Korelasi tidak berarti hubungan sebab akibat. Frasa ini dipalu menjadi kepala semua orang yang belajar statistik dari pelajaran pertama. Selain itu, korelasi, tentu saja, mengisyaratkan pada kausalitas yang sangat ini - seringkali untuk dua parameter yang berkorelasi, jika bukan hubungan sebab akibat langsung, maka setidaknya penyebab eksternal yang umum. Salah satu contoh favorit saya: penjualan es krim berkorelasi baik dengan jumlah tenggelam, tetapi kedua variabel independen satu sama lain, dan karena faktor ketiga - cuaca.
Dalam perjuangan melawan penuaan, hipotesis baru dan baru dari beberapa Terapi Hebat terus-menerus muncul dan menjadi mode, yang akan membantu memenangkan kemenangan yang menentukan dalam perjuangan ini. Belum lama berselang, itu adalah Yang Mulia Telomerase, tetapi beberapa tahun yang lalu dia diangkat dari tahta
Senolitik - sebuah cara memerangi
sel-sel tua . Ini adalah
sel -
sel zombie yang tidak hanya tidak memenuhi fungsi mereka dan pada saat yang sama menolak untuk mati, tetapi juga meracuni segala sesuatu di sekitar mereka, menyoroti koktail zat pro-inflamasi yang disebut "
fenotipe sekretori terkait-penuaan " atau SASP.
Benar, seperti yang sering terjadi, korelasi mungkin sekali lagi mencoba menunjukkan kelicikannya dan mengarahkan kita ke jalan yang salah: fakta bahwa tubuh menjadi sel yang lebih tua dengan penuaan tidak berarti bahwa mereka adalah pendorongnya. Dan sangat mungkin bahwa mereka ternyata menjadi jejak yang salah. Studi baru-baru ini oleh Andrei Gudkov - profesor, doktor ilmu biologi, pendiri dan direktur ilmiah perusahaan bioteknologi Cleveland BioLabs, dan secara umum salah satu ahli biologi Rusia paling sukses di luar negeri - hasil yang ia
presentasikan pada konferensi Scripps tentang biologi penuaan pada Januari 2017, membuat saya lebih untuk memastikan hal ini. Secara umum, bagi saya itu sangat menarik, saya bahkan akan mengatakan data yang revolusioner. Ini adalah presentasi video lengkapnya, lihat, Anda tidak akan menyesalinya:
Pengamatan eksperimental
Apa yang dikatakan Andrei begitu revolusioner? Dan inilah:
- Pada tikus yang disinari pada minggu ke 10 kehidupan dengan dosis radiasi "fatal" 11 Gy (tampaknya dosis ini fatal jika sumsum tulang donor tidak ditransplantasikan segera setelah tikus, seperti yang dilakukan dalam percobaan Gudkov), tidak ada sel tua yang terdeteksi bahkan melalui 30 minggu setelah paparan. Yang sangat aneh, karena iradiasi in vitro (dalam kultur sel) adalah cara yang dijamin untuk mengirim bagian yang signifikan dari sel ke keadaan tua (di sini, dalam foto di bawah ini, kluster gelap adalah sel tua; perhatikan berapa banyak yang ada ketika diiradiasi dengan dosis kultur sel dosis 11 Gy) ):
- Selain itu, indeks kerapuhan pada tikus yang diradiasi setahun setelah radiasi lebih baik daripada pada tikus kontrol yang tidak menerima iradiasi, dan tikus yang diiradiasi hidup tidak kurang dari yang terkontrol (rata-rata RV pada 90 minggu berbanding 120 kontrol, dan RV maksimum dari tikus yang diiradiasi adalah 120 minggu versus 135 minggu dalam percobaan lain):
- Pada saat yang sama, tidak hanya sel-sel tua yang tidak terdeteksi pada tikus, tetapi profil sitokin dari respon inflamasi tidak berbeda dari tikus kontrol, yang tidak dapat dikatakan dari tikus yang diiradiasi lama, yang respon inflamasinya jauh lebih tinggi ( peradangan yang sama). Yaitu, sistem kekebalan setelah iradiasi bekerja sempurna pada tingkat yang sama dengan rekan-rekan yang tidak disinari. Namun, di sini, penting untuk diingat bahwa sumsum tulang dari tikus yang diradiasi adalah donor, dan dialah yang merupakan sumber sel-sel induk hematopoietik, pendahulu dari sebagian besar sel kekebalan (makrofag jaringan dan penghuni kekebalan jaringan lainnya merupakan pengecualian). Tetapi bagaimanapun juga, sangat aneh untuk melihat bahwa radiasi tidak mempengaruhi respon inflamasi atau jumlah sel-sel tua. Slide di bawah ini menunjukkan tikus iradiasi (baris ketiga) yang berusia 40 minggu, dibandingkan dengan tikus yang tidak diiradiasi berusia 40 minggu (baris pertama) dan 98 minggu (baris kedua). Terlihat jelas bahwa sel-sel tua (bintik-bintik biru) hanya ada pada tikus berumur 98 minggu yang tidak disinari. Kolom terakhir di sebelah kanan adalah profil sitokin dari respons imun:
- Omong-omong, transkrip tikus berusia 40 minggu yang diiradiasi dan non-iradiasi hampir identik, berbeda dengan transkriptom tikus berusia 98 minggu:
- Dan resistensi kanker pada tikus yang diradiasi umumnya lebih tinggi. Dalam model kanker yang diinduksi, ketika tikus disuntik dengan sel melanoma (sel melanoma B16 ), tikus yang diiradiasi hidup lebih lama daripada yang tidak diiradiasi, meskipun mereka memiliki lebih banyak metastasis paru:
- Dan tumor kanker pada tikus yang diradiasi tumbuh jauh lebih lambat (kurva merah versus hijau), dan tingkat kelangsungan hidup rata-rata adalah 3,5 kali lebih tinggi daripada yang tidak diiradiasi (yaitu, bahkan lebih baik daripada tingkat kelangsungan hidup rata-rata yang sama dalam percobaan sebelumnya):
Hipotesis Andrei Gudkov
Apa hipotesis Andrei Gudkov tentang hal ini? Apa, menurut pendapatnya, yang menjelaskan semua pengamatan misterius yang dirangkum pada slide di bawah ini?
Hipotesisnya adalah sebagai berikut: ketika kerusakan DNA terjadi, sebagian besar sel (tidak langsung dibunuh dengan apoptosis) di mana tubuh tidak dapat segera diperbaiki tidak dapat segera ditransformasikan menjadi yang tua (seperti pendapat Andrey, hipotesis yang secara umum diterima hari ini dari slide di atas) ), dan membeku dalam keadaan tertentu yang disebutnya DSPC (
Dormant Senescent-Prone Cells , atau "sel pro-senescent laten").
Yaitu, sel-sel ini terus hidup dan berfungsi, dan menjadi tua hanya jika mereka perlu berbagi, tetapi kemudian sistem kekebalan (bawaan) ikut berperan, di mana fungsi menjebak dan membunuh sel-sel tua dengan sempurna disetel - makrofag dan imunoglobulin bertanggung jawab untuk itu M (IgM). Secara skematis, hipotesis baru Andrei terlihat seperti ini:
Benar, Andrei percaya bahwa semua hal di atas hanya berlaku untuk sel
mesenchymal , dan sel epitel setelah iradiasi mengikuti jalur paling atas pada slide di atas, yaitu, istirahat DNA segera diperbaiki di dalamnya. Untuk mendukung fakta bahwa sel mesenchymal penuh dengan kerusakan, Andrei mengutip data bahwa tikus yang diradiasi mengandung
urutan besarnya lebih banyak istirahat DNA untaian ganda:
Apakah Andrei memeriksa sel-sel epitel untuk istirahat beruntai ganda untuk menguji hipotesisnya bahwa kerusakan segera diperbaiki, saya tidak tahu. Tetapi berdasarkan data eksperimental pada sel mesenkim, Andrei percaya bahwa setelah iradiasi, hampir 100% dari mereka menjadi "pro-senescent" (DSPC), ketika ia menulis di slide ini:
Dan fakta bahwa selama pembelahan mereka menjadi tua dan terbunuh oleh sistem kekebalan, hanya menjelaskan, menurut Andrey, resistensi terbaik tikus yang diiradiasi terhadap kanker - tumor tidak dapat tumbuh dengan cepat, karena pembuluh darah baru yang dirancang untuk memasoknya dengan darah tumbuh sedemikian tikus jauh lebih lambat karena sel-sel nenek moyang dari pembuluh-pembuluh ini semuanya pro-senescent.
Andrei membuktikan pro-senescentness sel-sel tersebut secara eksperimental - dalam kultur sel, sel-sel tikus yang diiradiasi segera berubah menjadi penuaan dan tidak tumbuh, berbeda dengan sel-sel tikus kontrol:
Apa lagi, menurut Andrei, mengkonfirmasi hipotesis ini, adalah bahwa pada diet tinggi kalori (atau
lemak tinggi, tepatnya), tikus yang diradiasi mati lebih cepat. Benar, dalam percobaan lain ditunjukkan bahwa diet lemak itu sendiri memperpendek umur tikus, dan fakta bahwa kelompok kontrol non-iradiasi pada diet lemak juga kehilangan sekitar 10% dari populasi secara bersamaan dengan kelompok iradiasi, di mata saya, menimbulkan beberapa keraguan . Karena itu, saya sangat ingin melihat kurva survival penuh untuk kontrol non-iradiasi pada diet lemak:
Sistem Kekebalan Tubuh - Forest Sander
Bagaimana Andrei menunjukkan bahwa sistem kekebalan bertanggung jawab untuk mengendalikan dan menghilangkan sel-sel tua? Sangat cantik Dia menempatkan sel-sel tua dalam konstruksi yang menyerupai sangkar logam untuk penyelam hiu, dan menanamkan struktur ini ke dalam tikus. Dan kemudian dia melihat hiu jenis apa yang mereka tuju. Makrofag (dengan lingkungan sel imun lainnya yang biasa - eosinofil, dll.) Ternyata adalah hiu.
Di sini, pada grafik ini ditunjukkan bahwa tanpa "sel" pelindung, sel tua menghilang dengan sangat cepat (populasi berkurang 100 kali) setelah implantasi pada tikus (kurva hijau), dan ketika mereka ditempatkan dalam kapsul pelindung, membuatnya tidak dapat diakses oleh sel lain, jumlahnya praktis tidak berkurang (kurva biru):
Dan inilah hiu: makrofag. Dan, yang mengejutkan, makrofag-makrofag ini sendiri mulai mengekspresikan penanda tua dari beta-galaktosidase, yang sebelumnya dianggap sebagai penanda sel eksklusif tua. Saya tidak mengerti mengapa ini terjadi, dan menurut saya, Andrey juga.
Selain itu, Andrei menunjukkan dalam percobaan lain bahwa sebagian besar dari sel-sel yang sebelumnya kita anggap tua adalah makrofag, yang mereka sendiri hampir tidak tua (yaitu, mereka tidak mengeluarkan
SASP -
campuran faktor pro-inflamasi yang telah disebutkan sebelumnya), tetapi, kemungkinan besar, tersebar di antara populasi sel-sel tua nyata, seperti pejuang di medan perang:
Pertanyaan utama bagi saya dan Andrei adalah mengapa para pejuang ini mengatasi sel-sel tua dengan sangat baik sebelum mereka menjadi tua, dan kemudian mereka berhenti secara tiba-tiba. Di sini sudut pandang kita berbeda. Andrei percaya bahwa seiring bertambahnya usia, sumber daya tertentu dari sistem kekebalan tubuh telah habis, dan itulah sebabnya dia berhenti mengatasinya. Dan pada tikus iradiasi, sumber ini digunakan lebih cepat, karena ada lebih banyak sel-sel tua:
Tentu saja, saya tidak setuju dengan hipotesis sumber daya. Saya tidak dapat membayangkan bahwa 11 Gy radiasi, yang mengubah 100% sel mesenchymal menjadi sel pro-senescent, mulai menghabiskan sumber daya hanya setelah setahun, dan bahkan kemudian mengurangi pankreas rata-rata hanya 28%, dan pankreas maksimum sebesar 18-20%.
Pada saat yang sama, saya sangat tertarik pada mengapa sel epitel, menurut hipotesis Andrew, diselamatkan dari nasib ini. Tampaknya penting bagi saya untuk memahami apa yang sebenarnya terjadi pada tikus yang diradiasi dengan jaringan yang membelah dengan cepat dan bagaimana ini cocok dengan hipotesis sel pro-senescent. Memang, di dalam tubuh ada beberapa populasi yang cepat pulih: usus, lambung, paru-paru, sistem reproduksi (sistem darah tidak masuk hitungan, karena ia terbentuk terutama oleh sumsum tulang, yang ditransplantasikan dari donor utuh ke tikus yang diiradiasi):
Juga, tidak terlalu jelas bagi saya bagaimana sel-sel mesenchymal dari tikus yang diiradiasi berhasil untuk terus berfungsi dan secara benar mensintesis protein yang benar untuk kehidupan mereka jika mereka memiliki kerusakan DNA berkali-kali lebih banyak (setelah semua, protein dibangun menggunakan DNA). Ngomong-ngomong, ini adalah argumen balasan yang sangat baik terhadap hipotesis “penuaan dari akumulasi mutasi” (lagi pula, ada orang lain yang percaya pada hipotesis ini ...). Jika Anda ingat, istirahat DNA untai ganda pada tikus iradiasi adalah
urutan besarnya lebih besar.
Bagaimanapun, saya melihat konsep yang jauh lebih masuk akal dari pengurangan yang diprogramkan dalam kualitas mekanisme perbaikan, yang di masa muda, bahkan setelah dosis besar radiasi, tidak memungkinkan munculnya sel-sel tua, dan di usia tua mereka menyebabkan jumlah yang sama pada tikus kontrol.
Pada saat yang sama, diet berlemak adalah sinyal bagi jam internal untuk mempercepat penuaan. Dan pembatasan kalori adalah sinyal yang berlawanan, secara signifikan memperpanjang umur tikus biasa. Ya, dosis radiasi sublethal (25-50 kali lebih tinggi dari latar belakang), omong-omong, juga memperpanjang umur tikus sebesar 20%. Yang, dalam pemahaman saya, tidak cocok dengan konsep sumber daya apa pun. Ngomong-ngomong, akan menarik untuk melihat efek pembatasan kalori pada tikus yang diiradiasi.
Jadi ada apa dengan Senolitik?
Andrei memiliki senolitiknya sendiri,
EBS3899 (dari
Everon Biosciences ), yang bekerja dengan baik dalam kultur sel, tetapi ketika diterjemahkan menjadi organisme hidup, menurut Andrei, jauh lebih efektif: efek peningkatan ALS sebesar 13% diamati hanya pada tikus jantan, dan hanya jika senolitik digunakan pada minggu ke-89 kehidupan (aplikasi sebelumnya untuk meningkatkan pankreas tidak mengarah, seperti penggunaannya pada wanita):
Oleh karena itu, kesimpulan utama Andrei, seperti yang saya dengar, adalah bahwa kita perlu mencari alat untuk mempengaruhi mekanisme penuaan lainnya (kunci pas yang bisa disesuaikan pada slide) jika kita ingin mencapai peningkatan pankreas yang jauh lebih besar:
Dan sulit untuk tidak setuju dengan Andrey.
Ngomong-ngomong, mungkin bahkan Ned David, kepala Unity Biotechnology, startup terbesar untuk pengembangan Senolitik, di mana Peter Thiel dan Jeff Bezos berinvestasi, setuju dengannya. David
sudah dua kali bertemu dengan Juan Carlos Ispisua Belmonte, penulis
karya favorit saya , dan pada bulan Maret 2017 mereka sudah membahas beberapa kemungkinan langkah selanjutnya.
Nah, dengan penuh minat kami akan mengikuti perkembangan acara selanjutnya.