William Ludwig adalah seorang penjaga penjara 64 tahun yang pensiun pada tahun 2010 dan tinggal di Bridgeton, New Jersey ketika ia menerima ramalan kanker yang hampir tidak ada harapan. Pilihan kemoterapi di Abramson Cancer Center di University of Pennsylvania berakhir, dan Ludwig dikeluarkan dari hampir semua uji klinis, karena ia memiliki tiga jenis kanker sekaligus - leukemia, limfoma dan karsinoma sel skuamosa (kanker kulit). Dalam wawancara selanjutnya, ilmuwan Carl June
menggambarkan kondisi Ludwig "hampir mati."
Alison Loren, seorang ahli onkologi dari Pennsylvania, merawat Ludwig selama lima tahun yang menyakitkan. Jika kemoterapi segera tidak efektif, maka setiap siklus baru memberikan hasil lebih sedikit, dan, menurutnya, itu menjadi lebih beracun. Dalam kasus Ludwig, efek samping toksik membatalkan kemajuan dalam memerangi sel kanker.
Kemoterapi menekan sistem kekebalan Ludwig, karena
limfosit B , sel-sel sistem kekebalan tubuh, adalah sel-sel yang menjadi tujuan kemoterapi. Mereka terkena kanker yang menyebar tak terkendali di sumsum tulang. Infeksi dari virus cacar air lama pecah di mata kanannya. Kanker telah menjadi mobile, atau, seperti kata dokter, "mobile", mencapai tempat terjauh di tubuhnya. Loren percaya bahwa kanker kulit Ludwig tampak seolah-olah telah menyebar melalui metastasis dari tulang-tulangnya.
Sekitar waktu itu, Lauren dan Ludwig menyarankan trik baru, yang muncul di satu set dokter di institut. Strateginya lokal, radikal dan sangat berbahaya. “William adalah orang yang luar biasa, sederhana,” kata Lauren. - Saya tidak berpikir bahwa dia mengerti betapa revolusionernya saat itu. Dia menerima begitu saja. Dia menatapku dan mengangkat bahu: "Aku akan mencoba."
Singkatnya, para ilmuwan universitas ingin menggunakan trik-trik teknik untuk menciptakan kembali ketepatan yang ada pada antibodi - protein berbentuk Y, yang ada jutaan pilihan - untuk menargetkan penanda kanker Ludwig. Antibodi biasanya melekat pada antigen penanda molekuler, mencatat bahwa mereka harus dibuang dengan sel pembersih. Sel B dan sel lain dengan antigen dapat menargetkan antigen. Kemudian sel-sel lain dari sistem kekebalan,
T-helper , memperhatikan struktur terakhir, melekat padanya dan memberikan aliran molekul pensinyalan,
sitokin , untuk merangsang respons kekebalan.
Pembunuh-T juga mengatur serangan mematikan pada mikroba yang membawa antigen ilegal. Sel T sendiri mampu menghasilkan serangan, tetapi mereka tidak begitu efektif tanpa penargetan antibodi yang akurat.
Zelig Eshhar, seorang ahli imunologi di Weizmann Institute di Israel, telah menemukan cara untuk menggabungkan pendekatan-pendekatan ini. Pada 1989, ia telah menemukan "reseptor antigen sel T-chimeric", CAR-T, menggambarkannya sebagai "T-body." Mereka diciptakan dari virus campuran yang membawa gen manusia baru. Virus diam-diam menembus ke dalam sel manusia, mentransfer gen ini. Di tempat itu, gen menciptakan reseptor baru pada sel T yang meniru fungsi penargetan antibodi, membantu mereka menargetkan sel kanker. Juni, Bruce Levine, dan rekan mereka kemudian memperbaiki sel T CAR untuk membantu menumbuhkannya dalam sistem biologis nyata.
Para ilmuwan dapat mengkodekan alat pelacak dalam sel-T Ludwig, dan menggunakan sejumlah kecil dari mereka sebagai tentara bayaran asli yang berjuang di sisi penjaga nasional sistem kekebalan tubuhnya. Gen ini dikembangkan di komputer dan kemudian dibingungkan dengan HIV yang dinetralkan, menambahkan kode genetik yang diperoleh dari tikus, sapi, dan marmut. Jika "chimera" berarti spesies baru, hibrida yang tidak ada di alam, maka dalam hal ini itu adalah molekul DNA chimeric. June
mencatat bahwa hash kode ini menyerupai karya Rub Goldberg, dan merupakan "kebun binatang nyata."
Loren menggambarkan Ludwig secara terperinci. Darah akan diambil dari pembuluh darahnya, didorong melalui mesin yang akan memisahkan beberapa sel T-nya. Sel-sel ini akan diedit dengan mengirimkan virus kepada mereka, yang akan membuat jalan ke inti mereka dan menginstal gen sintetis di sana di lokasi acak dalam genomnya. Gen yang dirancang ini mengkodekan protein untuk membangun reseptor yang memungkinkan sel T untuk mengenali penanda permukaan sel tertentu, yang disebut CD19, dalam sel kanker B Ludwig, yang akan memberi mereka sistem panduan yang akurat. Dengan serangkaian keadaan yang berhasil, setelah sel yang diedit kembali ke sistem peredaran darah, mereka akan terlibat dalam serangan. Dan dengan sel-sel ini, sistem kekebalan Ludwig dapat menjadi mobile, responsif, dan cukup kuat untuk mengalahkan kanker. Ada kemungkinan bahwa dia akan menunjukkan aktivitas demam, atau bahwa sel T yang diedit tidak akan sekuat yang diharapkan. Tim medis tidak bisa memastikan hasilnya. Tidak ada yang pernah mencoba ini. Jadi pada saat itu, William Ludwig dikenal sebagai pasien nomor satu.
Dia dirawat di rumah sakit pada 31 Juli 2010. Tidak ada yang menarik terjadi beberapa hari setelah sel yang diedit kembali ke sistem peredaran darahnya. Dia diberi batch lain. Tapi kemudian, sepuluh hari kemudian, sampai suntikan ketiga, terakhir, kekacauan meletus. Tubuh Ludwig mulai bergetar. Denyut nadinya lepas, tekanannya turun. Demamnya mulai.
“Saya dirawat intensif. Saya seharusnya tidak selamat, ”kenang Ludwig. Kemudian para perawat masih tidak mengetahui hal ini, tetapi sel T-nya mulai membunuh kanker. "Badai sitokin," kata Lauren padaku. "Sel T yang diedit" divaksinasi "di tubuhnya, bertemu dengan antigen target, dan diserang dengan aliran sitokin." Molekul pensinyalan ini dipicu dalam sistem kekebalan tubuh, menyebabkan demam dan membuka pembuluh kapiler sehingga sel-sel kekebalan tubuh dapat bergegas melalui pembuluh dan mencapai tujuan. Loren menjelaskan: "Sekarang, setelah pengamatan banyak pasien, kita tahu bahwa respons imun yang kuat berarti bahwa terapi bekerja." Badai Ludwig berlangsung selama berjam-jam, tetapi ia jauh lebih lemah daripada kebanyakan dari kita yang merasakan flu parah. Begitu dimulai, badai berhenti.
Hampir sebulan kemudian, dokter datang ke bangsal Ludwig pada hari Selasa untuk mengambil tes sumsum tulang untuk pemeriksaan. "Ini tidak terlalu menyenangkan, dan aku bukan tipe orang yang dapat dengan mudah kamu minta untuk mengambil sampel sumsum tulang," kata Ludwig padaku. Dengan enggan, dia setuju. "Bill tidak mencintai mereka," kata Lauren. Dia menusuk pahanya dengan jarum dan mengambil sampel sumsum tulang sepanjang 1-2 cm, yang menunjukkan komposisi sel yang beredar di tubuh. Biopsi sumsum tulang yang sehat menunjukkan keseimbangan antara sel darah merah, trombosit, sel imun, dan campuran sel hematopoietik. Salah satu jenis sel, limfosit, mendominasi otak kanker.
Lauren melihat melalui mikroskop. "Rasanya sulit dipercaya," katanya. Tidak ada sel kanker di sumsum tulang. Dia melihat lapisan sel bergaris-garis melalui mikroskop yang sama sebulan yang lalu. Dua hari kemudian, tes lain diambil dari Ludwig. Tidak ada garis. “Aku tidak bisa mempercayainya. Ini tidak terjadi dalam pengobatan, ”kata Lauren kepada saya. Dia melihat ke kamar minggu depan dengan Ludwig. "Anda tidak akan percaya itu - staf mencampur sampel, dan saya harus mengulangi tes sumsum tulang," keluh Ludwig padanya, menggerutu. "Tidak, bukan itu," kata Lauren. - Tes pertama buruk, terkontaminasi dengan darah. "Kami tidak berpikir tes pertama itu benar," katanya. - Jujur, kami tidak tahu harus berkata apa. William, tidak ada lagi kanker di tubuh Anda. "
Bulan berlalu. "Kami semua menunggu triknya," katanya. Setahun setelah perawatan, Ludwig bertanya kepadanya: "Alison, mengapa Anda tidak memberi tahu saya bahwa saya sudah sembuh?" Lauren menjelaskan kepadanya bahwa definisi pengobatan didasarkan pada penelitian puluhan tahun, ratusan pasien, kumpulan data. "William," katanya, "kamu satu-satunya."
Sekelompok kecil sel tentara bayaran mengalahkan kanker. Tetapi populasi sel ini mungkin tidak bertahan. Saya bertanya kepada Ludwig apa yang akan terjadi ketika sekelompok kecil sel, penjaga sintetis, mati, dan hanya pasukan penjaga nasional yang tetap mempertahankan tubuh. Apakah ini akan menjadi sistem pertahanan yang cukup kuat? Atau bisakah kanker kembali? "Itu adalah pertanyaan pertama yang diajukan semua orang," katanya. "Tidak ada yang tahu."
June percaya bahwa sel T yang dibuat secara artifisialnya menghilangkan satu kilogram sel kanker Ludwig dalam waktu kurang dari sebulan. "Obat-obatan tidak bisa melakukan itu," kata June kepada seorang reporter. Segera pasien nomor dua muncul, lalu pasien nomor tiga. Dokter mengamati kehancuran 2 hingga 4 kilogram kanker selama beberapa hari pada tiga pasien yang berbeda. Selama beberapa tahun, ratusan pasien telah menyaksikan tubuh mereka membersihkan kanker. Kelompok Universitas Juni dan rekan-rekan dari Rumah Sakit Anak di Philadelphia melaporkan keberhasilan luar biasa dalam menggunakan CAR-T untuk pengobatan leukemia limfoblastik akut, kanker anak-anak. Emily Whitehead, 7, dari Philadelphia, dan Avery Walker, 10, dari Redmond, Oregon, muncul di surat kabar pusat. "Berita baik untuk pasien muda dengan kanker: remisi lengkap!" - Memproklamirkan surat kabar The Philadelphia Inquirer. "Harapan terakhir gadis itu, sel-sel yang diedit dari sistem kekebalan tubuh, mengalahkan leukemia," The New York Times mengumumkan.
Tetapi tidak semua pasien mendapat respons positif. Tidak ada yang tahu mengapa terapi gen menyebabkan kejang dan tremor yang parah pada beberapa pasien seperti di Ludwig, dan pada orang lain - demam ringan. Whitehead menjalani prosedur yang sama untuk mengobati leukemia masa kanak-kanak, dan tubuhnya bereaksi sangat buruk sehingga dia hampir mati. Tetapi beberapa hari kemudian demamnya hilang, seperti halnya kanker. Walker juga dirawat. "Kami semua menunggu badai besar," kata ayahnya Aaron Walker kepada The Philadelphia Inquirer. Tapi dia hanya demam ringan. Sayangnya, Walker dan Madison Gorman kemudian kambuh dan mereka meninggal.
Para ilmuwan mengedit sel T untuk melawan kanker menghadapi banyak kendala teknis. Sel T CAR telah disetel sehingga reseptornya lebih seperti penanda yang lebih umum ditemukan dalam sel kanker, untuk lebih disukai menargetkan sel-sel ini. Dalam satu penelitian, para ilmuwan dari University of Pennsylvania menunjukkan bahwa mereka mampu mengembangkan sel T yang sangat dekat dengan target yang diekspresikan dengan baik dalam sel kanker seperti kanker payudara. Tetapi banyak dari gen-gen ini ditemukan dalam jumlah kecil di jaringan halus seperti jantung atau
timus . Pada 2013, Juni dan rekannya melaporkan masalah penting: sel T yang dibuat melalui TCR yang mengikat antigen kanker yang tersembunyi di dalam sel kanker, yang dirancang untuk terhubung dengan MAGE-A3 dalam sel kanker, mulai mengikat produk gen TTN penghasil
titin , protein manusia terbesar. Pada beberapa pasien, ini
menyebabkan masalah jantung.
Sejak itu, para peneliti telah kembali ke papan gambar untuk mengerjakan
penyesuaian dan perubahan pada sel T, membentuk koneksi yang lebih lemah dengan sel target.
Sebuah makalah yang diterbitkan dalam Journal of Clinical Oncology menunjukkan bahwa dokter memiliki kemampuan untuk menggunakan biomarker untuk memprediksi pasien mana yang mungkin memiliki reaksi bermusuhan terhadap pengenalan sel T CAR. Tetapi insiden dengan sel T yang diedit masih terjadi. Pada bulan Maret, Juni
menghentikan uji klinis sel T yang dirancang untuk terhubung dengan CD19 pada permukaan sel kanker sel putih setelah 5 dari 38 pasien meninggal dalam uji coba karena
reaksi inflamasi misterius di otak. Pada bulan Mei, Kite Pharma, sebuah perusahaan yang memerangi kanker,
melaporkan kematian yang sama.
Namun, Novartis, raksasa bioteknologi internasional Swiss, berada di ambang komersialisasi perawatan. Pada Juli 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA)
merekomendasikan persetujuan sel-T CAR pertama untuk leukemia anak-anak, yang akan dihargai $ 300.000. Emily Whitehead adalah anak pertama yang dirawat dengan sel-sel tersebut pada tahun 2012, dan sekarang dia tidak menderita kanker selama lima tahun. Dia dirawat hanya beberapa bulan setelah pasien nomor satu, William Ludwig.
Saya memanggilnya pada 2013, tiga tahun setelah perawatan. Dia baru saja kembali dari perjalanan ke New York bersama istri dan dua cucunya, dan akan berangkat ke
Pegunungan Adirondack . Saya berasumsi bahwa dia baik-baik saja - tetapi apakah benar demikian? "Tentu saja, saya bukan lagi seorang pemuda," katanya, "tetapi bagi saya tampaknya saya berpegangan secara normal untuk usia saya." Dia memiliki pertumbuhan kulit yang tidak biasa, batuk kronis, infeksi sinus, cairan di paru-parunya, virus di mata kanannya, dan mulas yang parah. Tetapi tidak ada kanker.
"Kadang-kadang saya kewalahan dengan pikiran bahwa saya adalah pasien nomor satu," kata Ludwig. "Aku tahu hari-hariku sudah dihitung." Saya tidak akan rugi apa-apa. ” Istrinya bersama dia selama lebih dari sepuluh tahun, sementara dia berjuang melawan penyakit - "orang yang luar biasa," katanya. Kurang dari seminggu setelah percakapan, Ludwig dan istrinya mengantar pelatih mereka ke Cooperstown bersama pasangan lain untuk menonton anak-anak bermain bisbol. Itu adalah musim panas yang hijau, jendelanya terbuka, pasangan-pasangan dengan kaus lengan pendek menggulung sepanjang New York State Highway dengan cahaya bintang yang bersih dan cerah.
Jim Kozubek adalah spesialis pemrosesan data yang berbasis di Cambridge, Massachusetts. Dia adalah penulis Modern Prometheus: Mengedit Genom Manusia dengan Teknologi Crispr-Cas9 .