Baru-baru ini, saya secara tidak sengaja berbicara dengan seorang penderita leukemia di sebuah klinik, dan ini mendorong saya untuk menulis sedikit tentang salah satu obat kemoterapi yang pertama dan masih utama untuk mengobati kanker. Dan yang paling penting, bagaimana mereka diciptakan.
Tapi pertama-tama, sedikit tentang gas mustard. Mustard jauh dari satu, ada beberapa dari mereka dan saya akan menceritakan semuanya.
Gas mustard pertama, digunakan pertama kali oleh Jerman dan kemudian oleh Sekutu dalam Perang Dunia I - 2,2'-dichlorodiethyl sulfide - memiliki rumus - S (C2H4Cl) 2 atau
Penggunaan OM tidak berarti bahwa mereka hanya "membanjiri" musuh dengan menembaki, pada kenyataannya, masing-masing OM memiliki ceruk taktis sendiri, seringkali sangat sempit. Relung taktis gas mustard adalah membuat beberapa wilayah tidak dapat diakses atau setidaknya tidak dapat diakses untuk jangka waktu yang relatif lama. Mustard sangat beracun, bahkan setetes kecil yang tersisa di pakaian akan merusak tidak hanya pemilik pakaian, tetapi juga siapa pun yang akan berada di ruangan yang sama dengannya. Selain itu, degassingnya sangat memakan waktu - gas mustard dilarutkan dan diserap ke hampir semua bahan - dari batu bata ke karet. Secara khusus, ini disebabkan oleh tingkat dua jam berada di satu masker gas di daerah yang terinfeksi mustard. Namun, bahkan di bawah kondisi yang ideal, mustard mustard tidak begitu sederhana - ia berinteraksi agak lambat dengan larutan pemutih, degassingnya memerlukan pencampuran sejak itu adalah zat seperti minyak. Sebagai contoh, saya membawa ingatan tentang N.M.Gogello dari buku L. Fedorov (orang utama di Rusia tentang masalah senjata kimia):
“Ayah saya, seorang artileri melalui pelatihan, bertugas setelah revolusi sebagai kepala gudang seni di Odessa, dan pada 1923 ia diperbantukan ke Moskow, di mana ia ditugaskan untuk melayani di situs uji kimia Kuzminki. Segera ayah menerima kekalahan mustard: ketika cangkang dibuka, setetes jatuh di sepatu botnya, dia tidak melihat, dan tidak tahu, mungkin, apa itu. Selama tiga bulan dia duduk di beranda (itu musim panas) dengan kaki panjang, di mana ada ulkus yang mengerikan. Saya mendengar potongan-potongan percakapan dengan rekan-rekan yang mengunjunginya dan membahas sifat-sifat berbahaya dari gas mustard. Belakangan, ayah memberi tahu saya bahwa tugasnya dan rekan-rekannya adalah menangani kerang yang ditangkap - desain mereka dan bagaimana mereka dimasukkan. Sejalan dengan layanannya di tempat pelatihan kimia, Papa belajar di Fakultas Kimia di MVTU (pada tahun-tahun itu ada fakultas kimia). "
Tentu saja, mustard tidak digunakan dalam bentuknya yang murni, dan akan aneh untuk mengharapkan tulisan pada kulit mustard. Menurut nomenklatur Jerman pada masa Perang Dunia I, gas mustard adalah komponen utama dari cangkang kimia "salib kuning" yang dibumbui dengan campuran
Pada saat yang sama, setiap limbah berbau tajam dari perusahaan sintesis organik ditambahkan ke campuran - di satu sisi, OM "asing" secara signifikan menurunkan moral tentara musuh, dan di sisi lain, membuatnya sulit untuk menganalisis campuran.
Karena sifat-sifat gas mustard, efektivitas penggunaannya sangat tinggi - kerang dengan itu menembaki musuh, tentu saja, bukan posisi-posisi yang harus diambil oleh pasukan mereka, tetapi mereka yang darinya musuh harus diusir. Atau menginfeksi mustard dengan sepotong medan sehingga musuh tidak bisa melewatinya. Dalam pengertian taktis, ini adalah peluang luar biasa. Ingat mesin irigasi antar-perang Soviet, yang dibangun atas dasar peralatan Jerman untuk kontaminasi area bahan organik. Peralatan, serta bagian tertentu dari teknologi untuk produksi bahan organik, dipindahkan ke Uni Soviet oleh Republik Weimar pada akhir 1920-an.
Gas mustard sangat, sangat beracun. Meskipun data pada LD-nya bervariasi dan mungkin tampak relatif rendah, hasil utama untuk OS adalah hasil praktis dari aplikasi, yang seringkali secara dramatis berbeda dari indikator LD. Sebagai contoh, toksin botulinum dengan LD50 dianggap racun terkuat menurut data modern 1.3-2.1 * 10-9 g / kg. VX LD50 hanya memiliki 70 * 10-6 g / kg yaitu perbedaannya tampaknya lebih dari empat kali lipat. Dalam percobaan, ternyata ketika daerah tersebut terinfeksi, toksin botulinum lebih rendah efektivitasnya dibanding VX. Oleh karena itu, kita dapat menyimpulkan bahwa mustard digunakan sebagai "raja racun" pada tahun 1920-an, bukan tanpa alasan. Untuk gas mustard, sifat utamanya adalah efek sitotoksik yang cerah - kemampuan untuk menyebabkan kematian sel-sel tubuh yang bersentuhan dengannya. Kontak dengan gas mustard pada kulit menyebabkan nekrosis parah, di area persendian - lesi yang mengakibatkan hilangnya mobilitas persendian, di mata - kebutaan, pengambilan mustard oral - umumnya berbicara, kematian, dll. Pandangan modern tentang mekanisme gas mustard datang ke fakta bahwa ia membuat alkilasi DNA, merusaknya, sebagai akibatnya mekanisme penghancuran diri diaktifkan dalam sel. Reaksi yang sangat skematis terlihat seperti ini:
Seperti yang Anda lihat, molekul mustard terisomerisasi menjadi kation yang merupakan asam Lewis, oleh karena itu, tidak ada yang tidak biasa dalam reaksinya dengan basa Lewis - suatu gugus amino dalam DNA - tidak.
Wikipedia mengatakan bahwa gas mustard adalah zat alkilasi, yang dari sudut pandang kimia tidak sepenuhnya benar. Faktanya adalah bahwa dalam reaksi kimia biasa hampir tidak menunjukkan efek alkilasi - bereaksi dengan amonia hanya ketika dipanaskan dalam ampul tertutup, berinteraksi dengan amina dengan adanya basa lemah, dan berinteraksi sangat buruk dengan asam amino (yang merupakan dasar protein). Hanya reaksi dengan amina sekunder yang lebih atau kurang aktif. Jadi kita dapat mengatakan bahwa "keberuntungan" dengan gas mustard ada di sini - cukup aktif untuk merusak DNA, tetapi tidak terlalu aktif untuk kehilangan kemampuan untuk masuk ke dalam sel itu sendiri setelah hidrolisis, ditambah sifat fisiknya yang nyaman (cairan mendidih tinggi). Karena itu, upaya ahli kimia di banyak negara selama periode antar perang dikhususkan untuk sintesis gas mustard, pencarian analog yang lebih beracun dan peningkatan sifat operasional. Dalam pengertian toksisitas para ilmuwanlah kejutan yang tidak menyenangkan menunggu - banyak zat dengan sifat sitotoksik yang mirip dengan mustard ditemukan, tetapi mustard itu hampir merupakan racun yang luar biasa. Hanya yang disebut yang benar-benar diadopsi. oksigen mustard dan nitrogen mustard.
Oxygen Mustard dengan formula
diperoleh segera dalam campuran dengan gas mustard biasa dengan aksi asam klorida pekat pada tiodiglikol pada suhu tinggi (Inggris). Tidak ada yang terlihat dalam sejarah, dia tidak membedakan dirinya.
Apa yang tidak dapat dikatakan tentang mustard nitrogen, pengembangan yang paling aktif dilakukan di Amerika Serikat (meskipun di Jerman pada akhir perang sekitar 2 ribu ton mustard nitrogen ditemukan, yang tidak terlalu banyak dengan standar bahan organik). Ingat formula gas mustard di awal. Dan inilah amina tris (2-kloroetil) yang benar-benar mirip dengannya, walaupun dipelajari secara terperinci hanya pada pertengahan 1930-an.
Tindakan zat ini ternyata sangat mirip dengan efek gas mustard, apalagi itu bahkan memiliki kelebihan tertentu. Secara khusus, itu jauh lebih tahan terhadap oksidasi, oleh karena itu, lebih sulit untuk menurunkan gas daripada gas mustard. Sintesis industri dilakukan dengan klorinasi trietanolamin
N (C2H4OH) 3 + 3SOCl2 = N (C2H4Cl) 3 + 3SO2 + 3HCl
Jika seseorang memperhatikan, maka trietanolamin adalah bagian dari banyak fluks penyolderan, misalnya LTI-120. Sejauh yang saya tahu, meskipun trietanolamin ada dalam daftar prekursor untuk produksi OM, siapa pun dapat membelinya. Omong-omong, thiodiglycol, bahan baku utama untuk mustard biasa. Berbicara tentang trietanolamin, dapat dicatat bahwa dengan toksisitasnya tentu saja sangat, sangat jauh dari nitrogen mustard, namun, tidak dapat disebut benar-benar tidak berbahaya dan memerlukan penanganan yang hati-hati.
Kembali ke mustard nitrogen, penelitian kemudian menunjukkan bahwa keberadaan dua —CH2CH2Cl kelompok dalam satu atom nitrogen paling signifikan, kelompok ketiga mungkin berbeda. Oleh karena itu, dua mustar nitrogen tambahan dari bis (2-kloroetil) etilamin diadopsi
dan bis (2-kloroetil) metilamin
Sejalan dengan pekerjaan pada studi tentang kloroetanolamin sebagai OM, di Universitas Yale (AS), penelitian sedang dilakukan pada penggunaan medis mereka. Pada masa itu, radioterapi juga baru dalam masa pertumbuhannya, jelas bahwa tidak sulit untuk menarik paralel antara efek radiasi pengion pada tubuh dan efek gas mustard karena dalam kedua kasus, gejalanya agak mirip. Ini mungkin mendorong A. Gilman dan L. Goodman untuk mencoba mengobati kanker dengan gas mustard. Obat pertama yang mereka gunakan pada awal 1940-an adalah persis tiga mustard nitrogen, mungkin obat pertama adalah bis (2-kloroetil) metilamin dengan nama chlormethine, mechlorethamine, dan kemudian dalam embikhin USSR. Meskipun zat ini masih menemukan aplikasi dalam pengobatan, orang tidak boleh berharap bahwa mukjizat terjadi kemudian - awalnya tumor pergi, tetapi kemudian kembali lagi, apalagi, dengan hilangnya kepekaan terhadap klorometin.
Namun, obat ini masih belakangan ditemukan niche dalam pengobatan leukemia. Bahkan bukan hasil yang sepenuhnya positif merupakan terobosan pada waktu itu, publikasi yang agak terlambat menyebabkan gelombang penelitian di bidang obat antitumor kemoterapi, terutama turunan dari nitrogen mustard. Akibatnya, sejumlah besar obat disintesis dengan kelompok yang sama - N (C2H4Cl) 2 atau = N (C2H4Cl) yang memiliki efek lebih signifikan pada tumor dan efek yang sedikit kurang merusak pada tubuh. Namun demikian, obat-obatan tetap mempertahankan sifat berbahaya mustard nitrogen.
Sangat menarik bahwa semua mustard adalah karsinogen - karena kerusakan pada DNA sel sehat, mereka benar-benar mampu memicu kanker. Mustard termasuk dalam kelompok pertama karsinogen dari IARC yaitu sekelompok zat yang efek karsinogeniknya pada manusia telah terbukti. Tamoxifen, obat anti kanker payudara yang banyak digunakan, ada di daftar yang sama. Bagaimana mungkin obat yang mengobati kanker itu sendiri menyebabkannya? Ini hanya paradoks yang jelas, semuanya benar-benar logis - jika suatu zat menyebabkan kematian sel-sel biasa, maka itu pasti akan menyebabkan kematian sel-sel kanker, terutama karena mereka lebih "lunak".
Suatu hari saya tidak sengaja menemukan video berbahasa Inggris dalam format pertanyaan dan jawaban tentang kanker (atau hanya tumor), yang saya mungkin tidak akan ingat jika tidak ada pertanyaan seperti "Mengapa tidak mengambil obat kanker dengan analogi dengan vitamin untuk menghindarinya?" ? " Lol Sekarang pembaca memahami bahwa penggunaan obat-obatan seperti itu pada orang sehat setidaknya akan memperburuk kesehatannya, dapat menyebabkan kanker, dan overdosis akan membunuh, karena membunuh gas mustard.
Nah, demi kepentingan, saya membawa formula obat antitumor kemoterapi di mana pembaca dapat dengan mudah menemukan dasar nitrogen mustard:
Uramustine, chloroethylaminouracil, mustard uracil, dopan
Melphalan "Alkeran", "Sarkolizin"
Chlorambucil
Bendamustine
Mannomustine, Degrandol
Prednimustin
Estramustine
Novembikhin
Pafencil
Lofenal
Siklofosfamid
Ifosfamide
Mafosfamide
Trofosfamid, Ixoten
Perphosphamide, Pergamide
Hydroxycyclophosphamide
Aldophosphamide
Glufosfamide
Dll
Kesimpulannya di atas, orang dapat bertanya berapa banyak orang yang mati akibat penggunaan gas mustard (di tempat, dari konsekuensi, selama produksi gas mustard, dalam proses pembuangannya, dll.) Dan berapa tahun tambahan, kadang-kadang dekade, diperoleh sebagai hasil dari penggunaan kemoterapi obat berbasis mustard? Secara pribadi, saya yakin bahwa jumlah yang kedua telah lama melebihi jumlah yang pertama, jadi dalam hal ini pepatah "tidak ada lapisan perak" bekerja. Katakanlah, seandainya bukan karena penggunaan agen invasif kulit selama Perang Dunia Pertama, penggunaan obat antikanker akan bergerak maju beberapa dekade, bahkan mungkin lebih lama. Hal yang sama terjadi dengan kimia arsenik - pencarian senyawa organik berbasis arsenik memberikan dorongan yang kuat terhadap obat-obat kemoterapi sifilis (namun, kimia senyawa organo-arsenik yang dikembangkan pada periode sebelum perang).