Kami melanjutkan deskripsi panel Frailty, lihat posting sebelumnya. Pekerjaan yang ditunjukkan adalah langkah penting dalam menciptakan diagnosis penuaan. Yang, pada gilirannya, merupakan tema sentral dalam tugas memperpanjang secara radikal kehidupan seseorang.
5.
Neuron dan sambungan neuromuskuler .
Kerugian neuron terjadi sepanjang hidup, tetapi terutama setelah usia 60 tahun. Apa yang menyebabkan atrofi otak, peradangan saraf, penurunan kemampuan kognitif, gangguan sambungan neuromuskuler dan hilangnya kemampuan motorik pada lansia.
Hubungan antara kelemahan fisik dan kemampuan kognitif pada penyakit Alzheimer, demensia vaskular, dan gangguan kognitif ringan telah dijelaskan. Ditemukan bahwa kehadiran patologi otak, termasuk penyakit Alzheimer, penyakit serebrovaskular dan penyakit Parkinson dikaitkan dengan penurunan kecepatan berjalan yang lebih cepat dan perkembangan asthenia pikun yang lebih cepat.
Secara bersama-sama, perubahan neuro-inflamasi, vaskular, metabolik yang berkaitan dengan usia dapat memiliki dampak besar pada sirkuit saraf, gangguan fungsi kognitif dan terjadinya penyakit neurodegeneratif, seperti demensia terkait usia, kelainan neuropsikiatri, depresi, yang dianggap sebagai faktor risiko dan konsekuensi dari asthenia pikun. .
Dalam hal ini, beberapa protein dikenali sebagai biomarker potensial dari gangguan kognitif, kerusakan neuron, dan koneksi neuromuskuler:
5.1.
Neurotrophic Brain Factor (BDNF) . Ini diekspresikan dalam banyak jaringan, termasuk sistem saraf, muskuloskeletal, pernapasan, kardiovaskular, genitourinari dan reproduksi. Di otak, aktif di hippocampus, korteks, dan otak depan. Protein ini mengatur aspek penting dari perkembangan dan fungsi neuron. Seperti kelangsungan hidup dan diferensiasi berbagai populasi neuron, sinaptogenesis, pemulihan neuron setelah kerusakan. BDNF juga terlibat dalam homeostasis energi dan pengendalian berat badan.
Struktur faktor neurotropik otak5.2.
Agrin (Agrin, AGRN) . Ini memiliki peran penting dalam pembentukan dan stabilisasi sinapsis, termasuk dalam koneksi neuromuskuler. Agrin diekspresikan dalam berbagai jaringan, serta dalam tipe sel non-neuronal, sel-sel jantung, hati, ginjal, paru-paru dan sel Schwann. Ini terkait dengan berbagai penyakit, seperti diabetes, penyakit ginjal, paru-paru, penyakit kardiovaskular, imunologis dan neurodegeneratif, serta osteoartritis dan cedera otak traumatis.
5.3.
Progranulin (PGRN) . Sebuah protein yang kaya akan sistein, yang disintesis oleh sel-sel epitel, sel-sel sistem kekebalan tubuh, neuron, adiposit. Ini pertama kali diidentifikasi sebagai faktor pertumbuhan yang mengambil bagian dalam embriogenesis awal, remodeling jaringan, dan memiliki sifat anti-inflamasi. Dalam sistem saraf pusat, progranulin memiliki efek neurotropik dan neuroprotektif.
5.4.
Komponen pelengkap C3 dan C1q (faktor pelengkap 3 dan 1Q) . Protein fase inflamasi akut termasuk kaskade pelengkap sistem kekebalan tubuh, yang mengontrol pengenalan dan penghapusan mikroorganisme patogen yang tidak diinginkan, serta sel-sel apoptosis dan sinapsis yang tidak efektif. Disintesis di hati, makrofag, fibroblas dan sel limfoid.
5.5.
Reseptor AGER (Reseptor spesifik produk akhir glikosilasi lanjutan) . Milik keluarga imunoglobulin. Aktivasinya dikaitkan dengan perkembangan diabetes mellitus, penyakit saraf dan beberapa bentuk kanker.
5.6.
Protein HMGB1 (grup mobilitas tinggi kotak 1) . Itu milik kelompok protein non-histone nuklir HMG. Ini berinteraksi dengan DNA inti sel (mengatur ekspresi gen), berperan dalam peradangan dan respons imun adaptif, menjadi mediator sitokin. HMGB1 juga merupakan regulator penting fungsi mitokondria, proliferasi sel, dan autofag. Peningkatan kadar HMGB1 diamati pada peradangan saraf setelah cedera otak, dengan epilepsi dan disfungsi kognitif, dan juga dapat menyebabkan dan meningkatkan kaskade inflamasi pada kerusakan iskemik.
Struktur protein HMGB15.7.
Penekan terlarut dari tumorigenicity ST2 (penindasan terlarut untuk tumorigenisitas 2). Berpartisipasi dalam respons imun, menstimulasi peningkatan diferensiasi berbagai subset sel T dan peluncuran sitokin yang tidak tergantung pada antigen. Ini terkait dengan penyakit yang berkaitan dengan usia, seperti diabetes tipe 2, penyakit kardiovaskular.
6.
Sitoskeleton dan hormon . Sitoskeleton adalah komponen seluler, yang perannya telah secara signifikan diremehkan sejak lama, dan sekarang diakui sebagai faktor penting dalam berbagai fungsi seluler. Dan ini sangat penting untuk memberi sinyal jaringan yang menghubungkan proses seluler, seperti polarisasi, mobilitas organel, reaksi terhadap sinyal eksternal. Stres oksidatif dapat menyebabkan kerusakan aktin sitoskeleton dan apoptosis. Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa sitoskeleton memainkan peran penting dalam penuaan dan penyakit terkait usia.
Kaskade hormon diatur oleh loop umpan balik positif dan negatif dan, dengan demikian, berubah dengan cepat dan mempengaruhi produksi dan sekresi masing-masing. Disregulasi hormon selama penuaan sudah diketahui. Saat ini diyakini bahwa hormon secara langsung mempengaruhi kesehatan selama penuaan dan mewakili tujuan utama dalam terapi anti-penuaan, misalnya -Klotho dan ghrelin. Sebagai contoh, ghrelin atau agonis sintetis digunakan sebagai langkah untuk meningkatkan nafsu makan dan massa otot pada gangguan yang terkait dengan asthenia pikun. Selain itu, sebagian besar hormon mudah dideteksi dalam serum dan urin, dan mereka bisa menjadi faktor prognostik yang baik untuk penuaan biologis.
Biomarker berikut telah diidentifikasi di sini:
6.1.
Hormon pertumbuhan . Hormon pertumbuhan, yang merangsang pertumbuhan, reproduksi dan regenerasi sel. Hormon pertumbuhan merangsang melalui jalur pensinyalan JAK-STAT produksi hormon lain, IGF-1. Oleh karena itu, hormon pertumbuhan diperkirakan mengerahkan pengaruhnya terutama melalui IGF-1.
Struktur hormon pertumbuhan6.2.
Insulin-like growth factor 1, IGF-I (insulin-like growth factor 1 ). Mempromosikan pertumbuhan dan perkembangan janin selama kehamilan dan setelah kelahiran pada periode pascanatal. Meskipun gen IGF-1 secara universal diekspresikan dalam tubuh, IGF-I terutama diproduksi di hati.
IGF-1 memainkan peran penting pada tingkat molekuler dalam banyak proses, seperti karbohidrat, metabolisme lemak dan protein, homeostasis dan organisasi sel, diferensiasi sel, penuaan sel, dan apoptosis. Dia juga berpartisipasi dalam berbagai proses fisiologis dan patofisiologis yang terkait dengan sistem kekebalan tubuh, peradangan, disfungsi mitokondria, dan penyakit terkait usia.
Struktur protein IGF-16.3.
Klotho . Protein transmembran yang mengontrol sensitivitas tubuh terhadap insulin dan memainkan peran penting dalam homeostasis sel. Ini adalah salah satu protein yang paling jelas terkait dengan penuaan, jumlahnya menurun tajam seiring bertambahnya usia. Sangat aktif diteliti dalam gerontologi modern.
6.4.
Fibroblast growth factor 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23) . FGF23 adalah anggota keluarga faktor pertumbuhan fibroblast (FGF) dan bertanggung jawab untuk metabolisme fosfat dan vitamin D. Ini disekresikan oleh osteosit dan membutuhkan-Bahasa Swedia sebagai ko-reseptor untuk tindakan biologisnya.
Struktur protein FGF236.5.
Fibroblast growth factor 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21) . FGF21 adalah hepatocine, yaitu hormon yang dikeluarkan oleh hati. Mengatur asupan glukosa melalui sistem saraf pusat. Selain penyakit mitokondria, ia digunakan sebagai biomarker potensial untuk berbagai patologi, seperti sindrom metabolik, diabetes mellitus, sepsis, ginjal, hati, penyakit muskuloskeletal, penyakit kardiovaskular dan okular, serta osteoartritis, artritis reumatoid.
6.6.
Resistin (Resistin, RETN) . Ini adalah adipokin, yaitu, disekresikan oleh jaringan adiposa (adiposit). Resistin memainkan peran penting dalam banyak proses, seperti peradangan, proliferasi sel, apoptosis, dan fungsi mitokondria. Resistin dikaitkan dengan munculnya resistensi insulin dan leptin ... Peningkatan kadar resistin telah dilaporkan pada orang dewasa dan orang tua dengan gagal jantung, penyakit jantung koroner, dan patologi kardiovaskular lainnya.
6.7.
Adiponectin (ADIPOQ) . Ini adalah adipokin lain, yang dikeluarkan dari jaringan adiposa dan bersirkulasi sebagai hormon dalam darah. Kadar adiponektin menurun dalam berbagai kondisi patologis, seperti obesitas, diabetes, dan penyakit arteri koroner. Adiponektin mengatur berbagai proses, termasuk yang terkait dengan penuaan, termasuk peradangan, fungsi mitokondria, apoptosis dan proliferasi sel. Jadi, ini melindungi sel dari peradangan, mengurangi sekresi sitokin, dan menghambat pensinyalan faktor proinflamasi NF-ΚB.
Adiponectin secara aktif dipelajari sebagai biomarker untuk berbagai penyakit, termasuk hepatitis C, peradangan, penyakit ginjal, aterosklerosis, migrain, dan juga secara langsung sebagai target terapi. Ini memiliki potensi besar sebagai biomarker penuaan, diagnostik, prognostik dan terapi.
Struktur adiponektin6.8.
Leptin (LEP) . Ini adalah adipokine yang beredar. Selain adiposit, itu juga dinyatakan dalam berbagai jaringan lain: kardiovaskular, reproduksi, muskuloskeletal, hati dan neuron. Leptin mengendalikan berat badan dan biaya energi. Selain itu, leptin mengatur berbagai proses fisiologis dan patofisiologis, termasuk apoptosis, angiogenesis, proliferasi sel, metabolisme energi, peradangan, diabetes, reproduksi, dan obesitas. Ada bukti yang jelas tentang peran leptin dalam penuaan dan penyakit terkait usia.
6.9.
Ghrelin (GHRL) . Ini adalah hormon peptida kecil yang disekresikan terutama di perut, usus, pankreas dan hipotalamus. Ini memainkan peran penting dalam pengaturan nafsu makan dan metabolisme. Penyebab beberapa efek biologis, seperti: 1) peningkatan nafsu makan, 2) peningkatan penyerapan makanan, 3) modulasi homeostasis glukosa dan sensitivitas insulin dan 4) peningkatan produksi hormon pertumbuhan.
Dan selain enam kelompok utama ini, penulis mengidentifikasi beberapa penanda penuaan potensial yang tidak termasuk dalam lebih dari satu kelompok:
1)
MicroRNA . Molekul RNA non-coding kecil yang memainkan peran penting dalam regulasi ekspresi gen dan berhubungan dengan penuaan dan penyakit terkait usia.
2)
Adenosyl homocysteinase (Adenosylhomocysteinase, AHCY) . Ini mengontrol tingkat intraseluler AHC (S-adenosylhomocystein), yang penting untuk proses metilasi dan fungsi metabolisme. Prioritas tinggi dalam penilaian AHCY didasarkan pada fakta bahwa disregulasi AHCY selama penuaan dan penyakit terkait usia telah terbukti dan penghambatan langsung dan tidak langsung telah menunjukkan efek terapi yang jelas.
3)
Mikrovesikel beredar (ekstraseluler) . Vesikel ekstraseluler kecil (0,1-1,0 Ξm) hadir dalam darah. Mereka memasuki darah dari berbagai jenis sel, terutama dari trombosit, serta dari sel darah merah, granulosit, monosit, limfosit dan sel endotel. Mereka dapat dilepaskan selama aktivasi sel, kerusakan sel, penuaan sel, dan apoptosis. Mereka mengandung molekul aktif secara imunologis yang mempengaruhi berbagai proses seluler, seperti peradangan, koagulasi, presentasi antigen, dan apoptosis.
4)
Keratin 18 (KRT18) . Mengacu pada sitokeratin, protein yang membentuk filamen perantara intraseluler dari sitoskeleton sel epitel. KRT18 dikaitkan dengan disfungsi mitokondria. Ini adalah penanda apoptosis yang terkenal dan telah diusulkan sebagai indikator perkembangan penyakit hati kronis seperti penyakit hati berlemak non-alkohol, patologi yang sangat umum terkait dengan sindrom metabolik.
5)
Glycoprotein non-metastatic melanoma B (glikoprotein nonmetastatic B, GPNMB) . Membran protein, GPNMB memiliki fungsi antiinflamasi dan regeneratif. Jadi, pada insufisiensi ginjal dan hati akut, GPNMB mempromosikan polarisasi makrofag dan keseimbangan antara fibrosis dan fibrolisis. Demikian pula, efek menguntungkan GPNMB dan pentingnya sebagai biomarker dijelaskan dalam steatohepatitis non-alkohol dan penyembuhan luka, di mana ia mengatur crosstalk antara makrofag dan sel punca mesenkimal. Selain itu, peran penting GPNMB dimanifestasikan dalam penyakit neurodegeneratif. Jadi, GPNMB terbukti menjadi pelindung saraf pada model hewan amyotrophic lateral sclerosis dan iskemia serebral.
6)
Laktoferin (LTF, lactotransferrin) . Protein multifungsi dari keluarga transferrin. Ini adalah salah satu komponen sistem kekebalan, berpartisipasi dalam sistem kekebalan humoral non-spesifik, mengatur fungsi sel imunokompeten, dan merupakan protein dari fase akut peradangan. Laktoferin berpotensi sebagai biomarker dalam mengidentifikasi penyakit neurodegeneratif terkait usia - penyakit Alzheimer dan Parkinson, serta patologi kardiovaskular.
Struktur laktoferinMenyimpulkan penelitian mereka, para penulis percaya bahwa panel biomarker yang mereka bentuk harus lebih efektif dalam mencegah penuaan dini daripada penanda individu. Akumulasi penyimpangan kecil dalam kesehatan pada akhirnya dapat menyebabkan kegagalan fungsi tubuh yang lebih besar, lebih signifikan secara klinis. Panel biomarker mungkin lebih sensitif terhadap perubahan yang relatif kecil, dan bersama-sama akan membantu mengidentifikasi pada tahap awal penurunan umum fungsi tubuh, yang akan berkontribusi pada pengembangan asthenia pikun.
Disiapkan oleh Alexey Rzheshevsky
Sumber:
- Cardoso AL et al. Menuju biomarker yang rentan: Kandidat dari gen dan jalur yang diatur dalam penuaan dan penyakit terkait usia. Aging Res Rev. 2018 30 Juli. Pii: S1568-1637 (18) 30093-X.