Steve Hill Kata Pengantar
Banyak dari Anda mungkin sudah mengenal Profesor George Church, karena ia adalah anggota penting dari komunitas penelitian yang terlibat dalam pengobatan proses penuaan, tujuannya adalah untuk mencegah atau membalikkan penyakit yang berkaitan dengan usia, belum lagi semua jenis aplikasi lain dari rekayasa genetika. Bagi mereka yang tidak terbiasa dengannya, biografi singkat akan menyusul.
George Church adalah seorang profesor di Harvard dan Massachusetts Institute of Technology, penulis bersama lebih dari 425 makalah, 95 publikasi paten, dan buku
Regenesis . Dia mengembangkan metode untuk sekuensing genom pertama pada tahun 1994, dan memainkan peran penting dalam menurunkan
harga , menggunakan sekuensing generasi berikutnya, nanopores dan barcode, perakitan DNA pada sebuah chip, mengedit, merekam dan mengkode ulang genom.
Dia memprakarsai proyek genom pada tahun 1984 dan 2005 untuk membuat dan menginterpretasikan hanya data medis dunia yang terbuka dan dipersonalisasi. Dia juga berpartisipasi dalam peluncuran
Inisiatif BRAIN pada tahun 2011.
Kami dapat berbicara dengannya, dan dia cukup baik untuk menjawab pertanyaan kami tentang pekerjaannya dan visinya tentang terobosan apa yang dapat kita harapkan dalam bidang penelitian penuaan dalam waktu dekat.
Wawancara dengan George Church
Hill : Halo Profesor, Anda baru saja diperkenalkan ke
Toronto Sun , di mana Anda โmeramalkan bahwa kami akan mengakhiri proses penuaan. Dalam lima tahun ke depan - tanpa gagal! " Meskipun kemajuan dalam peremajaan bioteknologi benar-benar sangat cepat, dapatkah Anda mengklarifikasi, apakah lima tahun untuk mencapainya dalam sel manusia, uji klinis, atau tepatnya bagaimana?
Gereja : Selama lima tahun, uji klinis yang disetujui FDA pada anjing lebih dari layak - terapi gen yang ditujukan untuk penuaan secara umum, tetapi kemungkinan besar ditujukan untuk pengobatan penyakit tertentu (dan segera setelah itu pada manusia).
Hill : Bagaimana Anda mengusulkan mengambil berbagai proses penuaan di bawah kendali medis?
Gereja : Kombinasi terapi gen ditujukan untuk sebagian besar mekanisme penuaan yang diketahui, meskipun ada masalah serius dalam persalinan yang efektif.
Hill : Apakah Anda setuju bahwa perubahan epigenetik yang dijelaskan dalam
Hallmark of Aging adalah penyebab utama proses penuaan, dan dapatkah kita dengan aman menggunakan faktor pemrograman ulang sel OSKM (OCT4, SOX2, KLF4 dan MYC) dan mungkin faktor tambahan untuk pengobatan penuaan sel pada manusia, seperti
Belmonte dan kelompoknya baru-baru ini dilakukan pada tikus?
Gereja : Ya. Epigenetika sangat penting, tetapi ini hanya bagian dari Tanda Penuaan - dan OSKM, pada gilirannya, hanya akan menjadi bagian dari ini. Contoh lain adalah faktor parabiosis heterochronous. Efisiensi mungkin tergantung pada berbagai jaringan.
Catatan Sel dapat dikonversi menjadi sel induk pluripotent terinduksi (iPS) menggunakan ekspresi ektopik OCT4, SOX2, KLF4 dan MYC (OSKM). Ini mengembalikan mereka ke keadaan sebelumnya, mereka menjadi kurang berdiferensiasi dan lebih mudah dikonversi ke jenis sel lainnya. Tahun lalu, Belmonte dan kelompoknya menunjukkan bahwa dengan menginduksi sementara keempat faktor ini dalam sel, Anda dapat mengatur ulang umurnya tanpa mengubah jenis sel. Ini memungkinkan jaringan dan organ tertentu untuk mempertahankan struktur dan fungsinya, sel-sel yang diremajakan dan meningkatkan masa hidup tikus.Hill : Tikus harus dirancang agar responsif terhadap doksisiklin untuk mengekspresikan faktor-faktor ini. Apakah ada solusi elegan yang tidak termasuk molekul kecil dan semua efek samping yang terkait dengannya?
Gereja : Karena molekul kecil dan hubungannya dengan gen yang berkaitan dengan usia dapat diubah, kita dapat memilih molekul kecil yang paling aman. Sebagai contoh, kami sedang mengembangkan alternatif untuk doxycycline berdasarkan sucralose dan puluhan molekul lain yang dikenal sebagai safe (GRAS).
Catatan Ini berarti bahwa para ilmuwan dapat membuat molekul mereka sendiri untuk menginduksi OSKM tanpa efek samping. Ini membuka pintu untuk memprogram ulang sel-sel pada mamalia dan menjatuhkan usia sel tanpa perlu merancang tubuh secara genetik. Pada akhirnya, hal itu dapat mengarah pada pemulihan fungsi muda sel dan jaringan pada manusia segera setelah teknologi melewati uji klinis di masa depan.Hill : Kerusakan DNA dianggap sebagai alasan utama kita menua. Apakah mungkin untuk mengembalikannya dengan memengaruhi TFAM (faktor transkripsi A, prekursor mitokondria) untuk meningkatkan jumlah NAD (koenzim di semua sel hidup yang meningkatkan produksi energi), yang dikenal dapat memfasilitasi perbaikan DNA?
Gereja : Kami bekerja di TFAM dan berhasil meningkatkan level NAD. Pemulihan yang bergantung pada NAD bukan satu-satunya cara - kita dapat mencegah kerusakan DNA (melalui kontrol radikal bebas), mencegah efek kerusakan seperti itu (misalnya, duplikasi gen penekan tumor), mendukung jenis perbaikan tertentu (konversi gen dan koneksi terminal non-homolog - cara, yang mengembalikan kerusakan dua untai dalam DNA) atau menginduksi apoptosis dalam sel yang berpotensi mengalami mutasi onkogenik.
Catatan Faktor transkripsi A, prekursor mitokondria (TFAM), adalah molekul yang mengatur fungsi mitokondria dan memfasilitasi penciptaan energi seluler melalui nikotinamid adenin dinukleotida (NAD), koenzim yang ditemukan di semua sel hidup dan berperan dalam perbaikan DNA.Hill : Kanker disebabkan oleh genom tidak stabil yang disebabkan oleh kerusakan DNA, dan itu dapat dianggap sebagai konsekuensi dari penyakit yang berkaitan dengan usia, dapatkah kita menggunakan CRISPR untuk mengalahkannya?
Gereja : Pengeditan genom (TALEN, CRISPR, dll.) Dan metode transgenik (CART) diterapkan "dengan sukses", tetapi tidak ada bukti umum dan remisi jangka panjang. Alternatif yang efektif adalah pencegahan - vaksin terhadap beberapa dari 11 agen infeksi, penyebab kanker (seperti HPV), sekuensing genom, konseling genetik, operasi pencegahan dan pencegahan faktor risiko lingkungan.
Beberapa strategi yang bekerja dalam pencegahan kanker pada tikus mungkin berguna dalam rekayasa germline atau pemberian terapi gen yang lebih efisien (karena sel tunggal lebih penting pada kanker daripada pada penyakit lainnya).
Hill : Sebuah
artikel baru -
baru ini menunjukkan bahwa CRISPR-cas9 menyebabkan banyak mutasi yang tidak diinginkan, menurut Anda, dapatkah kita memecahkan masalah seperti menggunakan CRISPR-cpf1 atau opsi lain yang lebih cocok untuk sel mamalia?
Gereja : Tiga kelompok, termasuk kelompok kami, mencatat masalah serius dengan temuan mereka di
sini , di
sini dan di
sini . Banyak kelompok telah mempelajari mutasi yang tidak diinginkan sejak
artikel pertama tentang penggunaan CRISPR untuk menghindari salah sasaran. Mutasi yang tidak diinginkan mungkin lebih rendah dari tingkat mutasi spontan, dan mungkin kurang dari 0,01% dari mereka akan merugikan.
Hill : Seiring bertambahnya usia, timus berkurang dan kehilangan kemampuan untuk menghasilkan sel T, yang membuat kita rentan terhadap infeksi dan penyakit. Apa yang akan menjadi keputusan Anda?
Gereja : Kami sedang mengembangkan metode canggih untuk memproduksi sel dan organ yang ditransplantasikan (misalnya, dalam
Juno dan
Egenesis ). Awalnya, mereka akan ditujukan pada kegagalan organ dan kanker, tetapi dalam kerangka ini, mereka juga termasuk pengembangan sistem kekebalan tubuh untuk pengobatan toleransi imunologis, peradangan, penuaan dan patogen.
Catatan: Toleransi imunologis adalah ketidakmampuan untuk membangun respon imun terhadap antigen. Itu bisa dalam dua bentuk:
- Alami. Ini adalah ketidakmampuan untuk menyerang protein tubuh sendiri dan antigen lainnya. Jika sistem kekebalan merespon tubuh Anda, penyakit autoimun dapat terjadi.
- Diinduksi. Ini adalah toleransi terhadap antigen eksternal. Contohnya adalah: memanipulasi sistem kekebalan tubuh untuk mengurangi respons imun yang berlebihan dari alergi, menurunkan respons kekebalan terhadap organ yang ditransplantasikan dan bakteri menguntungkan di usus.
Hill : Menurut Anda apa yang saat ini merupakan biomarker terbaik untuk penuaan pada manusia?
Gereja : Penting untuk menggunakan beragam biomarker - mulai dari molekul (DNA 5mC, SA-beta-gal, telomer) hingga fungsi sistemik (kekebalan, kekuatan otot, waktu perbaikan kerusakan dan tes kognitif).
Catatan Pada prinsipnya, panel besar biomarker adalah yang terbaik, karena masing-masing memiliki kelemahan potensial, dan penggunaan penanda yang lebih baik membantu untuk membangun gambaran yang lebih konsisten dan dapat diandalkan tentang apa yang terjadi. Kami membicarakannya secara rinci di artikel sebelumnya .Hill : Apakah Anda pikir kami bisa mendapatkan pengetahuan yang berguna yang berlaku untuk orang-orang dari sekuens seluruh genom spesies yang berumur panjang, seperti hiu Greenland yang berusia 400 tahun?
Gereja : Informasi yang paling menjanjikan kemungkinan berasal dari genom organisme yang paling dekat dengan orang biasa, seperti tikus mol telanjang, paus badak, dan hati manusia yang sangat panjang.
Yang lebih penting adalah tes hipotesis presisi tinggi yang murah berdasarkan urutan ini, ditambah ratusan hipotesis dari organisme model dan biologi sel (lihat database
GenAge ).
Hill : Menurut Anda, apakah mungkin untuk mengelola penyakit seperti bentuk pikun penyakit Alzheimer dengan terapi gen? Jika tidak, metode apa lagi yang paling menjanjikan untuk penyakit neurodegeneratif?
Gereja : Ya. Konseling genetik sebagai tindakan pencegahan mungkin lebih ekonomis, etis dan manusiawi daripada alternatif yang ada. Selain itu, beberapa terapi gen sedang dikembangkan dan diuji (mis., NGF, NEU1, NGFR, miR-29b, BACE1-siRNAs, antibodi anti-amiloid, APP-sฮฑ). Dan yang baru dapat dideteksi dan diuji menggunakan model AD neural in vitro, seperti di
Yankner Lab .
Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Profesor Gereja yang telah meluangkan waktu untuk berbicara dengan kami dan mengucapkan semoga setiap keberhasilan dalam semua upayanya. Pekerjaannya menginspirasi kita di sini di LEAF, dan ketika dia mengatakan bahwa penuaan akan berada di bawah kendali medis setelah beberapa waktu, kita tidak bisa tidak mengagumi masa depan kita.
