efek terapeutik. Ini adalah hasil dari pelepasan sitokin - pelepasan tajam dari sejumlah besar immunotransmitter sebagai akibat dari kerusakan cepat sel-sel tumor, yang disertai dengan demam, kedinginan dan penurunan tekanan darah.

Namun, saat ini, vaksin Kolya praktis tidak digunakan untuk pengobatan kanker. Alasan utama adalah ketatnya regulasi kegiatan medis.
Sebagai contoh, di AS, penggunaan vaksin Kolya dalam praktik medis tidak mungkin karena kenyataan bahwa obat ini masih dalam status "obat baru" menurut klasifikasi Food and Drug Administration (FDA), dan oleh karena itu dapat digunakan hanya untuk klinis penelitian. Pada saat yang sama, penelitian juga dilakukan dengan sangat lamban, karena biayanya $ 1,2 juta untuk memproduksi satu batch vaksin bakteri untuk penelitian sesuai dengan standar Good Clinical Practice (GCP) yang ditetapkan.

Di Jerman, vaksin Kolya digunakan oleh sejumlah dokter spesialis, karena ada “kebebasan terapi” ( Therapiefreiheit ), dan dokter dapat memilih metode pengobatan berdasarkan kebijaksanaannya sendiri, serta memproduksi secara independen (tetapi tidak untuk dijual!) Vaksin Kolya di laboratorium.

Sebuah terobosan nyata dalam penggunaan imunoterapi untuk pengobatan kanker adalah sebuah studi oleh para ilmuwan Amerika, hasil awal yang dipresentasikan pada 14 Februari 2016 pada pertemuan tahunan Asosiasi Amerika untuk Kemajuan Ilmu Pengetahuan (AAAS) di Washington. Dalam uji klinis awal dari teknik baru, adalah mungkin untuk mencapai kesembuhan total bagi pasien yang dianggap putus asa.

Strategi untuk teknik baru didasarkan pada belajar bagaimana menerjemahkan sistem kekebalan tubuh ke dalam "mode serangan" yang diinginkan pada sel-sel kanker. Dan jika Kolya mencapai ini dengan memprovokasi infeksi demam berdarah, para peneliti dari Pusat Penelitian Kanker Fred Hutchinson di Seattle memutuskan untuk mengisolasi sel-sel kekebalan yang bertanggung jawab atas "serangan" dari darah dan memperkuat kualitas "pertempuran" mereka dan kemampuan untuk mereproduksi dengan metode rekayasa genetika.

Sel-sel ini yang melindungi seseorang dari sel mereka sendiri yang mengalami degenerasi adalah T-limfosit. Namun, dalam kasus perkembangan penyakit onkologis yang biasa, respon imun tidak cukup kuat atau berkepanjangan untuk menghilangkan tumor.

Untuk berpartisipasi dalam percobaan, para peneliti mengundang pasien dengan tumor darah limfositik (leukemia limfoblastik akut, limfoma non-Hodgkin dan leukemia limfoblastik kronis) yang berulang atau resisten terhadap kemoterapi dosis tinggi.

Limfosit T diisolasi dari sampel darah pasien dan, menggunakan lentivirus yang dinetralkan, gen reseptor antigen chimeric (CAR) dimasukkan ke dalam DNA mereka. Reseptor ini mengandung domain ekstraseluler yang mengenali antigen yang secara selektif berikatan dengan reseptor limfosit CD19 B, domain sinyal intraseluler dari CD28 dan CD3-zeta, yang diperlukan untuk aktivasi dan kelangsungan hidup limfosit-T, dan bentuk pendek dari faktor pertumbuhan epidermal manusia (EGFR) dengan potensi imunostimulasi dan antumumum. .

Sel-sel yang diperoleh (limfosit T-limfosit yang mengekspresikan CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt) diberikan secara intravena kepada pasien. Karena limfosit mampu membelah dalam tubuh, mereka diresepkan sekali dengan kemungkinan pemberian berulang setelah 21 hari dengan efek yang tidak cukup.

Setelah beberapa minggu, analisis sumsum tulang pada 27 dari 29 pasien dengan leukemia limfoblastik akut menunjukkan tidak adanya sel kanker sama sekali. 19 dari 30 relawan dengan limfoma non-Hodgkin sembuh total atau sebagian. Pada beberapa pasien, tumor massa kilogram benar-benar sembuh.


Resorpsi massa tumor dengan limfoma pada bulan kelima pengobatan (computed tomogram)

Komplikasi utama terapi adalah sindrom pelepasan sitokin yang baru saja disebutkan di atas - pelepasan tajam sejumlah besar imunotransmiter sebagai akibat dari kerusakan cepat sel-sel tumor, yang disertai dengan demam, kedinginan, dan penurunan tekanan darah. Itu terutama diamati pada pasien dengan massa tumor tertinggi ketika dosis tinggi limfosit dimodifikasi diberikan. Tujuh dari pasien ini membutuhkan bantuan di unit perawatan intensif. Setelah penyesuaian dosis pada tahap penelitian selanjutnya, tidak ada pasien yang membutuhkan bantuan tersebut.

Tidak diragukan lagi, metode baru ini akan menyelamatkan jutaan nyawa dalam waktu dekat. Nah, sebelum itu ... Anda tanpa sadar berpikir bahwa karena William Coley dapat membuat vaksinnya 100 tahun yang lalu, sangat mungkin membuat obat ini dalam kondisi saat ini. Namun secara pribadi, sayangnya, mereka tidak mengizinkan saya melakukan ini (atau lebih tepatnya, melamar) .