Inhibitor CDK2 Dapat Membantu Mencegah Gangguan Pendengaran

(DOI: 10.1084 / jem.20172246 )

Berkat pengujian multilevel, para ilmuwan telah menemukan senyawa efektif yang dapat melindungi terhadap gangguan pendengaran yang disebabkan oleh cisplatin obat anti kanker yang umum. Selain itu, percobaan pada tikus dan tikus menunjukkan bahwa obat baru dapat mencegah gangguan pendengaran dari suara keras.

Pada 1970-an, cisplatin mengubah pengobatan kanker. Saat ini, obat ini dianggap sebagai salah satu obat yang paling penting, menurut WHO. Namun, dulu dan sekarang, obat memiliki efek samping yang serius, termasuk gangguan pendengaran, masalah yang mempengaruhi lebih dari 60% pasien.

Para peneliti yang dipimpin oleh Jian Zuo, Rumah Sakit Penelitian St Jude, telah mengembangkan pendekatan bertingkat untuk menemukan senyawa yang melindungi terhadap gangguan pendengaran karena penggunaan cisplatin ( J. Exp. Med. 2018, DOI: 10.1084 / jem.20172246 ). Robert Hazlitt, peneliti doktoral di Zuo Lab, mempresentasikan hasil baru pada sesi poster pada hari Senin di Departemen Kimia Medis di Majelis Nasional American Chemical Society di New Orleans.


Kenpaullon, penghambat CDK2, melindungi tikus dari gangguan pendengaran yang disebabkan oleh cisplatin dan suara keras.

Kelompok ini menguji lebih dari 4.000 senyawa untuk kemampuan mereka melindungi sel-sel koklea yang ditempatkan dalam 96-well plate yang dirawat dengan cisplatin dan kemudian mengidentifikasi sekitar selusin senyawa kandidat yang menjanjikan. Molekul kenpaullone adalah salah satu yang paling efektif dalam melindungi terhadap kerusakan siput oleh cisplatin di sejumlah spesies model, termasuk tikus dan tikus, tetapi juga ikan zebra, yang memiliki organ yang memungkinkan mereka mendeteksi perubahan aliran air dan bertindak dengan cara yang mirip dengan sel-sel telinga bagian dalam.

Kenpaullon menghambat enzim cyclin-dependent kinase 2 (CDK2), yang menunjukkan bahwa CDK2 mungkin menjadi target yang menjanjikan untuk menghindari gangguan pendengaran dari cisplatin. Untuk mengkonfirmasi hipotesis ini, kelompok melakukan penelitian pada tikus dengan gen cacat yang diperlukan untuk produksi CDK2. Ternyata tikus tanpa CDK2 lebih mampu mendengar setelah cisplatin. Dibandingkan dengan mengendalikan tikus, suara keras tidak menghasilkan gangguan pendengaran seperti pada tikus yang kekurangan CDK2 dan tikus yang diberi kenpaullon. Hasil ini dapat mempengaruhi sejumlah besar kasus daripada hanya pasien kanker, Zuo menyarankan.

Setelah mengkonfirmasi target, para peneliti sengaja menguji inhibitor CDK2 terhadap sel yang diobati dengan cisplatin dan menemukan dua senyawa baru: AT7519 dan AZD5438, yang menunjukkan sifat pelindung yang lebih baik daripada kenpaullon. AZD5438, diperkenalkan ke telinga bagian dalam, menunjukkan efek perlindungan penuh terhadap gangguan pendengaran pada tikus. Peneliti mematenkan hasil dan bersiap untuk publikasi dalam jurnal ilmiah.

Ketika para peneliti mengidentifikasi CDK2 sebagai target yang menjanjikan untuk perlindungan terhadap gangguan pendengaran yang disebabkan oleh cisplatin, mereka menemukan dua senyawa dengan aktivitas perlindungan yang lebih kuat.

Rencana lebih lanjut untuk kelompok termasuk pengembangan obat yang cocok untuk pemberian oral. Suntikan langsung ke telinga bagian dalam memiliki beberapa keuntungan, seperti penggunaan dosis kecil obat. Tetapi karena prosedur ini memerlukan bantuan dokter atau perawat dan sedikit menyakitkan, obat oral lebih disukai untuk pasien, terutama anak-anak.

"Studi ini menawarkan prospek menarik untuk menemukan molekul yang dapat mencegah hilangnya pendengaran terkait dengan cisplatin," kata Lisa Cunningham, seorang peneliti senior di Institut Nasional untuk Tuli dan Gangguan Komunikasi Lainnya. Dari sudut pandang klinis, menurutnya, penemuan obat-obatan molekuler akan memberi para peneliti titik awal untuk perbaikan lebih lanjut dari sifat-sifat pelindung mereka dan pada saat yang sama pasti tidak akan mengganggu aksi cisplatin.

Catatan: selain cisplatin, ada beberapa obat yang menyebabkan gangguan pendengaran total atau sebagian. Seringkali mereka mencoba mengganti obat itu sendiri, tetapi, sayangnya, ini tidak selalu memungkinkan. Oleh karena itu, sangat menarik untuk melihat versi baru dari bypass efek samping yang tidak menyenangkan.