Ahli kimia menguji jalur retrosintetik sepenuhnya diprediksi oleh algoritma AI

Untuk pertama kalinya, sejauh yang saya tahu, ketika sebuah program komputer memprediksi sintesis dan Anda pergi ke laboratorium - bam! - dan itu berhasil

- beginilah Bartosz Grzybowski menjelaskan program Chematica-nya.

Latar belakang

Ide perencanaan berbantuan komputer tentang sintesis kimia masih jauh dari baru. Elias J. Cory dari Universitas Harvard mengembangkan versi pertama dari program seperti itu (Logika dan Heuristik yang Diterapkan untuk Analisis Sintetis) pada tahun 1970-an, tetapi tidak pernah memenuhi harapannya. Chematica adalah salah satu dari beberapa produk perangkat lunak saingan baru yang telah muncul dalam beberapa tahun terakhir. Bartosz Grzybowski (Institut Sains dan Teknologi Nasional Ulsan, Korea Selatan dan Akademi Ilmu Pengetahuan Polandia) mengerjakan program tersebut selama 15 tahun sebelum menjualnya ke MilliporeSigma pada Mei 2017.

Biasanya, ahli kimia mengandalkan sepenuhnya pada pengalaman dan pengetahuan mereka - intuisi kimia - untuk mengembangkan urutan reaksi yang harus mengarah pada molekul besar molekul blok kecil. Kimiawan juga harus mempertimbangkan berbagai pembatasan, seperti ketidakcocokan kelompok fungsional dalam kondisi reaksi tertentu.


Chematica berhasil memprediksi sintesis dari delapan molekul yang kompleks secara sintetis dan, dalam beberapa kasus, mampu meningkatkan hasil produk reaksi.

Merencanakan retrosintesis, menurut Grzybowski, seperti bermain catur: ada sejumlah gerakan dasar. Selama pertandingan, setiap gerakan membuka cabang baru untuk mendapatkan hasil yang berbeda. Tetapi dalam sintesis organik, "jumlah langkah dasar - jenis utama reaksi - sangat besar." Setelah setiap gerakan sintetis, pilihan sekitar seratus langkah selanjutnya yang mungkin muncul. Ini berarti bahwa semakin banyak tahapan sintesis, semakin mengesankan serangkaian langkah yang mungkin.

Tetapi ahli kimia bias, jelaskan Sarah Trice (Sarah Trice, kepala teknologi pengembangan bisnis untuk teknologi cheminformatika di MilliporeSigma, sebuah perusahaan yang baru saja membeli Chematica), yaitu, ada kecenderungan untuk menggunakan apa yang telah berhasil di masa lalu. Grzybowski percaya bahwa Chematica akan menghilangkan bias. Algoritma Chematica telah dilatih dalam lebih dari 50.000 aturan selama 15 tahun terakhir, serta cara menemukan opsi dalam ruang kimia yang luas ini dan mengembangkan sekuens reaksi yang diinginkan.

Tes

Terlepas dari daya tarik konsep tersebut, tidak ada bukti untuk mengkonfirmasi bahwa itu benar-benar berhasil. Tapi sekarang Chematica telah terbukti relevan dalam tes laboratorium. Algoritma menemukan jalur penting untuk delapan molekul: enam senyawa aktif biologis kecil, satu obat blockbuster dan satu molekul senyawa alami.

Rute yang diusulkan sebelumnya untuk sebagian besar dari enam senyawa obat ini memiliki masalah dengan hasil produk yang rendah, dan beberapa di antaranya tidak disintesis sama sekali. Chematica mengembangkan rute dengan kurang dari 10 langkah sintetis hanya menggunakan reagen konvensional. Namun demikian, tim dapat memperoleh produk target dengan hasil tinggi - dalam beberapa kasus dari 1% hingga 60% - sambil menghemat waktu dan uang untuk penelitian laboratorium, dibandingkan dengan upaya sebelumnya.

Beberapa partisi retrospektif program itu tidak biasa - seperti reaksi tiga komponen aza-Henry di salah satu jalur menuju stereoisomer tunggal dari laktam yang diartikulasikan dengan kuinolon. "Tidak biasa bagi ahli kimia untuk melakukan beberapa tahap sintesis, karena naluri mereka mengatakan kepada mereka bahwa ini mungkin tidak berhasil," tawa Tris. Grzybowski mengatakan bahwa "aturan mainnya seperti ini: Anda tidak dapat mengubah partisi retrosintetik dan Anda harus mengikuti metodologi umum."

Keterbatasan

Karena Chematica tidak memberikan kondisi yang tepat untuk setiap reaksi, semuanya perlu melalui coba-coba ketika datang untuk mengoptimalkan sintesis. Namun, untuk realisme, waktu dan keuangan terbatas pada lima upaya untuk setiap reaksi dan maksimum 70 jam untuk setiap sintesis lengkap.

Obat blockbuster melawan aritmia, obat dronedarone, menjadi contoh masalah lain: sintesisnya dilindungi oleh 46 paten.



Chematica mampu merencanakan sintesis dronedarone obat terhadap antiaritmia, yang menghindari semua opsi yang dipatenkan. Program ini juga tahu bagaimana memperhitungkan biaya reagen untuk produksi dan memilih rute sintesis yang lebih murah.

Richmond Sarpong (Universitas California, Berkeley) dan tim penelitiannya juga mendapat kesempatan untuk menguji alat baru. “Kami sangat terkesan dengan peluang. Algoritma ini sangat efektif dalam menemukan solusi untuk fragmen struktural tertentu. Di bagian ini, saya menemukan bahwa program ini lebih mampu daripada manusia. "

Namun, Sarpong menunjukkan bahwa "seperti orang-orang, program ini mencoba untuk memprediksi dengan partisipasi molekul-molekul yang kompleks secara arsitektur di mana kehalusan elektronik stereo muncul." Kelompok Sarpong saat ini sedang mengerjakan salah satu jalur sintetis yang diprediksi oleh Chematica.

Grzhibovsky percaya bahwa langkah selanjutnya adalah senyawa alami yang kompleks. Timnya sedang menyelesaikan sintesis 15 langkah alkaloid alami yang baru diisolasi. “Saya tidak pernah menganggap diri saya seorang ahli kimia organik yang sangat kompeten. Ini adalah sintesis lengkap pertama dalam hidup saya, ”katanya. "Saya percaya itu benar-benar dapat membantu orang yang belum menerima pelatihan klasik dari seorang ahli kimia sintetis," tambah Tris.

Grzybowski dengan mudah mencatat bahwa Chematica tidak boleh dilihat sebagai ancaman terhadap pengalaman ahli kimia. Karena algoritme tidak dapat mengajarkan sendiri reaksi baru, “kita masih membutuhkan ahli kimia organik berani yang siap untuk menantang program seperti Chematica dan menemukan cara-cara tidak konvensional untuk membuat molekul,” setuju Mariola Tortosa (ahli kimia organik yang berspesialisasi dalam sintesis senyawa alami di universitas) Madrid, Spanyol). “Namun, program ini dapat mempercepat [retrointez] secara signifikan,” katanya.

John Maxwell, wakil presiden kimia di Tango Therapeutics, percaya artikel ini tidak membuktikan bahwa Chematica merencanakan sintesis yang lebih baik daripada ahli kimia. Dia menunjukkan bahwa ahli kimia yang sintesisnya dipilih untuk perbandingan tidak serta merta mengoptimalkan sintesis untuk hasil produk atau panjang rantai reaksi.

Beberapa ahli kimia bertanya-tanya bagaimana Chematica dan MilliporeSigma akan menyelesaikan masalah kekayaan intelektual. Richmond Sarpong, kata para peneliti mungkin ragu untuk menggunakan Chematica, karena tidak jelas apa akses perusahaan akan ke molekul yang dimasukkan pengguna atau siapa yang akan memiliki kekayaan intelektual dari jalur sintetis yang dihasilkan oleh Chematica. Sarah Tris, menjelaskan bahwa hanya pengguna yang dapat melihat molekul target, dan MilliporeSigma tidak akan mengendalikan properti intelektual dari opsi sintesis yang ditawarkan oleh Chematica.

Perusahaan ini sudah bekerja dengan mitra industri dan akademis untuk menguji perangkat lunak dan berharap untuk merilis versi komersial akhir tahun ini.

Artikel asli tersedia untuk umum. 10.1016 / j.chempr.2018.02.002

Siapa peduli, di sini Anda dapat membaca bagaimana mereka merencanakan retrosintesis.