"Jejak fungsional" otak dapat berfungsi sebagai pengenalnya sepanjang hidup.

"Jejak fungsional" neurologis yang unik memungkinkan para ilmuwan untuk mempelajari efek pada struktur koneksi otak antara genetika, lingkungan dan penuaan.

Mikaela Cordova , seorang peneliti dan manajer laboratorium di Institut Kesehatan dan Sains Oregon, dimulai dengan demetallisasi: melepas cincin, jam tangan, melepas gadget dan sumber logam lainnya, memeriksa saku untuk benda-benda yang terlupakan, yang, katanya, dapat "terbang ke dalam." Lalu dia memasuki ruangan dengan pemindai, menaikkan dan menurunkan tempat tidur, melambaikan tutup kepalanya dengan sensor kira-kira ke arah jendela penglihatan dan kamera iPad, yang memungkinkan tur virtual ini (saya mengamati apa yang terjadi dari jarak ribuan kilometer saat berada di Massachusetts). Suaranya agak terdistorsi oleh mikrofon yang terpasang pada pemindai MRI, yang dari sudut pandang saya yang agak kabur tidak terlihat seperti pipa industri, tetapi lebih seperti binatang dengan mulut biru bercahaya. Saya tidak dapat membantu tetapi berpikir bahwa deskripsi yang menakutkan ini dapat beresonansi di hati klien-kliennya yang khas.

Cordoba bekerja dengan anak-anak, menenangkan ketakutan mereka, membantu mereka masuk ke dalam pemindai dan keluar darinya, merayu mereka dengan kata yang baik, kartun Pixar dan janji-janji permen untuk meminimalkan kegelisahan mereka. Anak-anak ini berpartisipasi dalam penelitian yang bertujuan untuk menandai koneksi saraf otak.

Himpunan koneksi fisik antara wilayah otak dikenal sebagai "koneksi", dan inilah yang membedakan orang dari spesies lain dari sudut pandang kognitif. Namun terlepas dari ini, koneksi ini membedakan kami satu sama lain. Sekarang para ilmuwan menggabungkan neuroimaging dan pembelajaran mesin untuk memahami bagaimana struktur dan fungsi otak individu adalah serupa dan bagaimana mereka berbeda, dan untuk belajar bagaimana memprediksi perubahan pada otak tertentu dari waktu ke waktu di bawah pengaruh genetika dan lingkungan.

Laboratorium tempat Cordoba bekerja, di bawah bimbingan profesor Damien Fair, terlibat dalam koneksi fungsional - peta wilayah otak yang mengoordinasikan tugas-tugas tertentu dan mempengaruhi perilaku. Fair menciptakan nama koneksi saraf khas kepribadian: jejak fungsional. Seperti sidik jari, setiap orang memiliki sidik jari fungsional mereka sendiri dan dapat berfungsi sebagai pengidentifikasi unik.

"Saya dapat mengambil sidik jari dari anak perempuan saya yang berusia lima tahun dan mengetahui bahwa sidik jari itu miliknya bahkan ketika dia berusia 25 tahun," kata Fair. Dan meskipun jarinya bisa tumbuh, entah bagaimana berubah seiring bertambahnya usia dan pengalaman, "tanda utamanya tidak akan kemana-mana." Dengan cara yang sama, karya laboratorium Faire menunjukkan bahwa esensi dari koneksi fungsional seseorang dapat digunakan sebagai pengidentifikasi, dan bahwa perubahan otak normal selama hidup dapat diprediksi pada prinsipnya.

Definisi, pelacakan, dan pemodelan koneksi fungsional dapat mengungkapkan bagaimana struktur otak mempengaruhi perilaku manusia, dan, dalam beberapa kasus, mengarah pada munculnya penyakit neuropsikiatri tertentu. Untuk melakukan ini, Fair dan tim secara sistematis menyisir data dari pemindaian, studi, dan riwayat kasus dalam mencari pola dalam koneksi.

Mencirikan koneksi

Teknik pelabelan konektivitas fungsional tradisional berfokus hanya pada dua area otak sekaligus, menggunakan MRI untuk mencari korelasi antara perubahan aktivitas di area ini. Area otak dengan sinyal yang berubah secara bersamaan menerima 1 poin. Jika sinyal meningkat di satu bagian dan berkurang di bagian lain, ini adalah -1 poin. Jika tidak ada hubungan antara situs, ini adalah 0 poin.


Dari kiri ke kanan: Michaela Cordoba, Oscar Miranda Dominguez dan Damien Fair

Pendekatan ini memiliki keterbatasan. Sebagai contoh, ia menganggap pasangan daerah otak yang dipilih secara independen dari yang lain, meskipun masing-masing dari mereka mungkin tergantung pada data yang berasal dari daerah tetangga, dan data tambahan ini dapat menutupi hubungan fungsional sebenarnya dari pasangan mana pun. Untuk melampaui asumsi-asumsi ini, penting untuk mempelajari komunikasi simultan dari semua bagian otak, dan bukan hanya beberapa sampel saja, dan untuk menemukan dalam hubungan mereka pola yang lebih luas dan lebih informatif yang mungkin tidak kita sadari.

Pada 2010, Fair turut menulis karya yang diterbitkan dalam Science yang menjelaskan penggunaan pembelajaran mesin dan pemindaian MRI untuk secara bersamaan melacak semua pasangan yang terhubung untuk menentukan usia otak yang diberikan. Dan meskipun ini bukan satu-satunya tim yang menganalisis pola beberapa saluran komunikasi sekaligus, karyanya menghasilkan diskusi aktif di komunitas penelitian, karena itu adalah yang pertama menggunakan pola-pola ini untuk menentukan usia seseorang.

Empat tahun kemudian, dalam sebuah karya di mana frase "jejak fungsional" diciptakan, tim Faire mengembangkan metode sendiri untuk menandai koneksi fungsional dan memprediksi aktivitas masing-masing wilayah otak berdasarkan sinyal yang datang bukan hanya dari satu, tetapi dari semua daerah lain dalam kombinasi satu sama lain.

Dalam model liniernya yang sederhana, aktivitas satu wilayah otak sama dengan kontribusi total semua wilayah lain, yang masing-masing menerima bobotnya sesuai dengan kekuatan hubungan antara dua wilayah otak yang sedang dipertimbangkan. Jejak fungsional relatif dibuat oleh kontribusi relatif terhadap interaksi masing-masing daerah otak. Peneliti hanya membutuhkan 2,5 menit per orang untuk membangun model linier berdasarkan gambar MRI berkualitas tinggi.

Menurut perhitungan mereka, sekitar 30% koneksi unik untuk setiap individu. Sebagian besar situs yang dipelajari biasanya mengelola tugas tingkat tinggi yang membutuhkan pemrosesan kognitif - pembelajaran, memori, dan perhatian - dibandingkan dengan fungsi yang lebih sederhana seperti sensorik, motorik, atau visual.

Fakta bahwa situs-situs ini sangat berbeda di antara orang-orang masuk akal, Fair menjelaskan, karena daerah-daerah yang mengontrol fungsi-fungsi tingkat yang lebih tinggi, pada kenyataannya, membuat kita menjadi apa adanya. Faktanya, daerah otak seperti lobus frontal dan parietal muncul pada tahap akhir evolusi, dan meningkat dengan munculnya manusia modern.

"Jika Anda berpikir tentang kesamaan apa yang dimiliki orang - itu jelas merupakan beberapa fungsi yang lebih sederhana," kata Fair, "seperti cara saya menggerakkan tangan atau bagaimana informasi visual diproses." Area-area ini tidak begitu bervariasi di antara populasi manusia.


Lebih dekat ke bagian biru spektrum - lebih sedikit variasi di antara orang yang berbeda, lebih dekat ke merah - lebih banyak variasi

Mempertimbangkan pola unik aktivitas berbagai bagian otak, model tersebut dapat menentukan individu berdasarkan pemindaian baru yang dilakukan dua minggu setelah yang pertama. Tapi apa hubungan beberapa minggu dengan kehidupan manusia? Fair dan tim mulai berpikir tentang apakah jejak fungsional seseorang dapat ada selama bertahun-tahun atau bahkan generasi.

Jika peneliti dapat membandingkan jejak fungsional seseorang dengan jejak kerabat dekatnya, mereka akan dapat membedakan antara pengaruh genetik dan lingkungan yang membentuk koneksi saraf kita.

Pelacakan Warisan Neural

Langkah pertama dalam membangun hubungan antara gen dan organisasi otak adalah menentukan aspek koneksi mana yang umum di antara anggota keluarga yang sama. Ada nuansa - diketahui bahwa struktur otak kerabat sama dalam volume, bentuk dan integritas materi putih , tetapi ini tidak berarti bahwa struktur ikatan antara struktur ini adalah sama. Karena penyakit mental tertentu adalah karakteristik dari satu keluarga, keinginan Fair untuk mengidentifikasi hubungan yang dapat diwariskan pada akhirnya dapat membantu mengisolasi bagian-bagian otak dan gen yang meningkatkan risiko penyakit tertentu.

Ketika mereka menulis dalam makalah yang diterbitkan pada bulan Juni, laboratorium berangkat untuk membuat platform untuk pembelajaran mesin yang dapat menjawab pertanyaan apakah koneksi antara berbagai bagian otak lebih mirip di antara kerabat daripada di antara orang-orang acak.

Para peneliti memeriksa ulang model linear mereka pada set gambar otak yang baru, kali ini, termasuk gambar anak-anak, untuk memverifikasi stabilitas relatif connectome selama masa remaja. Dan ternyata model tersebut benar-benar cukup sensitif untuk identifikasi individu, meskipun terjadi perubahan koneksi saraf yang terjadi selama perkembangan otak selama beberapa tahun.

Studi tentang efek genetika dan lingkungan pada sirkuit otak dimulai dengan classifier - suatu algoritma penyortiran yang membagi subjek menjadi dua kelompok, "saudara" dan "non-saudara," berdasarkan jejak fungsional mereka. Model ini dilatih pada anak-anak dari Oregon, dan kemudian memeriksa satu set data anak-anak lain, serta pada sampel lain, yang termasuk orang dewasa dari proyek connectome manusia .


Salah satu gambar dari hubungan anatomis antara daerah otak diperoleh dalam kerangka proyek connectome manusia

Tentang bagaimana seseorang dapat membangun koneksi antara orang-orang berdasarkan tanda-tanda fisik seperti warna mata, warna rambut dan pertumbuhan, sehingga pengklasifikasi melakukan prosedur yang sama berdasarkan pada koneksi saraf. Ternyata jejak fungsional paling mirip untuk kembar identik , kemudian perbedaan tumbuh pada kembar uniseks, kemudian pada saudara dan saudari biasa, dan, akhirnya, pada orang yang tidak terhubung oleh ikatan keluarga.

Associate Professor Oscar Miranda-Dominguez , seorang karyawan laboratorium Faire dan penulis pertama studi, terkejut bahwa mereka dapat mengidentifikasi kerabat dewasa menggunakan model yang dilatih pada anak-anak. Model yang dilatih oleh orang dewasa tidak dapat melakukan ini - mungkin karena sistem dewasa sudah sepenuhnya dikembangkan dan fitur-fiturnya kurang digeneralisasikan daripada di otak yang masih muda dan sedang berkembang. "Studi selanjutnya dengan peningkatan set data dan rentang usia dapat mengklarifikasi masalah tumbuh dewasa," kata Miranda.

Kemampuan model untuk mengenali perbedaan kecil di antara anggota keluarga, tambahnya, ternyata sangat luar biasa, ketika para peneliti melatih pengklasifikasi untuk secara lebih skematis mencari "kerabat" atau "non-kerabat" daripada membedakan derajat kekerabatan (model 2014 mereka mampu mengenali perbedaan implisit ini. , tetapi pendekatan korelasi yang lebih tradisional gagal).

Meskipun sampel kembar mereka tidak cukup besar untuk memahami perbedaan antara efek genetika dan lingkungan, Fair mengatakan bahwa "tidak ada keraguan" bahwa yang terakhir memainkan peran besar dalam membentuk jejak fungsional. Selain artikel tersebut, sebuah model dijelaskan yang dapat membedakan lingkungan umum dari genetika umum, tetapi tanpa set data yang cukup besar, tim masih waspada dalam menarik kesimpulan akhir. "Sebagian besar yang kita lihat adalah tentang genetika, dan lebih sedikit tentang lingkungan," kata Fair, "tetapi Anda tidak dapat mengatakan bahwa lingkungan tidak memiliki banyak dampak pada konektivitas."

Untuk memisahkan kontribusi lingkungan umum dan genetika umum, kata Miranda, "Anda dapat, misalnya, menemukan sifat otak yang membedakan kembar identik dari kembar uterus mereka, karena kedua spesies kembar berbagi lingkungan yang sama, tetapi hanya kembar identik yang berbagi kontribusi genetik."

Meskipun semua sirkuit saraf yang dipelajari oleh mereka menunjukkan tingkat kesamaan tertentu di antara kerabat, sistem urutan yang lebih tinggi paling banyak diwariskan. Ini ternyata adalah situs yang sama yang menunjukkan perbedaan terbesar antara kerabat dalam penelitian yang dilakukan empat tahun sebelumnya. Seperti yang Miranda tunjukkan, situs-situs ini mengatur perilaku yang bertanggung jawab untuk interaksi sosial, mungkin menentukan “karakteristik keluarga”. Ke dalam daftar fitur keluarga, segera setelah tekanan darah tinggi, radang sendi dan miopia, Anda dapat menambahkan "aktivitas otak terdistribusi."

Mencari tanda usia yang diprediksi oleh otak

Sementara Fair dan Miranda menggambarkan dasar genetik dari konektivitas fungsional di Oregon, James Cole , seorang peneliti di King's College London, sedang berupaya menguraikan hereditas usia otak menggunakan neuroimaging dan pembelajaran mesin. Tim Faire menentukan usia otak dalam hal koneksi fungsional antara wilayahnya, dan Cole menganggapnya sebagai indeks atrofi - kompresi otak seiring waktu. Selama bertahun-tahun, sel-sel mengering atau mati, volume saraf menurun, dan tengkorak tidak berubah, dan ruang bebas diisi dengan cairan serebrospinal. Dalam arti tertentu, setelah tahap perkembangan tertentu, otak menua melalui kekeringan.

Pada 2010, ketika Fair menerbitkan sebuah karya berpengaruh di Science yang memicu gelombang antusiasme untuk menggunakan data fMRI untuk menentukan usia otak, salah satu rekan Cole memimpin proyek serupa, yang hasilnya dipublikasikan di NeuroImage. Dia menggunakan data anatomi, karena perbedaan antara usia yang dirasakan dan kronologis otak ("usia celah otak") dapat informatif secara biologis.

Menurut Cole, usia memiliki efek yang sedikit berbeda pada setiap orang, setiap otak, dan bahkan setiap jenis sel. Dari mana asal mula penuaan ini masih belum diketahui, tetapi Cole mengatakan bahwa dalam arti tertentu kita masih belum tahu apa itu prinsip penuaan. Ekspresi gen berubah seiring waktu, seperti halnya metabolisme, fungsi sel, dan perubahan sel. Namun, organ dan sel dapat berubah secara independen; tidak ada gen tunggal atau hormon yang mengatur seluruh proses penuaan.


James cole

Meskipun secara umum diterima bahwa orang yang berbeda menua dengan kecepatan yang berbeda, gagasan bahwa berbagai aspek orang yang sama dapat menua secara berbeda tampaknya lebih kontroversial. Seperti yang dijelaskan Cole, ada banyak metode untuk mengukur usia, tetapi sejauh ini hanya sedikit yang telah dibandingkan atau digabungkan. Mungkin dengan menjelajahi beberapa jaringan manusia yang berbeda, para ilmuwan akan dapat mengembangkan perkiraan usia yang lebih umum. Pekerjaan Cole adalah di awal perjalanan ini, menjelajahi gambar jaringan otak.

Platform teoritis pendekatan Cole relatif mudah: untuk memberi makan data algoritma pada orang sehat, sehingga ia belajar untuk memprediksi usia otak menggunakan data anatomi, dan kemudian menguji model pada sampel baru, dengan mengurangi usia kronologis subjek dari usia otak. Jika usia otak mereka di atas kronologis, ini menunjukkan akumulasi perubahan terkait usia, mungkin terkait dengan penyakit seperti Alzheimer .

Pada 2017, Cole menggunakan regresi proses Gaussian (GPR) untuk membentuk usia otak masing-masing peserta. Ini memungkinkannya untuk membandingkan perkiraan usianya dengan yang sudah ada lainnya, misalnya, dengan studi yang bagian genomnya dihidupkan dan dimatikan ketika kelompok metil ditambahkan pada usia yang berbeda. Biomarker seperti metilasi DNA telah digunakan untuk memprediksi kematian, dan Cole menduga bahwa usia otak dapat digunakan untuk ini.

Memang, individu yang otaknya tampak lebih tua dari usia kronologis berada pada risiko lebih besar karena kesehatan fisik dan kognitif yang buruk. Cole terkejut mengetahui bahwa usia tinggi otak yang diperoleh dari data neuroimaging tidak selalu berkorelasi dengan usia metilasi yang tinggi. Namun, jika kedua usia ditemukan tinggi dalam subjek, risiko kematian mereka meningkat.

Belakangan tahun itu, Cole dan rekannya memperluas pekerjaan mereka menggunakan jaringan saraf digital untuk memeriksa apakah perkiraan usia otak kembar identik akan lebih dekat satu sama lain daripada yang prenatal. Data diambil dari gambar MRI, termasuk gambar seluruh kepala, dengan hidung, telinga, lidah, sumsum tulang belakang, dan, dalam beberapa kasus, lemak di leher. Setelah pra-perawatan minimal, mereka diberi makan oleh jaringan saraf, yang, setelah pelatihan, mampu memberikan perkiraan usia otak. Mengonfirmasi hipotesis tentang pengaruh genetika, usia otak kembar identik kurang berbeda dari usia kembar monoton.

Meskipun hasil ini menunjukkan bahwa usia otak kemungkinan besar ditentukan oleh genetika, Cole memperingatkan bahwa pengaruh lingkungan tidak boleh ditolak. "Bahkan jika Anda secara genetis cenderung membuat otak Anda terlihat lebih tua," katanya, "kemungkinannya adalah jika Anda mengubah lingkungan, itu akan membantu Anda mengurangi kerusakan yang disebabkan oleh genetika."

Bantuan jaringan saraf dalam menilai usia otak memiliki kelemahan - setidaknya untuk hari ini. Jaringan saraf menyaring data MRI dan menemukan perbedaan antara individu, sementara peneliti belum yakin perbedaan mana yang relevan dengan subjek. Tetapi kelemahan umum dari pembelajaran mendalam adalah bahwa tidak ada yang tahu fitur apa dari set data yang diakui jaringan saraf.Dalam gambar MRI mentah, seluruh kepala terlihat, jadi Cole mengakui bahwa mungkin kita bisa berbicara tentang "usia kepala secara keseluruhan," dan bukan hanya tentang usia otak. Dia mengatakan bahwa dia sudah menunjukkan bahwa hidung orang itu berubah seiring waktu, jadi bagaimana menentukan bahwa algoritme tidak benar-benar melacak fitur ini?

Tetapi Cole yakin bahwa dalam kasus ini tidak demikian, karena jaringan sarafnya bekerja dengan baik dengan data mentah dan gambar di mana semua fitur kepala dihapus di luar otak. Dia berharap bahwa manfaat nyata dari memahami apa yang diperhatikan oleh jaringan saraf dapat diperoleh dengan memahami bagian otak mana yang paling mempengaruhi penilaian usianya.


Tobias Kaufman

Tobias Kaufman, seorang peneliti di Pusat Penelitian Penyakit Mental Norwegia di Universitas Oslo, menyarankan bahwa teknologi pembelajaran mesin yang digunakan untuk memprediksi usia otak tidak ada artinya jika model tersebut dilatih dan disetel dengan benar. Hasil dari algoritma yang berbeda biasanya akan bersamaan, seperti yang ditemukan Cole, membandingkan hasil dari algoritma GPR dengan jaringan saraf.

Perbedaannya, menurut Kaufman, adalah bahwa metode pelatihan mendalam Cole menghilangkan kebutuhan akan pemrosesan data awal yang memakan waktu dan memakan waktu dengan MRI. Mengurangi langkah ini suatu hari nanti akan mempercepat diagnosis di klinik, tetapi sejauh ini melindungi para ilmuwan dari pengaruh prasangka pada data mentah.

Peningkatan set data dapat memungkinkan prediksi yang lebih kompleks, misalnya, untuk menentukan pola yang berkaitan dengan kesehatan mental. Karena itu, kata Kaufman, memiliki informasi lengkap dalam kumpulan data, tanpa konversi dan pengurangan, dapat membantu sains. "Saya pikir ini adalah keuntungan besar dari metode pembelajaran yang mendalam."

Kaufman adalah penulis utama karya tersebut, yang sekarang menjalani penilaian ahli, yang menggambarkan studi terbesar usia otak hingga saat ini dengan gambar. Para peneliti menggunakan pembelajaran mesin pada data MRI terstruktur untuk memahami area otak mana yang menunjukkan tanda-tanda penuaan paling jelas pada orang dengan penyakit mental. Kemudian mereka mengambil langkah selanjutnya, memeriksa gen mana yang menentukan pola penuaan otak pada orang sehat. Mereka sangat tertarik pada kenyataan bahwa banyak gen yang memengaruhi usia otak juga terlibat dalam gangguan luas pekerjaannya, yang, mungkin, menunjukkan kesamaan jalur perkembangan biologis mereka.

Dia mengatakan bahwa tujuan mereka selanjutnya adalah melampaui heritabilitas dan menginstal jalur saraf dan gen tertentu yang terlibat dalam menentukan anatomi otak dan jaringan pensinyalannya.

Meskipun pendekatan Kaufman, seperti Cole, juga berfokus pada anatomi, ia menekankan pentingnya mengukur usia otak dalam kaitannya. "Saya pikir kedua pendekatan ini sangat penting," katanya. "Kita perlu memahami heritabilitas dan arsitektur genetika dasar dari struktur dan fungsi otak."

Cole tidak kekurangan ide penelitian lebih lanjut. Ada sesuatu yang menarik untuk memahami kecerdasan kita, kita harus menggunakan kecerdasan buatan, dan ini terbukti dari cara kita menemukan hubungan antara gen, otak, perilaku dan keturunan. Kecuali, tentu saja, ternyata kita telah mempelajari umur hidung selama ini.