Penuaan adalah patologi genetik yang tertanam dalam diri kita masing-masing. Ini adalah HIV 2.0, "involusi manusia yang berhubungan dengan usia." Saya sangat yakin bahwa kita harus segera melepaskan semua upaya kita untuk menemukan cara untuk menyembuhkannya, atau setidaknya menghentikannya.
Apakah saya punya rencana? Ada! Saya akan mencoba menjelaskannya di bawah dan saya akan senang dengan kritik atau proposal alternatif. Hanya hasilnya yang penting bagi saya - perpanjangan hidup manusia setidaknya 50%.
Hingga saat ini, tidak ada cara yang terbukti untuk meningkatkan harapan hidup manusia hingga lebih dari 10%. Selama beberapa dekade terakhir, banyak pendekatan berbeda telah diusulkan, dan semuanya disatukan hanya oleh seberapa tidak efektifnya mereka. Mulai dari kelaparan atau pembatasan kalori (
seperti yang ditunjukkan oleh percobaan pada primata ), metformin (
pada penderita diabetes ), rapamycin (pada
tikus atau
anjing ) dan berakhir dengan sejumlah "geroprotektor" yang sama lemahnya.
Perpanjangan 10% tidak cocok untuk saya secara pribadi. Saya percaya bahwa umat manusia perlu segera mulai mengembangkan metode untuk memperpanjang hidup setidaknya 50%, jika tidak orang tua kita tidak akan bertahan sampai mekanisme penuaan sepenuhnya terurai, dan sains akhirnya dapat menghentikannya. Karena itu, tugas minimum saya adalah mengembangkan terapi yang dapat memperpanjang usia primata setidaknya 50%. Apalagi terapi tersebut, efek anti penuaan yang akan cepat terlihat setelah digunakan. Ini terlihat oleh biomarker spesifik usia yang andal: misalnya,
jam epigenetik atau parameter darah biokimia.
Siapa yang harus disalahkan?
Apa pun yang kita lakukan, saya yakin bahwa tanpa manipulasi genetik, kita tidak dapat memperpanjang hidup kita secara signifikan. Karena gen yang menentukan umur: mereka menetapkan tikus 4 tahun, anjing 12 tahun, dan kita sekitar 80. Dan ini tidak tergantung pada apakah penuaan diprogram atau tidak, ini hanya fakta empiris.
Pada saat yang sama, saya melihat banyak bukti yang mendukung fakta bahwa
itu diprogram . Selain itu, saya percaya bahwa fitur khusus dari sifat penuaan adalah di belakang fakta bahwa semua upaya untuk mengalahkan atau setidaknya memperlambat penuaan selama 50 + tahun terakhir belum berhasil.
Program penuaan, seperti yang saya lihat, kemungkinan akan dipantau dan diimplementasikan melalui regulasi epigenetik ekspresi gen. Diketahui bahwa banyak organisme memiliki "
jam epigenetik " yang sangat berkorelasi dengan usia mereka dan kemungkinan kematian. Namun, Nature tahu cara memutar kembali atau menyetel ulang sepenuhnya jam epigenetik. Ini dilakukan untuk setiap embrio baru dan merupakan alasan bahwa setiap hewan baru lahir "muda", meskipun semua selnya berasal dari sel induk - sel yang usianya penuh (setelah semua, oosit ibu terbentuk ketika dia masih di dalam rahim) .
Pada tahun 2006, ilmuwan Jepang Yamanaka dan Takahashi belajar menggunakan mekanisme epigenetik ini sampai usia nol menggunakan empat faktor transkripsi di bawah akronim OSKM. Faktor-faktor ini mengembalikan sel apa pun kembali ke keadaan embrionik yang sebenarnya. Untungnya bagi kita, mereka melakukannya secara bertahap, dan jika kita menghentikannya sebelum mereka mengubah fenotip sel, kita pada dasarnya akan mendapatkan sel asli yang diremajakan.
Tetapi bisakah kita menggunakan faktor OSKM
in vivo untuk meremajakan seluruh organisme? Ternyata iya. Ini ditunjukkan
oleh kelompok Belmonte pada tahun 2016 : menggunakan induksi mingguan OSKM, mereka mampu meningkatkan harapan hidup tikus progerik sebesar 33-50% (kurva biru menunjukkan tikus yang menerima terapi, tiga kurva sisanya menunjukkan kelompok kontrol):
Dengan demikian, hipotesis saya adalah bahwa penuaan adalah program genetik yang dapat dilemparkan ke belakang dengan secara berkala mendorong faktor transkripsi genetik apa pun (mis. OSKM). Sebenarnya, itulah seluruh rencana saya: untuk menerjemahkan hipotesis ini menjadi terapi yang aman, yang akan memberi kita peremajaan yang signifikan dan nyata.
Apa yang harus dilakukan
Untuk meremajakan seluruh tubuh secara andal, kita perlu memutar kembali penanda epigenetik dari sebagian besar sel tubuh, jika tidak setiap sel sama sekali. Berkat kerja kelompok Belmonte, kami tahu bahwa kami dapat melakukan ini dengan mengirimkan faktor OSKM (atau faktor transkripsi lainnya) ke dalam sel. Namun demikian, proses rollback adalah tugas yang sulit, rentan terhadap "masalah Goldilocks": rollback terlalu lemah, kita tidak akan mendapatkan efek anti-penuaan yang signifikan; rollback terlalu banyak, Anda bisa mendapatkan kanker, karena sel-sel akan kehilangan fenotip dan kembali ke meja, keadaan pluripotent.
Memang, itu adalah kemampuan untuk mengembalikan sel secara efektif ke keadaan pluripoten yang berfungsi sebagai kriteria seleksi utama bagi Yamanaka untuk memilih 4 faktor OSKM dari 24 kandidat awal. Dengan demikian, meskipun faktor OSKM telah menunjukkan efektivitasnya untuk peremajaan dengan rollback parsial, dan merupakan "tit di tangan", mereka jauh dari ideal untuk tujuan peremajaan yang aman. Saya pikir perlu terus mencari faktor epigenetik rollback yang lebih aman. Mungkin masuk akal untuk memulai dengan memeriksa 20 faktor yang tersisa dari
24 faktor Yamanaki yang asli . Perlu juga memeriksa metode pemrograman ulang lain yang dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir.
Menemukan faktor terbaik hanya setengah dari pertempuran. Setengah lainnya adalah bagaimana mengirimkannya dengan aman dan, idealnya, murah. Program penuaan epigenetik cukup keras kepala bahkan dalam menghadapi suap mingguan, seperti yang ditunjukkan oleh karya kelompok Belmonte. Oleh karena itu, untuk mencapai peremajaan yang signifikan pada orang, kemungkinan besar, Anda harus mengaktifkan faktor-faktor penarik epigenetik secara bulanan atau bahkan mingguan (terlepas dari apakah ini merupakan faktor OSKM atau lainnya).
Dengan demikian, cara paling ekonomis untuk mencapai tujuan ini adalah dengan mengintegrasikan kaset gen tidak aktif standar khusus (berisi gen untuk faktor penarik) ke hampir setiap sel dalam pasien, mungkin menggunakan lentivirus atau metode pengiriman integratif lainnya. Lebih lanjut, kaset semacam itu harus diaktifkan secara berkala oleh agen yang unik dan lembam yang dapat dikembangkan secara terpisah dan akan membuat terapi tersebut dapat dipatenkan. (Hari ini, kaset semacam itu diaktifkan,
misalnya, tetrasiklin atau doksisiklin ). Dengan pendekatan ini, biaya induksi mingguan faktor anti-penuaan hanya akan ditentukan oleh biaya agen induksi (mungkin molekul kecil atau peptida) - yaitu, itu akan relatif murah.
Bagaimanapun, cara faktor-faktor penarik muncul di dalam sel, meskipun penting, tidak terkait dengan proses peremajaan itu sendiri. Kita hanya perlu menyampaikan faktor-faktor yang diidentifikasi ke dalam dengan cara terbaik. Masalah ini tidak hanya terjadi pada kita - seluruh industri terapi gen mencari cara untuk menyelesaikannya. Saat ini, sudah ada beberapa cara untuk mencapai ini: vektor virus (
lentivirus ,
AAV ),
mRNA yang
menembus sel protein . CRISPR yang terkenal jahat itu juga tampak di cakrawala.
Menurut saya, rencana yang paling optimal adalah langkah demi langkah, peningkatan berulang dari pendekatan yang sudah terbukti (induksi faktor OSKM menggunakan doksisiklin; kaset dengan faktor OSKM dapat dikirim ke tubuh menggunakan pembawa lentiviral yang tersedia di pasaran saat ini) dan pengembangan paralel terapi ideal (seaman dan seefektif mungkin) faktor yang diaktifkan oleh agen unik, lembam, dapat dipatenkan).
Dengan demikian, penelitian dapat dibagi menjadi tiga proyek paralel:
- mengembangkan rejimen dosis optimal menggunakan 4 faktor sumber OSKM
- kembali ke faktor Yamanaki ke-24 asli untuk menemukan yang lebih aman (tidak mengarah ke pembedaan de-diferensiasi)
- buat cara terbaik pengiriman gen (lebih disukai dipatenkan)
Segera setelah proyek tentang metode efektifitas dan pemberian memberikan terapi pemimpin pertama dengan perpanjangan hidup minimum yang dapat dibuktikan pada tikus (setidaknya 50%), semua studi yang diperlukan dapat mulai disetujui oleh lembaga FDA / EMA.
Aturan pengaturan untuk terapi genetika baru mulai terbentuk. Oleh karena itu, disarankan untuk mengadakan pertemuan awal pra-IND dengan FDA (atau mengajukan permohonan "Saran Ilmiah EMA") sedini mungkin untuk mendengar secara langsung eksperimen apa yang diperlukan oleh otoritas pengawas ini sebagai bukti keamanan terapi yang diusulkan.
Beberapa pertimbangan:
- Studi ADME tidak masuk akal dalam konteks terapi gen, tetapi mereka hampir pasti akan diperlukan untuk aktivator (molekul kecil, kecuali aktivator yang sudah dikenal, seperti doksisiklin, digunakan)
- Pertimbangan serupa berlaku untuk studi toksikologi.
- Studi teratogenisitas kemungkinan diperlukan baik untuk kombinasi kaset gen dan aktivator, dan untuk masing-masing bagian ini secara terpisah
- Hampir semua studi di atas dapat dilakukan pada tikus, tikus, anjing
- Jika diinginkan, jika anggaran memungkinkan, akan lebih baik untuk melakukan studi tentang primata. Tentu saja, studi tentang harapan hidup pada primata membutuhkan banyak waktu, tetapi primata dewasa / lanjut usia dapat digunakan, dan peningkatan yang signifikan dalam biomarker penuaan (jam epigenetik dan / atau peningkatan fungsi jantung / paru / ginjal, dll. Dapat digunakan sebagai titik akhir utama penelitian). ), bukan harapan hidup mereka.
Beberapa kata tentang ekonomi
Apa yang saya jelaskan di atas adalah rencana yang sangat tidak biasa. Tujuan utamanya bukan untuk menghasilkan uang, tetapi sesuatu yang jauh lebih penting: untuk mengembangkan terapi anti-penuaan pertama yang benar-benar berfungsi.
Namun, jika tujuan utama tercapai, pengembalian finansial akan mencapai miliaran, jika tidak triliunan dolar. Memang, ukuran pasar untuk berbagai suplemen makanan "anti-penuaan", prosedur kosmetik atau bedah adalah miliaran dolar, meskipun hampir tidak ada efek anti-penuaan pada semua produk ini. Segera setelah terapi anti-penuaan yang sesungguhnya muncul, permintaan akan terapi itu sangat tinggi, begitu pula kemauan orang untuk membayar banyak uang untuk itu.
Perlu dicatat bahwa terapi yang saya tawarkan, jika sukses secara ilmiah, akan dapat menghasilkan pendapatan pertama jauh sebelum izin untuk menggunakannya pada orang. Peremajaan
hewan peliharaan mewakili potensi pasar yang sangat besar dengan hambatan regulasi yang berkurang secara signifikan. Dan karena faktor Yamanaki bekerja pada banyak spesies, terapi yang sama (disesuaikan untuk homologi gen) akan efektif pada anjing, kucing, dan manusia.
Selain itu, bahkan sebelum versi terapi lengkap untuk orang dewasa dikembangkan (yaitu, sebelum mekanisme optimal untuk pengiriman gen ke organisme dewasa dibuat), kaset genetik dapat diintegrasikan ke dalam embrio hewan peliharaan “perancang”. yang pemiliknya akan dapat mulai bereksperimen dengan memperpanjang umur hewan peliharaan mereka sejak dini. Saya pikir akan ada banyak yang ingin membeli seekor anjing yang berpotensi hidup 40 tahun, bukan 12.
Secara teoritis, kaset gen yang sama bahkan dapat diintegrasikan ke dalam embrio manusia. Jika kaset ini terbukti 100% aman, masalah etika yang terkait dengan penggabungannya ke dalam embrio akan hampir identik dengan masalah etika yang terkait dengan kemampuan untuk mengintegrasikan kaset ini ke dalam orang dewasa. Selain itu, masalah etika ini diredakan dengan fakta bahwa gen yang dimasukkan tidak akan aktif secara default sampai diaktifkan oleh aktivator unik.
Ringkasan
Selama beberapa dekade terakhir, ada beberapa lonjakan aktivitas anti-penuaan. Setiap lonjakan ditandai dengan munculnya beberapa pendekatan baru: mTOR inhibitor, sirtuins, wnt-mediator, aktivator telomerase, dan sekarang - Senolytics.
Sayangnya, semua pendekatan ini telah menunjukkan kegagalan mereka untuk memastikan peningkatan yang signifikan dalam harapan hidup, atau ditakdirkan untuk kegagalan cepat. Gelombang besar berikutnya, menurut pendapat saya, diharapkan di bidang peremajaan epigenetik. Dan, saya percaya bahwa, tidak seperti yang sebelumnya, pendekatan ilmiah ini memiliki peluang keberhasilan yang tinggi. Untungnya, saya
bukan satu-satunya yang berpikir demikian:
Sebagai kesimpulan, kami percaya bahwa bukti konsep pemrograman ulang in vivo untuk regenerasi jaringan dan strategi untuk menghindari tumorigenesis yang dibahas di sini mewakili dua prasyarat awal yang harus mendorong penelitian lebih lanjut terhadap penggunaan klinis. Mereka diharapkan akan membangun kepercayaan diri yang cukup untuk melanjutkan perjalanan panjang ke terjemahan klinis transient in vivo cell pemrograman untuk regenerasi dan peremajaan jaringan.
Mari kita pikirkan bersama tentang terapi yang paling efektif dan aman yang secara radikal dapat memperpanjang hidup kita dan orang yang kita cintai. Jika Anda berpengalaman dalam biologi molekuler atau genetika terapan, silakan mengomentari rencana di atas. Atau jika Anda memiliki teman yang berpengalaman dalam hal ini, minta mereka untuk berkomentar. Jangan diam, letakkan beberapa kata untuk mendukung pendekatan ini, jika tampaknya dapat Anda sadari, atau bicaralah menentangnya jika tidak. Dan idealnya, tawarkan sesuatu yang lebih baik. Anda dapat menggunakan PM, jika Anda tidak ingin melakukan ini secara publik.
Sayangnya, seperti yang sering terjadi, keselamatan orang-orang yang tenggelam adalah pekerjaan orang-orang yang tenggelam itu sendiri. Karena itu, saya percaya bahwa Anda tidak harus menunggu cuaca dari laut. Sudah waktunya untuk mulai bekerja dengan tangan Anda.
PS: Saya akan bercerita lebih banyak tentang percobaan Belmonte di sini: