Biomarker penuaan. Panel Frailty. Bagian 1

Struktur protein trombospondin-2

Pada akhir Juli tahun ini, sebuah studi besar dari kelompok peneliti internasional yang ditujukan untuk mencari biomarker penuaan yang efektif dalam kerangka konsep kerapuhan (kerapuhan, atau asthenia pikun) diterbitkan.

Istilah "kelemahan" diperkenalkan ke dalam sirkulasi ilmiah JH Friend pada tahun 1954, pertama kali terdengar dalam artikel Science "Alas untuk Kelemahan Manusia!" . Konsep kelemahan saat ini didefinisikan sebagai adanya tanda-tanda tersebut pada orang tua: penurunan berat badan (sarkopenia), penurunan kekuatan sikat yang terbukti secara dinamis, kelemahan parah dan peningkatan kelelahan, penurunan kecepatan gerakan, penurunan yang signifikan dalam aktivitas fisik. Secara umum diterima bahwa kelemahan (pikun asthenia) terjadi ketika ada tiga atau lebih gejala, tetapi jika ada satu atau dua gejala, maka ini adalah ketidaknyamanan pikun.

Amerika Serikat Dewan Federal pada Penuaan menciptakan istilah "kelemahan" untuk kelompok khusus orang tua dengan "cacat fisik, kognitif, dan emosional yang signifikan yang memerlukan perhatian tambahan . " Menurut perkiraan modern, jumlah orang lanjut usia yang dapat digolongkan sebagai cacat adalah 12,9% saat ini, kecacatan pikun adalah 48,9%, yang, jika tidak ada perawatan yang memadai dan langkah-langkah rehabilitasi, masuk ke formulir terperinci dalam waktu 4-5 tahun.

Para penulis penelitian ini mendefinisikan kelemahan sebagai "fenotip utama penuaan yang dipercepat yang menggambarkan disfungsi multi-organ atau multi- morbiditas (yaitu, adanya 2 penyakit kronis atau lebih, secara etiologis dan patogenetik tidak terkait), bersama dengan peningkatan kerentanan terhadap penyakit tambahan pada lansia" .

Sebagai dasar dari pekerjaan mereka, para ilmuwan menggunakan basis data ekspresi gen (http://genomics.senescence.info/genes, termasuk GenAge, AnAge, LongevityMap, CellAge, DrugAge, Digital Aging Atlas) untuk mengidentifikasi gen yang diatur selama penuaan, umur panjang dan penyakit terkait usia. Pada saat yang sama, mereka memberikan perhatian khusus pada faktor-faktor dan molekul yang disekresikan yang ditemukan dalam cairan biologis sebagai biomarker potensial.

Pada tahap pertama penelitian ini, faktor-faktor diidentifikasi yang diekspresikan secara luas dan dikaitkan dengan beberapa jalur "tanda-tanda penuaan yang khas," serta faktor-faktor yang telah digunakan sebagai penanda biologis dalam diagnosis patologi terkait usia. Kemudian serangkaian biomarker ini diperluas sesuai dengan pengalaman penulis penelitian.

Pencarian biomarker dilakukan dalam enam arah, enam "tanda penuaan":

1. Peradangan
2. Mitokondria dan apoptosis
3. Kalsium homeostasis,
4. Fibrosis
5. NMJ (persimpangan neuromuskuler) dan neuron
6. Sitoskeleton dan hormon.

44 biomarker potensial dianalisis, di mana 19 menerima skor prioritas tinggi, 22 diidentifikasi sebagai prioritas sedang.

Sebagai hasilnya, para peneliti mengidentifikasi enam poin utama dan memperluas panel biomarker kelemahan .

Radang Perubahan umum dalam sistem kekebalan tubuh, yang memengaruhi respons imun adaptif dan bawaan, menjadi salah satu "tanda penuaan" yang paling penting, dan faktor imunologis adalah di antara penanda pertama yang dijelaskan untuk asthenia pikun. Proses penuaan terkait erat dengan peningkatan sistemik mediator proinflamasi dari berbagai jenis. Peningkatan ini dapat secara langsung terkait dengan paparan berkelanjutan terhadap agen infeksi sepanjang hidup, atau dengan perubahan terkait usia dalam mikrobiota usus.

Alasan untuk ini mungkin adalah disfungsi metabolisme yang diamati pada obesitas, serta sekresi antigen yang disebabkan oleh kematian sel dan akumulasi selanjutnya dari puing-puing sel. Secara umum, peradangan menyebabkan stimulasi kronis sel-sel kekebalan tubuh, yang diterjemahkan menjadi peradangan tingkat rendah dan jangka panjang, yang memengaruhi respons imun bawaan dan adaptif.

Selain itu, penuaan menyebabkan perubahan nyata dalam fenotipe dan fungsi sel kekebalan tubuh. Secara umum, fenotipe ini, yang disebut "imunogenisitas," mempromosikan akumulasi kerusakan seluler dan molekuler pada jaringan penuaan, mempotensiasi banyak gangguan yang berkaitan dengan usia (misalnya, aterosklerosis, diabetes, dan penyakit neurodegeneratif) dan, yang paling penting, mengurangi respons efektif terhadap infeksi, kanker, dan kerusakan jaringan lainnya. .

Sehubungan dengan peradangan, biomarker berikut diidentifikasi:

1. Antigen CD14 . Ini adalah glikoprotein yang diekspresikan terutama oleh monosit dan makrofag. Sebagai bagian dari kompleks TLR 4 - CD14, ia mengambil bagian dalam respon imun tubuh - pengikatan lipopolysaccharides bakteri.
2. Fractalkin (CX3CL1) . Fractalkin diproduksi terutama di sel endotel teraktivasi, sel otot polos dan makrofag. Ini meningkatkan migrasi leukosit dari aliran darah ke jaringan dengan meningkatkan ikatan yang dimediasi selektin, menyebabkan adhesi dan, pada akhirnya, migrasi leukosit melalui lapisan endotel. CX3CL1 juga memiliki sifat anti-apoptosis.
3. Pentraxin (PTX3) . Pentraxin bertindak sebagai komponen imunitas bawaan humoral dan diinduksi oleh berbagai sitokin inflamasi dalam leukosit darah perifer dan sel dendritik myeloid.
   
   Pentraxin juga disekresikan oleh sel endotel, sel otot polos pembuluh darah, fibroblas dan adiposit, mempromosikan diferensiasi fibrosit dan berperan dalam angiogenesis dan remodeling jaringan.
4. Molekul adhesi SVCAM / sICAM (molekul adhesi antar sel tipe 1, molekul adhesi endotel vaskuler tipe 1). Mereka termasuk keluarga super imunogolobulin. ICAM-1 diekspresikan pada sel epitel dan dendritik, fibroblas, makrofag jaringan, dan VCAM-1 - pada makrofag jaringan, sel dendritik, fibroblas tulang, mioblas dan serat otot.
5. Interleukin 6 (IL-6) . Ini adalah salah satu mediator terpenting dari fase akut peradangan. Dinyatakan dalam berbagai jaringan, termasuk otot rangka, kandung kemih, kantung empedu, usus buntu, kerongkongan, sumsum tulang, paru-paru, kelenjar adrenal, jaringan prostat dan adiposa. IL-6 terutama diproduksi di lokasi peradangan dan menginduksi respon inflamasi transkripsional melalui IL-6RA (IL-6 receptor-alpha).
6. Interferon γ adalah protein yang dapat diinduksi (IP-10) , sebutan lain adalah kemokin motif CXCL10 CXC 10. Ini adalah chemokine yang diinduksi IFN dari subfamili CXC dan ligan untuk reseptor CXCR3, yang terutama diekspresikan oleh limfosit T teraktivasi dan fibroblast.

Pengikatan CXCL10 ke CXCR3 mengarah pada migrasi sel T, ke stimulasi monosit dan sel NK, serta modulasi ekspresi molekul adhesi dan induksi apoptosis

Mitokondria dan apoptosis . Mitokondria memainkan peran sentral dalam produksi ATP, serta dalam mengurangi tingkat metabolisme basal dan kinerja fisik. Disfungsi mitokondria yang bergantung pada usia termasuk penurunan laju transfer elektron, peningkatan permeabilitas sehubungan dengan H + dari membran dalam, dan gangguan sintesis ATP.

Selain itu, mutasi DNA mitokondria menumpuk selama penuaan. Semua sel, terutama neuron dan sel otot, sangat sensitif terhadap disfungsi mitokondria yang terkait dengan kerusakan oksidatif, karena sejumlah besar ATP diperlukan untuk mempertahankan proses neuronal dan fungsi kontraktil.

Sehubungan dengan disfungsi mitokondria, biomarker berikut diidentifikasi:

Faktor diferensiasi pertumbuhan -15 (faktor diferensiasi pertumbuhan 15, GDF15). Sitokin pleiotropik, protein dari keluarga super yang mengubah beta faktor pertumbuhan. Terlibat dalam respon inflamasi dan regulasi apoptosis jika terjadi kerusakan dan selama berbagai proses patologis.
Irizine (domain fibronectin tipe III yang mengandung 5, FNDC5). Membran protein, prekursor hormon peptida irisin. Ini secara positif mengatur diferensiasi lemak coklat, mempromosikan biogenesis mitokondria, mempertahankan fungsi mitokondria dalam kondisi hipoksia, melindungi terhadap apoptosis dan memiliki aktivitas antiinflamasi.
Vimentin (VIM) . Protein yang berperan penting dalam menjaga integritas sel. Terlibat dalam proses apoptosis.

Homeostasis kalsium .

Kalsium memainkan peran penting dalam banyak proses fisiologis dan patofisiologis, ekstraseluler dan intraseluler. Kadar kalsium fisiologis memiliki batas yang cukup sempit, dan bahkan perubahan kecil dapat menyebabkan disfungsi besar.

Kalsium diserap di usus, diekskresikan melalui ginjal dan kadarnya terutama diatur oleh hormon paratiroid. Kalsium terutama ditemukan di otot, jantung, dan tulang. Di dalam sel, retikulum endoplasma (ER) dan mitokondria adalah penyimpanan utama dan, dalam kondisi homeostatis, konsentrasi kalsium yang relatif rendah terdapat dalam sitoplasma.

Kelangsungan hidup sel dan aktivitas sejumlah besar enzim tergantung pada kalsium. Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa gangguan homeostasis kalsium dikaitkan dengan disfungsi organ, usia tua, dan banyak penyakit.

Biomarker berikut telah diidentifikasi di sini:

S100 protein pengikat kalsium B (S100 protein pengikat kalsium B, S100B). Milik kelompok protein pengikat kalsium S100, diproduksi dalam sel glial, terutama astrosit, serta dalam adiposit. Berpartisipasi dalam pensinyalan kalsium intraseluler dan ekstraseluler. S100B terlibat dalam regulasi sejumlah proses seluler, seperti perkembangan siklus sel dan diferensiasi.
Regucalcin (Regucalcin, RGN) . Juga dikenal sebagai protein penanda penuaan-30 (penanda penuaan protein-30, SMP30). Sebagian besar diekspresikan di hati dan ginjal. Ini memainkan peran penting dalam homeostasis kalsium, terlibat dalam stres oksidatif yang diinduksi kalsium.
Calreticulin (Calreticulin, CALR) . Protein multifungsi yang mengikat ion Ca 2+. Kerjanya di mitokondria, pada permukaan sel proapoptosis dan retikulum endoplasma, di mana ia mengikat protein yang terlipat secara tidak benar untuk mencegah ekspornya. Ia memiliki sejumlah fungsi dalam apoptosis dan dalam respons imun.

Fibrosis .

Fibrosis adalah proses pembentukan jaringan fibrosa, yang dapat menjadi bagian dari proses normal untuk penyembuhan luka setelah cedera. Pada saat yang sama, jaringan fibrosa juga dapat secara permanen menggantikan jaringan fungsional akibat penuaan.

Akibatnya, jaringan fibrosa menumpuk di organ-organ seperti jantung, paru-paru, ginjal, hati, dan mengganggu fungsi normal organ. Hal ini menyebabkan hiperproliferasi dan peningkatan inflamasi karena adanya berbagai sel inflamasi (neutrofil dan makrofag).

Selain itu, aktivitas protease yang tidak terkontrol mengganggu mekanisme perbaikan normal, dan ini dapat menyebabkan peningkatan jaringan fibrosa. Banyak sitokin, seperti IL-13 (interleukin 13), IL-21 (interleukin-21), TGF-beta, dan kemokin, seperti MCP-1 dan MIP-1 beta, terlibat dalam fibrosis.

Selain itu, faktor angiogenik (mis., VEGF (faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah)), faktor pertumbuhan (mis., PDGF (faktor pertumbuhan turunan trombosit)) dan komponen sistem renin-angiotensin-aldosteron telah diidentifikasi sebagai pengatur penting fibrosis dan sedang diselidiki sebagai target potensial. obat anti-fibrosa.

Sehubungan dengan fibrosis, biomarker berikut diidentifikasi:

1. Transforming Growth Factor Beta (TGF-beta) . Protein yang mengendalikan proliferasi, diferensiasi sel, dan fungsi lainnya di sebagian besar sel. Perwakilan dari sitokin, terlibat dalam respon imun, kanker, penyakit kardiovaskular, diabetes dan banyak patologi lainnya.
2. Inhibitor aktivator plasminogen 1 (PAI-1 atau Serpine E1). Ini menghambat aktivitas aktivator plasminogen jaringan dan urokinase, yang, pada gilirannya, mengaktifkan transisi plasminogen ke plasmin, yang memecah fibrin bekuan darah. Dengan demikian, PAI-1 negatif mempengaruhi fibrinolisis dan mencegah pembubaran gumpalan darah, yang meningkatkan risiko komplikasi vaskular, berbagai tromboemboli.
3. Aktivator plasminogen Urokinase ( aktivator plasminogen urokinase , uPA). Ini adalah protease serin yang disekresikan yang mengubah plasminogen menjadi plasmin. Ini secara fungsional terkait dengan inhibitor aktivator plasminogen yang dijelaskan di atas 1. Aktivasi plasmin menyebabkan kaskade proteolitik, yang, tergantung pada lingkungan fisiologis, terlibat dalam trombolisis atau degradasi matriks ekstraseluler. Kaskade ini terlibat dalam penyakit pembuluh darah dan perkembangan kanker.
4. Matrilysin, matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) . MMP-7 diekspresikan dalam berbagai organ dan jaringan, termasuk hati, paru-paru, jantung, kelenjar susu, limpa, otak, sumsum tulang belakang, dan kelenjar pituitari. Fungsi MMP-7 terkait erat dengan proses seperti morfogenesis, angiogenesis, dan perbaikan jaringan. Disregulasi aksinya berhubungan dengan fibrosis, produksi sitokin inflamasi dan ketidakseimbangan endokrin. Terlibat dalam sejumlah patologi, seperti sirosis, rheumatoid arthritis dan kanker.
5. Transglutaminase 2 (TGM2) . Ini adalah anggota paling luas dari keluarga transglutaminase dan diekspresikan dengan derajat yang bervariasi di hampir semua jenis sel. Ini memainkan peran modulasi dalam pengembangan sistem saraf, serta efek regulasi pada kematian sel-sel saraf. Terlibat dalam berbagai proses patofisiologis, seperti penyembuhan luka, pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel, apoptosis, dan autophagy.
6. Thrombospondin-2 (THBS2) . Bagian dari keluarga protein trombospondin hadir di berbagai jaringan, seperti epitel dan endotelium, jaringan ikat. Ini mengaktifkan TGF-beta laten dan memainkan peran penting dalam regulasi proliferasi sel, apoptosis, dan angiogenesis.
7. Angiotensinogen (angiotensinogen, AGT). Prekursor angiotensin diproduksi di hati dan diubah menjadi angiotensin I oleh aksi renin. Kadar angiotensinogen meningkat dengan kortikosteroid plasma, estrogen, hormon tiroid, dan angiotensin II. Ini memainkan peran penting dalam pengaturan tekanan darah sistemik, vasokonstriksi, asupan air dan retensi natrium, dalam proses pro-inflamasi, prothrombotik dan profibrotik.

Angiotensin I dan II

Disiapkan oleh Alexey Rzheshevsky