Bagaimana kotoran dapat menyelamatkan umat manusia dari kiamat yang menular

Belum ada yang menjelajahi Central Park untuk obat-obatan seperti yang dilakukan Sean Brady [ dalam jargon bahasa sehari-hari Amerika, obat-obatan dan obat-obatan dilambangkan dengan kata narkoba / kira-kira. perev. ] Pada suatu Kamis yang pengap, ia melompat ke dalam taksi kuning, melintasi Fifth Avenue, dan bergegas menyusuri jalan tanah. Kami dikelilingi oleh gemuruh helikopter, dan peluit mobil menerobos pepohonan. Brady, seorang ahli kimia yang berbicara cepat, berusia di atas 40 tahun, dengan rambut pendek beruban, dan kacamata tanpa bingkai, bercanda dengan sinis dan mencela diri sendiri tentang pencariannya yang sangat terarah. Dia memotong lingkaran tanpa lelah. Di dekat danau kita menuju lereng berbatu ke tempat terpencil. Brady bersandar dan mengambil sejumput tanah yang berdebu. "Dari bidang tanah ini," katanya, "cukup banyak bahan yang bisa diekstraksi untuk analisis DNA." Dia dengan singkat memegang tanah di tangannya, dan kemudian membuangnya. Butir-butir kuarsa kaca berkilau di bawah sinar matahari.

Brady membuat obat dari lumpur. Dia yakin bahwa lapisan atas tanah planet kita adalah sumber luar biasa, sumber antibiotik yang belum ditemukan, senjata kimia yang digunakan bakteri untuk melindungi terhadap mikroorganisme lainnya. Bukan hanya dia berpikiran sama, tetapi masalahnya adalah bahwa sebagian besar bakteri tidak dapat tumbuh di laboratorium - dan ini merupakan langkah penting dalam budidaya antibiotik.

Brady menemukan cara mengatasi keterbatasan ini, membuka jalan bagi semua bakteri yang tidak digunakan ini yang hidup di lumpur. Dengan mengkloning DNA yang diekstraksi dari sup lumpur dan memperkenalkan sekuens gen alien ini ke dalam mikroorganisme yang dapat ditanam di laboratorium, ia mengembangkan metode untuk menemukan antibiotik yang akan segera dapat mengobati penyakit menular dan melawan mikroorganisme yang kebal obat. Pada awal 2016, Brady membuka Lodo Therapeutics (lodo dalam bahasa Spanyol dan Portugis berarti "kotoran") untuk meningkatkan produksi dan pada akhirnya membantu umat manusia mengalahkan penyakit menular yang ada di belakang kita. Beberapa rekan menyebut pendekatan ini "jalan-jalan di taman" [ fraseologi "jalan-jalan di taman" berarti solusi yang sangat mudah untuk masalah / kira-kira. perev. ] Memang, laboratorium baru-baru ini mengirim dua kelompok sukarelawan siswa untuk mengumpulkan kotoran di tas di 275 lokasi berbeda di New York.


Sean Brady sedang mencari cara untuk menghidupkan kembali industri antibiotik

Kami mengikuti jejak mereka kembali ke laboratorium, menginjak sepatu pada obat potensial untuk hampir semua penyakit yang mungkin terjadi. "Luar biasa, bukan?" - kata Brady, bernafas dengan susah payah. "Di sini kita dapat ... menemukan ... semua obat-obatan ... dunia. Ini luar biasa. ”

Pada saat ketika saya dan Brady berjalan di sekitar Central Park, seorang wanita berusia 70 tahun dibawa ke rumah sakit di Reno, pc. Nevada, dengan infeksi yang tidak dapat disembuhkan oleh dokter. Seorang wanita jatuh selama perjalanan ke India, dan cairan jaringan menumpuk di bawah kulit pahanya. Dia terbang kembali ke Amerika Serikat, dan kemudian, dua minggu kemudian, dia meninggal. Sebuah laporan oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit A.S. menyatakan bahwa mikroorganisme yang membunuhnya dapat bertahan hidup dalam menghadapi 26 antibiotik yang berbeda. Terdakwa, Klebsiella pneumoniae , bukan satu-satunya mikroorganisme yang kebal antibiotik yang menerobos perlindungan umat manusia - ia milik keluarga enterobacteria yang kebal terhadap karbapenem . Karbapenem adalah obat pilihan terakhir, dan Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit menganggap organisme yang tidak menanggapi obat ini "mimpi buruk".

Salah satu masalah dengan resistensi antibiotik adalah bahwa bagi kebanyakan orang informasi ini tetap sangat abstrak - sejauh ini hanya ada beberapa kematian. Hanya sedikit dari kita yang kehilangan orang yang kita cintai dengan cara ini. Kepala staphylococcus aureus (MRSA) yang resistan terhadap metisilin membunuh 20.000 orang per tahun di Amerika Serikat, dibandingkan dengan 600.000 korban kanker. Oleh karena itu, agak sulit membayangkan masa depan yang menyerupai masa lalu ketika tidak ada antibiotik - era staphylococcus yang tak terkalahkan, streptococcus , tuberculosis , kusta , pneumonia , kolera , difteri , demam berdarah , demam , disentri , tipus , meningitis , gangren gas dan gonore .

Tapi justru ke masa depan seperti itulah kita menuju. Penggunaan antibiotik setiap hari dan penanganannya yang tidak bertanggung jawab mempercepat timbulnya resistensi pada manusia dan hewan. Kita bergerak cepat kembali ke dunia di mana kematian dimulai di masa kanak-kanak, di mana bayi prematur meninggal, di mana bayi baru lahir menjadi buta karena gonore. Cidera biasa menyebabkan infeksi yang mengancam jiwa. Anda bisa kehilangan anggota tubuh, atau nyawa, karena memegang pisau secara sembrono untuk mengupas sayuran atau karena jatuh secara tidak sengaja di India. Risiko transplantasi organ atau implan medis akan mengalahkan semua kemungkinan manfaat. Lakukan kunjungan rutin ke dokter gigi dan berakhir di kantong mayat. Epidemi virus eksplosif seperti influenza sangat mematikan jika berkembang bersama dengan infeksi bakteri seperti streptokokus. Epidemi ini tidak mengancam kita - sudah ada di antara kita, dan membawa akhir obat, seperti yang kita tahu. Itulah sebabnya pencarian Brady, yang bertujuan menghidupkan kembali penemuan antibiotik, sangat penting.


Brady meminta orang-orang dari seluruh dunia untuk mengiriminya tanah, dan sebagai hasilnya, dia mengumpulkan seluruh ruangan tas zip dengan kotoran.


Kadang-kadang Brady menggambarkan karyanya sebagai semacam situs arkeologi: ia mempelajari sisa-sisa peradaban mikroba.

Sejak 1939, ketika Rene Jules Dubot , seorang peneliti di Universitas Rockefeller, mengolesi kotoran pada cawan Petri dan mengisolasi antibiotik gramicidin , pencarian antibiotik terutama terkait dengan kultur bakteri dan dibatasi oleh persentase bakteri dan jamur yang tumbuh di laboratorium. Dan jika peluang menemukan antibiotik baru dalam sampel tanah acak pernah diperkirakan 1 banding 20.000, sekarang probabilitas ini telah menurun menjadi satu dalam satu miliar. Semua opsi mudah telah ditemukan.

Secara historis, pencarian ini penuh dengan penemuan acak. Strain jamur yang digunakan untuk membuat penisilin muncul pada melon berjamur; kuinolon ditemukan dalam kumpulan kina yang rusak; ahli mikrobiologi pertama kali mengisolasi bacitracin , bahan utama dalam salep Neosporin, dari luka yang terinfeksi dari seorang gadis yang jatuh di bawah truk. Antibiotik lain muncul di tempat-tempat terpencil di dunia: sefalosporin berasal dari selokan di Sardinia; eritromisin dari Filipina; vankomisin dari pulau Kalimantan; rifampicin dari French Riviera; rapamycin dari Pulau Paskah. Dengan meyakinkan mikroba yang diperlukan untuk tumbuh dalam kondisi tertentu, kami menggali kimia medis yang melawan musuh-musuh mikroskopis kami sendiri. Tetapi, terlepas dari kemajuan teknologi dalam robotika dan sintesis kimia, para peneliti terus menemukan kembali banyak antibiotik yang mudah diidentifikasi, itulah mengapa metode "jadul" ini mendapat julukan ironis: "giling dan temukan".

Karena Brady dan yang lainnya beralih ke metagenomics - studi informasi genetik diekstraksi dari lingkungan tertentu. Teknik ini muncul pada akhir 1980-an ketika ahli mikrobiologi mulai mengkloning DNA langsung dari air laut dan tanah. DNA alami, diekstraksi dan dipotong-potong, dapat dikerjakan di laboratorium dengan memasukkan fragmen gen asing ke dalam bakteri seperti E. coli, menciptakan apa yang dikenal sebagai "kromosom buatan". Klon-klon ini berisi perpustakaan, repositori hidup semua genom dari semua mikroba yang ditemukan di tempat-tempat tertentu.

Dengan menggunakan sekuensing DNA berkinerja tinggi, para ilmuwan mulai mencari perpustakaan ini, dan sensus mereka menghasilkan keanekaragaman hayati astronomis sehingga mereka mulai menambahkan cabang baru ke pohon kehidupan. Menurut beberapa perkiraan, lebih dari satu triliun spesies organisme mikroba hidup di Bumi. Satu gram tanah dapat mengandung hingga 3.000 spesies bakteri, dan masing-masing dari mereka memiliki empat juta pasang basa DNA pada kromosom melingkar tunggal. Langkah-langkah berikut didiktekan oleh logika sederhana: menemukan keanekaragaman genetik baru dan menemukan varietas kimia baru.


Di Lodo, ​​ahli kimia mengekstraksi dan memurnikan molekul organik, mencari struktur kimia baru, dan mungkin satu molekul sempurna yang dapat menyelamatkan jutaan nyawa.

Pada tahun 1998, Brady bekerja pada sebuah tim yang menyiapkan strategi sederhana untuk mengekstraksi DNA dari mikroorganisme yang hidup dari kotoran, yang melibatkan pencampuran kotoran dengan deterjen, memasukkan fragmen gen ke dalam E. coli, dan menyebarkan klon dalam cawan Petri untuk memahami apa yang mereka lakukan. Pada saat Brady mendirikan laboratoriumnya sendiri di Universitas Rockefeller pada tahun 2006, ia telah menciptakan beberapa struktur baru yang kompleks. Beberapa memiliki sifat anti-kanker, yang lain bekerja seperti antibiotik. Dia mempelajari DNA dari waduk di Kosta Rika yang diisi dengan bromeliad , dan menciptakan palmitoylputrescine, antibiotik yang secara efektif menyembuhkan basil hay bacillus yang resisten secara in vitro. Brady menyadari bahwa dia tidak perlu membajak ekosistem yang tak tersentuh dan terpencil untuk mempelajari keanekaragaman hayati dunia. Bahan yang diperlukan untuk membuat obat baru dapat ditemukan lebih dekat ke rumah.

Selama ini, Brady menyaksikan resistensi antibiotik melampaui serangkaian penemuan yang melambat. Sebagian besar, industri farmasi yang harus disalahkan. Diperlukan rata-rata 10 tahun dan beberapa miliar dolar untuk melakukan pengobatan baru melalui uji klinis dan mengujinya pada manusia. Dalam skenario kasus terbaik, satu dari lima obat berhasil, sehingga pengembalian finansial tidak sesuai dengan nilai besar yang diberikan antibiotik kepada masyarakat. Sebagian dari kesalahan terletak pada sifat dan penggunaan obat-obatan: semakin kita menggunakan antibiotik, semakin tidak efektif mereka menjadi; semakin banyak tekanan selektif yang kami terapkan, semakin besar kemungkinan munculnya jenis yang resisten.

Oleh karena itu, antibiotik, seperti karbapenem , digunakan untuk mengobati patogen yang paling mematikan, disimpan sebagai upaya terakhir jika tidak ada yang membantu. Pasien yang sakit parah mengambil antibiotik pada giliran terakhir, dan mati atau sembuh; dalam hal apa pun, mereka tidak dapat disebut pelanggan tetap, akibatnya laba atas dana yang diinvestasikan dalam pengembangan dapat diabaikan atau negatif. Dan menunggu sampai pasar antibiotik vital semacam itu mencapai massa kritis dan menjadi menguntungkan berarti meminta bencana. Seperti Richard Ebright, seorang peneliti di Rutgers University, menjelaskan, "Sayangnya, pada saat itu Anda akan mendapatkan 10 juta orang yang akan mati dalam sepuluh tahun ke depan saat Anda sibuk me-reboot sistem." Menurut beberapa perkiraan, antibiotik hanya menempati 1,5% dari pengembangan senyawa kimia baru. Menurut organisasi nirlaba Pew Charitable Funds, kurang dari setengah dari obat-obatan yang saat ini sedang dalam pengembangan menargetkan patogen prioritas tinggi, seperti staphylococcus dan tuberculosis yang resistan terhadap obat. Dan ini adalah penyakit paling mematikan di dunia, dan mereka menempati urutan pertama dalam daftar tujuan Brady.


Bakteri mereproduksi dalam kaldu cair, warna yang sering menyerupai minuman cokelat, dan bau - tanah segar, seolah-olah hanya lubang gali


Lodo didirikan dengan tujuan memberikan obat yang menyelamatkan jiwa kepada pasien dalam 10-20 tahun ke depan.

Tiga tahun lalu, Brady menelepon dari Bill and Melinda Gates Foundation. Di jalur itu adalah Trevor Mandel, mantan direktur sebuah perusahaan farmasi, yang sekarang menjabat sebagai yayasan kesehatan presiden dunia. Yayasan ini ingin mencari obat untuk mengobati TBC, penyakit yang membunuh dua juta orang per tahun dan melampaui AIDS dalam jumlah kematian. Tuberkulosis pernah diobati dengan campuran tiga antibiotik, termasuk rifampisin , atau "karang". Ditemukan hampir 50 tahun yang lalu, dan seiring waktu, bakteri yang menyebabkan TBC berkembang menjadi resistan terhadapnya. Penasaran dengan pendekatan Brady, mirip dengan fiksi ilmiah, Mandel bertanya kepadanya apakah dia bisa mendapatkan beberapa molekul baru yang efektif melawan tuberkulosis.

Brady berfokus pada penemuan analog, tweak kecil, atau modifikasi pada struktur kimia obat yang ada. Ketika mencari di perpustakaan metagenomik yang dibuat oleh Brady dari sampel tanah, dia bisa melihat dengan cara apa karang muncul di alam. Dia mencari pola yang umum: kelompok gen yang menciptakan sesuatu yang mirip dengan molekul karang asli, hanya dengan ikatan kimia di tempat yang sedikit berbeda, atau dalam atom tambahan.

Temukan analog ini, dan sekali lagi Anda dapat mengecoh tongkat Koch dan secara efektif mengobati TBC. Selama enam bulan, Brady telah secara meyakinkan menunjukkan bahwa ia dapat menemukan analog terumbu, serta varian antibiotik seperti vankomisin dan daptomisin , yang efektivitasnya juga terus menurun karena munculnya resistensi bakteri terhadap mereka. Dana tersebut mengadakan pertemuan bisnis antara Brady dan Bill Gates, dan kemudian, pada bulan Januari, setelah menerima $ 17 juta dalam investasi dari dana Gates dan dana investasi Accelerator Seattle, Brady mendirikan perusahaannya sendiri.

Pada suatu sore di bulan September yang cerah, Brady membawa saya ke kantor Lodo di lantai delapan menara kaca dari Pusat Alexandria untuk Ilmu Pengetahuan Satwa Liar . Kami berjalan melewati sebuah ruangan kecil dengan kulkas dan dua inkubator seukuran oven pizza yang menghangatkan labu dengan bakteri, dan dia membawa saya ke laboratorium bersih yang menghadap Rumah Sakit Bellevue. Lodo mempekerjakan sepuluh orang. Sebelas jika Anda menghitung robot. Stasiun kerja otomatis PerkinElmer, cukup besar untuk memungkinkan orang naik ke dalamnya, mempercepat proses penemuan dengan mencari perpustakaan metagenomik dan memancing klon yang berisi urutan target seolah-olah dengan cakar logam yang tepat. Lingkup pekerjaan yang sebelumnya ditempati para teknolog dan kandidat sains dari enam bulan hingga satu tahun sekarang dapat diselesaikan dalam seminggu. Dan kecepatan itu sudah terbayar. Tabel di dinding menunjukkan sekitar 30 antibiotik potensial yang saat ini coba dibuat dan dijelaskan oleh perusahaan - dan ini adalah hasil dari hanya satu minggu. Brady baru-baru ini menemukan antibiotik yang menyembuhkan Staphylococcus aureus yang resisten methicillin (MRSA) pada tikus.

Brady berjalan di sekitar robot dengan tangannya di sakunya. Mesin itu nakal, manipulatornya tidak bergerak. Prosesnya dimulai dengan tanah yang dikirim oleh donor dan sukarelawan. Tim Brady memproses tanah, menguranginya menjadi DNA yang dikandungnya, dan mengklon fragmen gen organisme yang tidak dapat diolah, memasukkannya ke dalam bakteri, yang kemudian disimpan dalam cangkir persegi panjang ukuran batu bata - apa yang disebut. perpustakaan. Tantangannya adalah menemukan gen target, karena semua fragmen genetik dicampur - seolah-olah seseorang telah meninggalkan ribuan potongan puzzle dalam sebuah kotak. "Dan di sini kita memiliki campuran yang sangat besar," kata Brady, "dan kita mulai dengan 10 juta klon dan membaginya menjadi set yang lebih kecil."


Satu gram tanah mungkin mengandung 3000 spesies bakteri

Tim bioinformatika Ludo menggunakan algoritma untuk memprediksi molekul mana yang kemungkinan berasal dari fragmen laboratorium mana, sehingga robot akhirnya mengembalikan yang mana cluster gen berada yang diperlukan untuk membuat molekul antibiotik. Sudut-sudut mulut Brady sedikit tersenyum. "Ada banyak langkah yang terlibat dalam menciptakan hal-hal ini," katanya, "tetapi ini justru inovasi yang terjadi di sini."

Kadang-kadang Brady menggambarkan karyanya sebagai semacam situs arkeologi: ia mempelajari sisa-sisa peradaban mikroba, berkonsentrasi mempelajari instruksi untuk menggunakan bahan genetik mereka untuk memahami bagaimana mereproduksi aspek tertentu dari komunitas mereka. "Jika Anda mencari obat," katanya, "Anda tidak perlu tahu apa yang terjadi di seluruh masyarakat - bagaimana mereka membangun gubuk atau kano - jika kita mengatakan bahwa antibiotik adalah senjata, maka kita hanya memerlukan informasi tentang senjata, gen-gen di mana antibiotik dikodekan, dan kemudian Anda perlu mengambil langkah lain dan membangun antibiotik ini. "

Untuk melakukan ini, tim ahli biologi molekuler dari Lodo memanipulasi DNA dan menumbuhkan klon dalam labu Erlenmeyer yang dipanaskan. Bakteri mereproduksi dalam kaldu cair, warna yang sering menyerupai minuman cokelat, dan bau - tanah segar, seolah-olah hanya lubang gali. Di ruangan berikutnya, ahli kimia mengekstraksi dan memurnikan molekul organik, mencari struktur kimia baru, dan, mungkin, satu-satunya molekul ideal yang dapat menyelamatkan jutaan nyawa.

Baru-baru ini, para peneliti telah mencoba menghidupkan kembali bidang deteksi antibiotik baru dengan beberapa cara. Sebuah tim dari Northeast Boston University telah mengembangkan chip plastik khusus yang memungkinkan mereka untuk menumbuhkan berbagai macam bakteri di lapangan, yang mengarah pada penemuan teixobactin di padang rumput di Maine.Hampir semua orang setuju bahwa janji pencarian metagenomik belum terwujud. Menurut Jill Banfield, seorang ahli biokimia di Universitas California di Berkeley, penggunaan teknologi ini "sangat terbatas."

Warp Drive Bio dari Cambridge, pc. Massachusetts adalah salah satu dari sedikit perusahaan yang menggunakan teknologi serupa. Brady pernah berpartisipasi dalam dewan penasihat ilmiahnya. Greg Verdin, salah satu pendiri perusahaan dan ahli kimia Harvard, yakin bahwa "mesin pencari genom" yang ditargetkan DNA akan mengeluarkan antibiotik baru. "Jika Anda membawakan saya sekuntum bunga dalam pot," katanya, "saya jamin saya bisa menemukan antibiotik baru di sana." Verdin berfokus lebih sempit dan mempelajari bakteri yang ada yang rentan terhadap budidaya. Ia percaya bahwa dengan mengkloning DNA bakteri yang tidak dibiakkan, Brady memperkenalkan "komplikasi yang tidak perlu" ke dalam tugas yang sudah sulit.

Beberapa perusahaan bioteknologi, yang pertama kali mencoba menggunakan metagenomik untuk mencari obat baru, gagal. "Gagasan besar ini sedang mengudara," kata John Clardy, yang bekerja sebagai penasihat Brady, dan sekarang di Harvard. "Tapi saya pikir Sean adalah orang pertama yang membawa ide itu ke aplikasi yang praktis dan dapat digunakan." Clardi mengatakan bahwa salah satu masalah tetap merupakan prediksi sistematis yang gennya berisi informasi tentang molekul suatu tindakan tertentu. Dengan kata lain, tidak ada yang tahu di mana di alam untuk menemukan instruksi untuk melucuti organisme menular yang mematikan. "Ini adalah hambatan yang sangat besar," katanya. "Sean memiliki ide untuk pendekatan, tetapi mereka sangat berbeda dari tugas yang telah dia selesaikan."

Brady duduk di kursi di ruang konferensi yang menghadap ke East River. Dia mengakui bahwa dia tidak pernah berpikir bahwa dia akan mengatur sebuah perusahaan dengan kantor di gedung elit di Manhattan. Alexandria Center, "gedung mode besar," memiliki sebuah restoran anggur dan sebuah restoran dengan koki terkenal. Brady percaya bahwa ia bekerja untuk kepentingan orang-orang, dan merupakan pria yang sangat sederhana, dengan impian pipa untuk mengatur konveyor menemukan obat-obatan baru di semua negara di dunia. Dia berpikir tentang waktu ketika strain yang resisten terhadap antibiotik akan pindah dari rumah sakit ke transportasi umum - dan ini sudah terjadi dengan TBC. Lodo didirikan dengan keyakinan bahwa masa depan lain dimungkinkan, di mana, setelah 10-20 tahun, pasien akan dapat menerima obat baru yang menyelamatkan jiwa. Brady baru-baru ini mengumumkan visinya pada rapat staf reguler:"Kami di sini hanya untuk menyelamatkan nyawa orang."

Pada bulan September, Lodo mengirimkan sejumlah besar email dengan teks "Kami membutuhkan kotoran Anda." Brady memiliki seluruh ruangan yang penuh dengan tas dari hampir semua warna pelangi, yang diperoleh sebagai hasil dari daya tarik - abu-abu, kemerahan, coklat tua. Beberapa tahun yang lalu, ia menyewa seorang pendaki khusus untuk menambang. Sejak itu, ratusan relawan telah memperoleh beberapa liter tanah dalam paket ziplock. "Kami tidak akan memikat emas di sungai di halaman Anda," kata Brady. "Kami hanya mengambil sedikit tanah, yang masih tidak Anda butuhkan." Dengan kata lain, harapan langsung umat manusia dapat berubah menjadi sesuatu yang tak ternilai harganya, dan pada saat yang sama meluas seperti tanah.