Bagaimana cara kerja depresi?

Klasifikasi Gangguan Depresif; peran monoamina (dopamin, norepinefrin, dan serotonin); mekanisme aksi antidepresan; depresi, stres, dan neuroplastisitas.


Depresi (dari lat. Deprimo - penekan) - penyakit mental yang ditandai oleh "triad depresi" , yang meliputi gangguan berikut:

1. Di bidang emosional. Suasana hati dan anhedonia yang tertekan - ketidakmampuan untuk menikmati hal-hal alami: makanan, alkohol, bersosialisasi, seks, dll.

2. Di bidang kognitif. Citra diri yang negatif, pengalaman dunia yang negatif, visi negatif tentang masa depan - inilah yang disebut "triad kognitif" . Triad di dalam triad + seseorang tidak mampu melakukan penilaian situasi yang memadai, tidak dapat menerapkan pengalaman positif sebelumnya dalam menyelesaikan masalah.

3. Di motor sphere. Sebagai aturan, penghambatan motor, tetapi mungkin juga ada reaksi sebaliknya - agitasi gelisah: seorang pasien dalam lingkungan yang tenang dapat terus-menerus melompat, mengayunkan lengannya, terus-menerus mengubah postur tubuhnya, atau, misalnya, bangkit dan pergi di tengah-tengah percakapan.


Psikiatri: Panduan Nasional. M.: GEOTAR-Media, 2009.1000 s.

Ada gejala tambahan: kehilangan atau peningkatan nafsu makan (kehilangan atau kenaikan berat badan), gangguan tidur (kantuk atau insomnia), perasaan lelah, meningkatnya kelelahan, dll.

Menurut WHO (Newsletter No. 369), lebih dari 300 juta orang menderita depresi, dan indikator ini memiliki kecenderungan meningkat. Depresi berbeda dari perubahan mood biasa dan reaksi emosional jangka pendek terhadap masalah dalam kehidupan sehari-hari. Ini dapat menyebabkan masalah kesehatan yang serius, maladaptasi sosial, kinerja dan pembelajaran yang buruk. Dalam kasus terburuk, itu dapat menyebabkan bunuh diri.

Setiap tahun, sekitar 800.000 orang meninggal akibat bunuh diri - penyebab kematian kedua di antara orang berusia 15-29 tahun.

Fig. 1 Depresi: Perawatan dan Manajemen Depresi pada Orang Dewasa (Edisi Diperbarui). Leicester (Inggris): British Psychological Society, 2010.

Mari kita lihat klasifikasi gangguan depresi yang disederhanakan (Gbr. 1), yang tidak mutlak, tetapi mencakup contoh-contoh dasar. Depresi dapat diklasifikasikan karena alasan yang menyebabkan mereka (etiologi), dan dominasi gejala tertentu, serta berbagai kombinasi mereka.

Dalam kasus pertama, tiga kategori dapat dibedakan:

1. Depresi psikogenik (reaktif) yang disebabkan oleh faktor traumatis. Faktor ini muncul dalam ucapan pasien. Sebagai aturan, depresi semacam itu dapat menyelesaikan sendiri dari waktu ke waktu, penghentian faktor - "waktu sembuh".

2. Endogen - depresi yang disebabkan oleh diyakini sebagai faktor internal yang tidak dapat ditetapkan.

3. Somatogenik - disebabkan oleh patogenesis (mekanisme perkembangan penyakit) berbagai penyakit. Penting untuk tidak membingungkan mereka dengan yang psikogenik. Misalnya, jika seseorang mengalami depresi dari kesadaran akan adanya penyakit, itu adalah depresi psikogenik (reaktif). Somatogenik adalah depresi yang disebabkan oleh mekanisme penyakit lain. Misalnya, pada penyakit Parkinson, sel-sel saraf yang menghasilkan dopamin mati, yang pada gilirannya memainkan peran penting dalam respons emosional. Kekurangan dopamin di area otak yang bertanggung jawab atas respons emosional menyebabkan depresi. Contoh kedua adalah psoriasis, yang dapat menyebabkan penurunan produksi serotonin (pengatur suasana hati yang penting) dalam sistem saraf pusat, dan dengan demikian meningkatkan risiko mengembangkan gangguan depresi.

Menurut gejala depresi yang berlaku, mungkin ada: cemas, suram, adinamik, anestesi (mengalami kurangnya emosi - "anestesi emosional") - ini adalah contoh "depresi sederhana" .

"Depresi kompleks" menggabungkan gejala-gejala depresi dan psikopatologi lainnya: depresi dengan delusi, halusinasi, katatonik, bertopeng - gejala menyamarkan diri mereka sebagai penyakit organ dalam atau "susah" dengan cara lain - sakit kepala, sakit perut, jantung, dll.

Kompleksitas pengobatan gangguan depresi adalah kurangnya pemulihan penuh dalam kasus bentuk-bentuk gangguan depresi yang parah atau rumit. Tetapi penyembuhan sendiri dari penyakit ini juga memungkinkan, jika perjalanannya tidak parah, tidak ada komplikasi dalam bentuk gejala psikopatologi lainnya, dll.


Sifatnya tentu saja gangguan depresi

Setelah obat dan psikoterapi berhasil, periode remisi dimulai, yang disertai dengan melemahnya (remisi parsial) atau hilangnya seluruh gejala (remisi total) penyakit. Selama periode pengobatan aktif dan remisi parsial atau lengkap, risiko kembali gejala penyakit - kambuh - tetap.

Selain itu, ada risiko episode depresi berulang setelah pemulihan penuh dari episode pertama. Episode berulang dapat ditandai dengan serangkaian gejala lain dan perjalanan yang lebih parah. Penyakit ini bisa menular secara kronis. Seringkali, episode pertama dari gangguan depresi adalah psikogenik (reaktif), dan episode berulang (jika masalahnya tidak dapat dipecahkan, faktor traumatis terlalu kuat atau berlarut-larut) bersifat endogen.

Serotonin, Norepinefrin dan Dopamin

Gambar 2 merangkum parameter utama teori depresi monoamina. Formula monoamine diberikan untuk menjelaskan nama kelompok zat ini - mereka hanya mengandung satu kelompok amino (-NH2).

Peran monoamina dalam perkembangan gejala depresi

Fig. 2 Teori Depresi Monoamine

* Kelompok NH lain dari serotonin bukan kelompok amino, itu adalah bagian dari heterocycle indole.

Diyakini bahwa peran monoamina dalam pembentukan gejala-gejala depresi individu adalah heterogen. Jadi, untuk perasaan bersalah dan tidak berharga, ide-ide bunuh diri, serta kehilangan nafsu makan , defisiensi serotonin dapat bertanggung jawab. Dopamin dan norepinefrin bertanggung jawab atas apati, disfungsi eksekutif, dan kelelahan .

Kekurangan semua monoamina di kompleks menunjukkan suasana hati yang tertekan, disfungsi psikomotor, dan gangguan tidur.


Fig. 3. Saltiel PF, Silvershein DI Gangguan depresi mayor: resep berbasis mekanisme untuk pengobatan khusus // Neuropsychiatr Dis Treat. 2015. 11. P. 875-88.

Gambar 3 menunjukkan bagian-bagian otak di mana disfungsi monoamina yang disajikan mengarah pada perkembangan gejala depresi.

Seperti yang telah kami katakan, semua antidepresan modern yang efektif secara klinis diciptakan dalam kerangka teori depresi monoamina.

Antidepresan

Secara kondisional, prinsip aksi antidepresan dapat dibagi menjadi dua kelompok:

1. Cara yang meningkatkan konsentrasi monoamina (terutama serotonin dan norepinefrin) di otak;

2. Sarana yang mengambil fungsi monoamina (terutama serotonin), merangsang reseptor spesifik.


Fig. 4

Mari kita perhatikan lebih rinci kelompok utama mekanisme molekuler antidepresan. Gambar 5 menunjukkan kontak sinaptik antara dua sel saraf: di atas adalah ujung saraf dari satu neuron ( sinaps ), di bawah ini adalah sel saraf lain yang menerima sinyal.

Mekanisme molekuler utama antidepresan dalam konteks hipotesis monoamine depresi

Fig. 5. Terapi Obat Gangguan Depresi dan Anxiety. Goodman dan Gilman Dasar Farmakologis dari Terapi. Edisi Keduabelas. 2011. Stahl SM Psikofarmakologi dasar antidepresan. Bagian 1: Antidepresan memiliki tujuh mekanisme aksi yang berbeda // The Journal of Clinical Psychiatry. 1998. 59. Suppl 4. P. 5-14.

Sintesis neurotransmitter (serotonin dan norepinefrin) terjadi dalam sel-sel saraf, dengan bantuan sel-sel mentransmisikan sinyal satu sama lain. Bahan awal untuk sintesis adalah asam amino esensial - L-tryptophan dan L-phenylalanine. Setelah sintesis, neurotransmitter dikemas dalam butiran khusus - vesikel , di mana mereka pindah ke ujung saraf ( sinapsis ) dan disimpan di sana.

Setelah sel menerima rangsangan spesifik, mediator dilepaskan dari ujung saraf (sinaps) ke celah sinaptik - celah antara dua sel saraf. Pada permukaan sel sinyal "penerima" terdapat formasi protein khusus - reseptor (dalam hal ini, reseptor serotonin dan adrenergik) yang berikatan dengan mediator. Setelah mengikat, mediator mengaktifkan (menstimulasi) reseptor yang sesuai, yang mengarah pada perubahan proses metabolisme dalam sel dan karenanya mengubah fungsinya (meningkatkan atau menekan).

Setelah berhasil memenuhi fungsinya, 80% mediator ditangkap kembali ke dalam sel saraf, di mana sebagian mediator dihancurkan oleh enzim monoamine oksidase tipe A (MAO-A), dan sebagian lagi dikemas dalam vesikel untuk digunakan kembali. Pengambilan kembali mediator dapat secara signifikan mengurangi biaya energi untuk sintesis mediator dari asam amino.


Fig. 6 Cons lebih besar daripada dan membenarkan pencarian untuk hipotesis dan target baru.

Secara singkat tentang bagaimana antidepresan bertindak

1. Langgar reakeake neurotransmitter ke dalam ujung saraf, sehingga meningkatkan konsentrasinya pada celah sinaptik dan meningkatkan efeknya pada reseptor. Ada kemungkinan pelanggaran terpisah terhadap pengambilan kembali serotonin (fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine) dan norepinefrin (reboxetine, atomoxetine), dan pelanggaran simultan dari penangkapan kedua mediator (amitriptyline).

2. Tingkatkan pelepasan mediator dari ujung saraf (mirtazapine dan tianeptine yang saat ini dilarang ).

3. Menekan aktivitas enzim MAO-A dan dengan demikian menjaga mediator dari kerusakan (moclobemide).

4. Reseptor serotonin dari subtipe 1 (Vilazodone) dirangsang, aktivasi yang dikaitkan dengan pengurangan gejala depresi (reseptor "baik").

5. Blok reseptor serotonin tipe 2 (reseptor "buruk"), yang bertanggung jawab untuk perkembangan kecemasan dan gejala depresi (trazodone).

Depresi dan stres

Saat ini, stres diberi peran sebagai salah satu pemicu (pemicu) mekanisme gangguan afektif (gangguan lingkungan emosional, mempengaruhi), termasuk yang depresi. Dipercayai bahwa itu berbahaya bukan hanya peristiwa stres sekali-kali dan berat, tetapi efek stres yang kurang intens dan konstan, terutama peristiwa stres sehari-hari yang tidak terduga. Mustahil untuk beradaptasi dengan efek-efek stres seperti itu, dan itu mengarah pada aktivasi kronis mekanisme pertahanan dan adaptasi dengan penipisannya berikutnya.

Salah satu komponen terpenting dari respons fisiologis tubuh terhadap stres adalah sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (Gbr. 7).


Fig. 7. Varghese FP & Brown ES Sumbu Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal dalam Gangguan Depresif Utama: Primer Singkat untuk Dokter Perawatan Primer // Rekan Perawatan Primer untuk Jurnal Psikiatri Klinis. 2001.3 (4). P. 151-155.

Aktivasi stres berturut-turut dari struktur pusat (amandel - hipotalamus - kelenjar hipofisis) mengarah pada pengembangan hormon korteks adrenal - glukokortikoid (kortisol) - hormon stres. Yang terakhir mampu bertindak pada struktur otak (bertanggung jawab untuk respon stres-emosional (korteks prefrontal dan hippocampus)) dan mengganggu proses neuroplastisitas.

Gangguan neuroplastisitas *

Pelanggaran neuroplastisitas menyebabkan pelanggaran koneksi normal antara struktur otak (bertanggung jawab atas respons emosional).

* Neuroplastisitas adalah kemampuan otak untuk beradaptasi terhadap perubahan melalui reorganisasi, dalam perkembangan normal dan dalam kondisi patologi.

Fig. 8 Fuchs E., Flügge G. Neuroplastisitas Dewasa: Lebih Dari 40 Tahun Penelitian // Plastisitas Saraf. 2014. Article ID 541870. Doi: 10.1155 / 2014/541870; Joyce Sh. Neuroplastisitas dan Praktek Klinis: Membangun Kekuatan Otak untuk Kesehatan // Perbatasan dalam Psikologi. 7 (2016): 1118. PMC. Web 7 Mei 2017. Zilles K. Plastisitas neuron sebagai properti adaptif sistem saraf pusat // Annals of Anatomy. 1992. Vol. 174. Tidak. 5. P. 383–391.

Yang paling penting dalam konteks gangguan depresi adalah prefrontal cortex, tonsil dan hippocampus.

Interaksi struktur otak adalah normal

Fig. 9. Gorman JM, Docherty JP Peran Hipotesis untuk Renovasi Dendritik dalam Etiologi Gangguan Suasana Hati dan Kecemasan // Jurnal Neuropsikiatri dan Neurosains Klinis. 2010.22: 3. P. 256-264

Biasanya, ketika ada koneksi penuh antara neuron dari struktur ini, korteks prefrontal memproses informasi yang diterima dari hippocampus (memori, pewarnaan emosional kenangan dan peristiwa). Amandel adalah struktur yang bertanggung jawab atas perasaan takut. Biasanya, korteks prefrontal menekan aktivitas berlebihan dari struktur ini.


Fig. 10

Diketahui bahwa dengan latar belakang gangguan depresi, proses neuroplastisitas terganggu, khususnya, jumlah kontak antara sel-sel saraf menurun, kecepatan perubahan transmisi impuls, dan jumlah neuron berkurang. Selain itu, dengan latar belakang depresi, penurunan volume hippocampus dan korteks prefrontal dicatat. Perubahan tersebut berkontribusi pada terganggunya hubungan fungsional normal antara struktur yang disajikan.

Gejala depresi, tampaknya, dapat dimediasi oleh perubahan ini: kecemasan yang tidak terkendali yang sering terjadi pada pasien dengan depresi mungkin disebabkan oleh kurangnya penghambatan tonsil oleh prefrontal cortex.

Interaksi struktur otak dalam depresi (teori)

Fig. 11. Gorman JM, Docherty JP Peran Hipotesis untuk Renovasi Dendritik dalam Etiologi Gangguan Suasana Hati dan Kecemasan. Jurnal Neuropsikiatri dan Neurosains Klinis. 2010.22 (3). P. 256-64. Kudryashov N.V. Sebuah studi eksperimental aktivitas psikotropika turunan pyrazolo [c] piridin GIZh-72 dan pyrrolodiazepine GMAL-24 dalam kondisi stres sedang kronis kronis / Disertasi dari kandidat Ilmu Biologi. 03/14/06. M., 2016. 198 hal.

Ketidakmampuan untuk menilai situasi secara memadai dan menggunakan pengalaman positif sebelumnya adalah hasil dari pelanggaran koneksi antara korteks prefrontal dan hippocampus. Penurunan volume hippocampus dapat menjelaskan suasana hati yang berkurang secara patologis.

Mekanisme pengaturan neuroplastisitas dalam pengaturan gangguan depresi

Gambar 12

Regulator penting dari proses neuroplastisitas adalah faktor neurotropik otak (BDNF - faktor neurotropik turunan otak ), yang kadarnya menurun karena stres dan depresi.

Hormon stres, seperti kortisol, glukokortikosteroid yang diproduksi oleh korteks adrenal, juga dapat bertindak sebagai pengatur negatif neuroplastisitas. Telah diketahui bahwa sebagian besar antidepresan yang digunakan (dalam penggunaan kronis) mampu meningkatkan kadar BDNF dan, tampaknya, ini adalah bagian dari efek terapeutik mereka.

Sifat-sifat faktor neurotrofik serebral (BDNF *) dan prospek penggunaannya sebagai antidepresan

Gbr. 13. Castrén E., Rantamäki T. Peran BDNF dan reseptornya dalam depresi dan aksi obat antidepresan: Reaktivasi plastisitas perkembangan // Neurobiologi Perkembangan. 2010.70 (5). P. 289–97.

* BDNF memainkan peran penting dalam banyak psikopatologi, termasuk dan depresi. Penggunaan BDNF itu sendiri tidak dimungkinkan karena sejumlah alasan (yang tercantum dalam gambar).

Selain antidepresan, ada faktor-faktor lain yang berkontribusi pada peningkatan kadar BDNF dalam sistem saraf pusat dan mereka bertepatan dengan rangsangan positif neuroplastisitas - pelatihan, olahraga, pengalaman baru, diet, dll. Selain itu, seringkali faktor-faktor ini dapat melengkapi terapi obat untuk gangguan depresi.

Gambar 14 menyajikan data tentang studi sifat antidepresan BDNF itu sendiri dalam model hewan (tikus). Karena BDNF sendiri tidak dapat menembus ke otak (melalui sawar darah-otak) selama pemberian perifer, dalam percobaan BDNF disuntikkan langsung ke otak.

Studi tentang sifat antidepresan faktor neurotropik otak (BDNF) pada model hewan

Gbr. 14 Eisch AJ, Bolaños CA, de Wit J. et al. Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak di jalur otak tengah-nukleus accumbens: peran dalam depresi // Psikiatri Biologis. 2003.54 (10). P. 994-1005; Shirayama Y., Chen AC, Nakagawa S., Russell DS, Duman RS Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak menghasilkan efek antidepresan dalam model perilaku depresi. Jurnal Neuroscience. 2002.22 (8). P. 3251-61.

1. Pengantar hippocampus . Gagasan utama adalah pengenalan BDNF yang ditargetkan ke dalam area otak yang bertanggung jawab untuk neurogenesis (dentate gyrus dari hippocampus adalah salah satu yang disebut "ceruk neurogenik" ). Setelah pemberian, perilaku hewan yang depresi seperti dievaluasi. (Komponen dysphoric of depression dievaluasi. Hewan (tikus atau tikus) ditempatkan dalam sebuah silinder dengan air yang darinya tidak mungkin untuk keluar dengan sendirinya. Setelah beberapa waktu, usaha aktif hewan untuk keluar dari silinder digantikan oleh “keadaan putus asa” (hewan itu berada di dalam air tanpa gerakan).

Pengurangan imobilitas (imobilisasi) hewan dianggap sebagai berkorelasi dengan efek antidepresan. BDNF memiliki efek antidepresan setelah dimasukkan ke dalam dentate gyrus (ceruk neurogenik) dan zona CA3 dari hippocampus (neuron dari zona ini memberikan interaksi gyrus dentate dengan area lain dari hippocampus).

2. Ketika BDNF diperkenalkan ke daerah ventral ban (zona yang bertanggung jawab untuk produksi dopamin dan menderita gangguan depresi), efek sebaliknya dicatat - peningkatan perilaku depresi-seperti.

Mimetik

Karena tidak mungkin menggunakan BDNF itu sendiri sebagai obat, obat berdasarkan faktor ini sedang dikembangkan.Secara khusus, daerah aktif dari molekul BDNF dipelajari dengan baik (struktur spasial yang menentukan loop nama. Gambar 15).

Saat ini mimetik (zat yang meniru aktivitas) BDNF sedang dipelajari secara aktif.

Pengembangan obat generasi baru berdasarkan faktor neurotropik serebral (BDNF)

.15. Fletcher JM, Morton CJ, Zwar RA et al. Design of a conformationally defined and proteolytically stable circular mimetic of brain-derived neurotrophic factor // The Journal of Biological Chemistry. 2008. 283(48). P. 33375–83. Massa SM, Yang T., Xie Y. et al. V Small molecule BDNF mimetics activate TrkB signaling and prevent neuronal degeneration in rodents // The Journal of Clinical Investigation. 2010. 120(5). P. 1774–85. .., .., .. . BDNF, -106 // Acta Naturae. 2013. 4(19). P. 116–120.

4 (BDNF) — -106

Fig. 16. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al. Efek antidepresan dari mimesis BDNF berat molekul rendah asli, GSB-106 dimeric dipeptide // Acta Naturae. 2013.4 (19). P. 116-120.

GSB-106 - suatu substansi dari struktur peptida, adalah BDNF 4 loop mimesis (pengembangan domestik). Zat ini memiliki efek antidepresan pada model hewan dalam berbagai mode pemberian. Saat ini, studi ekstensif tentang sifat farmakologis dari senyawa ini sedang dilakukan dengan tujuan untuk menciptakan generasi baru antidepresan pada dasarnya.

Neurogenesis * dan depresi

* Neurogenesis adalah proses multi-tahap pembentukan sel-sel saraf baru dalam sistem saraf pusat yang matang, yang merupakan fungsi adaptif sistem saraf.

Fuchs E., Flügge G. Neuroplastisitas Dewasa: Lebih Dari 40 Tahun Penelitian // Plastisitas Saraf. 2014. Article ID 541870, doi: 10.1155 / 2014/541870


Fig. 17

Pada Gambar 17 kami menunjukkan zona neurogenik (relung) mamalia:

1) Dentate gyrus hippocampus

2) Lampu olfaktori

3) Zona subventrikular

Dipercaya bahwa ceruk neurogenik utama pada manusia adalah hippocampus (dentate gyrus).
Stres, yang dianggap sebagai salah satu pemicu utama gangguan depresi, mengarah pada penurunan kadar BDNF dan peningkatan kortisol, yang, pada gilirannya, meningkatkan efek glutamat pada sistem saraf pusat.


Fig. 18

Perubahan ini, diambil bersama-sama, menghambat neurogenesis hippocampal dan menyebabkan penurunan volume hipokampus. Di bawah aksi glutamat, apoptosis (kematian sel saraf yang terprogram) juga dimungkinkan. Dalam pelanggaran neurogenesis, otak tidak dapat sepenuhnya mengkompensasi hilangnya dan gejala depresi berkembang.

Glutamat adalah salah satu asam amino perangsang utama sistem saraf pusat. Pelanggaran neuroplastisitas di bawah pengaruh aksi berlebihan glutamat, tampaknya, dikaitkan dengan reaksi kompensasi. Neuron “menghilangkan” koneksi yang tidak perlu dan mati (apoptosis) untuk melindungi sistem saraf pusat dari eksitasi berlebih dan konsekuensi merusak selanjutnya dari proses ini.

Fakta yang terkenal adalah kemampuan antidepresan untuk merangsang neurogenesis, namun mekanisme yang mendasari fenomena ini belum sepenuhnya dipelajari. Diketahui bahwa semua kelompok antidepresan bekerja pada sistem monoamina otak dan mengganti defisit fungsional atau material serotonin dan norepinefrin. Selain itu, obat-obatan dari kelompok farmakologis ini meningkatkan kadar faktor neurotropik serebral.

Antidepresan Dapat Merangsang Neurogenesis

Fig. 19

stimulasi neurogenesis adalah karakteristik dari antidepresan terlepas dari mekanisme aksi mereka, struktur atau kelas kimia. Oleh karena itu, pencarian mekanisme pengaturan neurogenesis harus dilakukan dalam sifat-sifat yang umum untuk semua antidepresan. Sifat umum tersebut adalah aktivitas antidepresan terhadap serotonin dan norepinefrin.

Saat ini, sebuah ide terbentuk tentang peran serotonin dalam regulasi neurogenesis hippocampal.

Kemungkinan mekanisme aktivitas neurogenik antidepresan

Fig. 20. Alenina N., Klempin F. Peran serotonin dalam neurogenesis hippocampal dewasa. Penelitian Otak Perilaku. 2015. 277. P. 49-57.

Pertama, dentate gyrus dari hippocampus menerima regulasi serotonin dari inti besar jahitan (akumulasi sel-sel saraf yang menghasilkan serotonin; terletak di batang otak) baik secara langsung maupun melalui neuron intercalary yang membawa berbagai subtipe reseptor serotonin pada permukaannya.

Kedua, pada sel induk sendiri, reseptor serotonin subtipe 1A terdeteksi , yang menunjukkan kemampuan potensial serotonin untuk mengatur sel batang otak.

Mekanisme aktivitas neurogenik antidepresan

Fig. 21

Seperti yang telah ditunjukkan dalam studi eksperimental (pada hewan dan kultur sel), selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI obat klasik dari kelompok ini - fluoxetine) mampu merangsang tahap proliferasi neurogenesis di hippocampus.

Mekanisme yang diusulkan adalah peningkatan konsentrasi serotonin (5-HT - serotonin, juga dikenal sebagai 5-hydroxytryptamine) dalam sistem saraf pusat dan stimulasi berikutnya (peningkatan) neurogenesis serotonin. Reseptor subtipe 1A serotonin (reseptor 5HT1A) juga dapat berfungsi sebagai

target potensial untuk antidepresan selama neurogenesis. Asumsi ini konsisten dengan data tentang efek positif (terapi) dari aktivasi reseptor serotonin 5-HT1A oleh antidepresan (mis., Vilazodone) pada pasien dengan gangguan depresi.

Argumen lain yang memungkinkan kita untuk mempertimbangkan stimulasi neurogenesis sebagai mekanisme utama aksi antidepresan adalah kebetulan dalam waktu antara waktu rata-rata timbulnya efek terapeutik (dari 2 hingga 7 minggu) dan siklus penuh neurogenesis (3-7 minggu).

Selain mekanisme ini, antidepresan SSRI juga menunjukkan kemampuan untuk meningkatkan kadar BDNF, tetapi mekanisme efek ini tetap tidak diketahui.

Efek fluoxetine (Prozac) pada neurogenesis primata bukan manusia

Fig. 22. Perera TD, Dwork AJ, Keegan KA, et al. Perlunya Neurogenesis Hippocampal untuk Tindakan Terapi Antidepresan pada Primata Non-Manusia Dewasa // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Studi tentang primata (model hewan yang paling relevan) telah menunjukkan kemampuan fluoxetine (nama dagang "Prozac") untuk merangsang neurogenesis terhadap stres (dalam hal ini, model stres isolasi digunakan). Gambar 22 menunjukkan bahwa fluoxetine secara signifikan meningkatkan (signifikan secara statistik) laju proliferasi (pembelahan) sel-sel saraf batang di hippocampus primata.

Efek fluoxetine pada neurogenesis primata bukan manusia

Fig. 23. Perera TD, Dwork AJ, Keegan KA, et al. Perlunya Neurogenesis Hippocampal untuk Tindakan Terapi Antidepresan pada Primata Non-Manusia Dewasa // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Efek stres menyebabkan penurunan lapisan granular dentate gyrus hippocampus - zona neurogenik utama otak primata. Pemberian fluoxetine dengan latar belakang paparan stres mencegah perubahan ini dan menjaga volume struktur ini (volume total) normal.

Efek fluoxetine pada neurogenesis primata bukan manusia

Korelasi antara anhedonia (perilaku seperti depresi) dan neurogenesis

Perera TD, Dwork AJ, Keegan KA, dkk. Perlunya Neurogenesis Hippocampal untuk Tindakan Terapi Antidepresan pada Primata Non-Manusia Dewasa. PLOS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Ditemukan bahwa ada korelasi antara stimulasi neurogenesis oleh fluoxetine dan pencegahan perkembangan perilaku depresi (anhedonia).

Ketika mempelajari efek fluoxitine pada neurogenesis primata non-manusia, sebuah korelasi yang dapat diandalkan terbentuk antara penurunan neurogenesis (disebabkan oleh stres) dan peningkatan perilaku depresi seperti primata (anhedonia, yang ditentukan oleh kombinasi gangguan sosial dan makan), serta korelasi antara stimulasi neurogenesis dengan fluoxetine dan tidak adanya depresi. -seperti perilaku.

Norepinefrin adalah monoamina penting lainnya, yang, bersama dengan serotonin, mampu berpartisipasi dalam regulasi neurogenesis hippocampal.

Kemungkinan mekanisme aktivitas neurogenik antidepresan

Gbr. 25. Jhaveri DJ, Mackay EW, Hamlin AS, dkk. Norepinefrin secara langsung mengaktifkan prekursor hippocampus dewasa melalui reseptor adrenergik β3 // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780-09-09.

Dalam studi tentang kultur neuron hippocampal, ditunjukkan bahwa norepinefrin (tidak seperti serotonin) meningkatkan jumlah sel induk. Serotonin, seperti yang ditunjukkan sebelumnya, tidak mempengaruhi kuantitas, tetapi tingkat proliferasi.

Selain perubahan kuantitatif, norepinefrin juga menyebabkan yang kualitatif - ini meningkatkan ukuran saraf, yang jelas ditunjukkan dalam gambar mikroskop elektron (lihat Gambar 26).

Kemungkinan mekanisme aktivitas neurogenik antidepresan

Fig. 26. Jhaveri DJ, Mackay EW, Hamlin AS, dkk. Norepinefrin secara langsung mengaktifkan prekursor hippocampus dewasa melalui reseptor adrenergik β3 // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780-09-09.

Peran sel glial dalam pembentukan gangguan depresi

Kami sebelumnya meneliti perubahan neuron, tetapi mengabaikan peran sel glial dalam pembentukan gangguan depresi. Namun, penelitian eksperimental dan klinis menunjukkan kemungkinan peran patologi sel glial dalam patogenesis depresi.

Peran glia dalam pembentukan gangguan depresi

Fig. 27. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo JJ Gliogenesis dan Glial Patologi dalam Depresi // CNS & Neurological Disorders Target Obat. 2007.6 (3). P. 219-233.

Para peneliti mempresentasikan diagram patogenesis gangguan depresi yang melibatkan glia (Gbr. 27).

Predisposisi genetik dapat meliputi: faktor bawaan (adanya gangguan depresi pada salah satu orang tua meningkatkan risiko penyakit ini pada anak); polimorfisme gen: BDNF, transporter serotonin (yang terlibat dalam pengambilan kembali serotonin menjadi sel saraf dan glial), reseptor serotonin, enzim sintesis serotonin (tipe 2 tryptophan hydroxylase).

Kerentanan genetik, dikombinasikan dengan faktor-faktor lingkungan dan stres, menciptakan lingkungan yang menguntungkan untuk pembentukan gangguan depresi.

Para ilmuwan telah menemukan bahwa peran sel glial tidak sama pada pasien muda dan lanjut usia (Gambar 28). Sel glial dapat memainkan peran penting dalam patogenesis tahap awal gangguan depresi, yang dapat menyebabkan penurunan jumlah neuron piramidal di usia dewasa.

Peran sel glial dalam pembentukan gangguan depresi tidak sama pada pasien muda dan lanjut usia.

Fig. 28. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo JJ Gliogenesis dan Glial Patologi dalam Depresi // CNS & Neurological Disorders Target Obat. 2007.6 (3). P. 219-233.

Secara khusus, hilangnya fungsi sel glial pada usia muda meningkatkan risiko mengembangkan episode berulang depresi di usia tua, tetapi defisiensi neuron piramidal daripada sel glial sudah akan menang.


Fig. 29. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo JJ Gliogenesis dan Glial Patologi dalam Depresi // CNS & Neurological Disorders Target Obat. 2007.6 (3). P. 219-233.

Dinamika seperti itu konsisten dengan salah satu fungsi paling penting dari sel glial - penyerapan kelebihan glutamat dari celah sinaptik (kontak antara sel-sel saraf). Glutamat adalah salah satu neurotransmiter rangsang utama dari sistem saraf pusat dan tindakannya yang berlebihan dapat menyebabkan gangguan neuroplastisitas dan eksitotoksisitas (neurotoksisitas yang terkait dengan eksitasi berlebihan; tampaknya merupakan reaksi perlindungan sel-sel saraf dari eksitasi berlebihan - jumlah neuron dan koneksi di antara mereka berkurang).

Dalam sel glial, ada protein transporter yang terlibat dalam transfer glutamat dari celah sinaptik ke sel glial, di mana glutamat dimetabolisme.


Fig. 30. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo JJ Gliogenesis dan Glial Patologi dalam Depresi // CNS & Neurological Disorders Target Obat. 2007.6 (3). P. 219-233.

Paparan stres dalam kombinasi dengan faktor-faktor lain menyebabkan:

1. Penurunan jumlah sel glial dalam struktur sistem limbik otak;

2. Hiperproduksi glutamat.

Dengan demikian, kelebihan neurotransmitter yang menarik ini terbentuk, yang merupakan modulator negatif dari neuroplastisitas (diyakini bahwa ini dapat menjadi bagian dari reaksi kompensasi yang melindungi sistem saraf dari eksitasi yang berlebihan).

Fungsi sel glial tidak terbatas pada penyerapan glutamat, mereka juga terlibat dalam produksi neurotrofin, khususnya BDNF (Gambar 31).


Fig. 31

Secara bersama-sama, defisit neurotrofin dan kelebihan glutamat menyebabkan pelanggaran neuroplastisitas dan perubahan seperti depresi (penurunan volume hippocampus dan korteks prefrontal, pelanggaran koneksi fungsional normal antara struktur lingkaran limbik).

Dalam konteks konsep ini, dimungkinkan juga untuk menemukan penjelasan untuk kemanjuran terapi antidepresan (Gbr. 32):

1. Antidepresan mampu "mengurangi" efek stres dengan menormalkan aktivitas aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal;

2. Meningkatkan konsentrasi BDNF dalam sistem saraf pusat;

3. Merangsang proses neuroplastisitas.


Fig. 32

Gambar 33 menunjukkan skema gangguan depresi umum, yang didasarkan pada konsep neurodegenerasi yang dimediasi stres. Terlihat bahwa antidepresan menempati ceruk "korektor efek stres." Dengan semua kelebihan dan potensi terapeutik, antidepresan tidak selalu efektif dalam menghilangkan gejala depresi.


Fig. 33

Ada yang disebut bentuk gangguan depresi farmakoterapi. Mereka mencoba menjelaskan fenomena ini dengan berbagai faktor stres, dan dengan kekuatan dan durasi paparan stres yang berbeda, dan dengan karakteristik individu (mutasi target antidepresan). Tetapi hanya ada satu kesimpulan dari situasi ini - pencarian untuk target fundamental baru untuk farmakoterapi gangguan depresi diperlukan.

Tren baru dalam penciptaan antidepresan

Arah yang menjanjikan adalah efek pada sistem glutamat, jika kita menganggap neurotransmitter ini sebagai salah satu elemen kunci dalam patogenesis gangguan depresi. Keberhasilan yang signifikan telah dicapai di bidang ini - antidepresan baru yang secara fundamental telah dibuat, yang oleh mekanismenya adalah pemblokir reseptor NMDA glutamat dan mencegah aktivitas berlebihan asam amino ini. Antidepresan Rapasintel kini telah berhasil melewati uji klinis Fase I dan II, yang terbukti sangat efektif dan dianggap sebagai pengobatan untuk bentuk-bentuk gangguan depresi yang persisten.

Dalam kerangka teori glutamatergic tentang gangguan depresi, seseorang dapat mempertimbangkan peran mediator penghambat utama sistem saraf pusat - asam gamma-aminobutyric (GABA atau GABA).


Fig. 34. Möhler H. Sistem GABA dalam kecemasan dan depresi dan potensi terapeutiknya // Neurofarmakologi. 2012. Jan. 62 (1). P. 42–53.

GABA adalah kebalikan fungsional glutamat dan mampu membatasi efek stimulasi, oleh karena itu, penilaian peran GABA dalam gangguan depresi tampaknya cukup logis.

Telah ditetapkan bahwa dengan latar belakang gangguan depresi, kekurangan tingkat kortikal GABA dan reseptornya diamati. Secara khusus, neuron piramidal yang memproduksi glutamat dapat dihambat oleh interneuron yang memproduksi GABA. GABA menyadari efek penghambatannya dengan mengaktifkan reseptor GABA-A.


Fig. 35. Möhler H. Sistem GABA dalam kecemasan dan depresi dan potensi terapeutiknya // Neurofarmakologi. 2012. Jan. 62 (1). P. 42–53.

Struktur reseptor GABA-A ditunjukkan pada Gambar 35. Reseptor ini terdiri dari 5 subunit (2α, 2β, dan γ), masing-masing subunit memiliki subtipe, misalnya, 6 varian subunit α diketahui. Kombinasi varian subunit yang berbeda menentukan subtipe reseptor GABA-A.

Untuk mendukung peran GABA, efektivitas modulator positif reseptor GABA-A, esopiklon, juga berbicara. Sasaran obat ini adalah reseptor GABA-A yang membawa subunit α2 dan α3 dalam komposisinya. Eszopiklon kadang - kadang digunakan dalam kombinasi dengan antidepresan dan secara signifikan mengurangi gejala depresi bahkan setelah penarikan antidepresan. Dipercayai bahwa efek terapeutiknya terkait dengan penurunan fungsi glutamat. Menariknya, modulator positif lain dari reseptor GABA-A (yang memerlukan adanya varian lain dari subunit α, misalnya, zolpidem ) tidak memiliki aktivitas seperti itu.


Fig. 36

Jadi, dalam skema yang disajikan (Gbr. 37) kami merangkum data tentang pelanggaran proses neuroplastisitas dan pengembangan gejala depresi.

1) Penindasan proses neuroplastisitas tidak sepenuhnya spesifik untuk gangguan depresi, tetapi juga diamati pada psikopatologi lain (skizofrenia, gangguan afektif bipolar) dan penyakit neurologis (sklerosis multipel, penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer).

2) Dalam model hewan, penindasan proliferasi sel induk oleh agen kimia tidak menghalangi efek antidepresan (tidak seperti sinar-x, di mana efek sebaliknya dicatat).

3) Sumber neurogenesis mungkin terbatas, dan stimulasi yang berlebihan dapat menyebabkan kelelahan.

4) Efek jangka panjang dari stimulasi buatan neurogenesis yang berkepanjangan tidak diketahui. Apakah ada risiko mengembangkan proses tumor?

5) Pelanggaran neuroplastisitas bukanlah konsep lengkap dari gangguan depresi. Konsep ini tidak dapat sepenuhnya menjelaskan keberadaan SEMUA gejala penyakit (misalnya, somatisasi gejala depresi, ketika gejala depresi disamarkan sebagai penyakit pada organ internal - sakit kepala, sakit pada jantung, perut, dll.), Sifat dari kursus (siklus) dan resistensi beberapa bentuk depresi pada terapi obat (walaupun faktanya antidepresan mengaktifkan neurogenesis dan meningkatkan BDNF).

Pelanggaran proses neuroplastisitas dan gangguan depresi - cacat dalam konsep

Fig. 37

- Penindasan proses neuroplastisitas tidak spesifik untuk gangguan depresi

- Pada model hewan, penekanan proliferasi sel induk tidak selalu menghalangi efek antidepresan

- Sumber neurogenesis mungkin terbatas, dan stimulasi yang berlebihan dapat menyebabkan kelelahan.

- Konsekuensi jangka panjang dari stimulasi neurogenesis "kekerasan" yang berkepanjangan tidak diketahui. Apakah ada risiko mengembangkan proses tumor?
- Pelanggaran neuroplastisitas bukanlah konsep lengkap dari gangguan depresi.

Teori tentang peran asam amino neurotransmitter - glutamat dan GABA, tidak lengkap. Pertama, sistem yang disajikan (glutamatergic dan GABAergic) tidak dapat dianggap terpisah dari faktor-faktor lain, karena pada kenyataannya, mereka adalah penghubung antara dalam patogenesis gangguan depresi atau gejala individu. Kedua, perubahan dalam sistem glutamatergik dan GABAergik otak diamati tidak hanya dalam depresi, tetapi juga dalam sejumlah gangguan dan kondisi lainnya (skizofrenia, gangguan kecemasan, serangan panik, epilepsi, sensitivitas nyeri, penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer).


Fig. 38

Jika kita mempertimbangkan intervensi farmakologis dalam sistem glutamatergik, maka tidak diragukan lagi menjanjikan dan bahkan inovatif, karena sebelumnya, semua antidepresan bekerja secara eksklusif pada sistem monoaminegik otak. Namun, fungsi glutamat yang sedemikian luas di sistem saraf pusat dapat menyebabkan perkembangan efek yang tidak diinginkan dan sejumlah kontraindikasi. Tetapi masih terlalu dini untuk membuat prediksi, blocker reseptor glutamat belum melalui uji klinis fase III. Obat ini tidak dianggap sebagai pengganti antidepresan modern, tetapi sebagai sarana terapi tambahan (misalnya, dengan bentuk depresi persisten).

Obat-obatan yang merupakan modulator positif dari reseptor GABAA saat ini tidak dianggap sebagai antidepresan independen, mereka berguna dalam menghilangkan gejala individu dari gangguan depresi.

Obat "ideal"

Arah yang menjanjikan untuk pengembangan antidepresan baru yang efektif dan aman adalah studi tentang mekanisme stres itu sendiri, karena itu adalah faktor stres (peristiwa stres) yang dianggap sebagai pemicu utama untuk pembentukan gangguan depresi.

Seperti apa bentuk obat yang menjanjikan?

Pencarian dan pembuatan antidepresan "ideal" harus didasarkan pada dua prinsip sederhana (menurut Franco Borsini):

1. Obat tidak boleh mengubah jiwa orang sehat

2. Obat harus bertindak hanya dalam kondisi psikopatologi


Fig. 39. Borsini F. Model untuk depresi dalam skrining obat dan studi praklinis: Arah masa depan // World Journal of Pharmacology. 2012.1 (1). P. 21–29.

Gangguan mekanisme stres pada tahap awal akan mencegah semua perubahan yang dipertimbangkan dalam konteks artikel kami. Metode koreksi semacam itu, dalam teori, tampaknya paling efektif tidak hanya untuk mencegah perkembangan depresi, tetapi juga untuk perlindungan yang andal terhadap kekambuhan dan episode berulang yang lebih parah.

Terapi obat, dalam dirinya sendiri, bukan satu-satunya cara koreksi dari psikopatologi yang dianggap. Tidak kalah pentingnya harus diberikan untuk berkomunikasi dengan pasien, mengidentifikasi penyebab penyakit. Dalam beberapa kasus, efektivitas psikoterapi juga memiliki potensi tinggi, seperti Ini membantu untuk menemukan solusi untuk masalah tersebut, dan tidak melawan gejala penyakit, meninggalkan masalah yang tidak terselesaikan dan menerjemahkan depresi ke dalam bentuk subkronik dan kronis.