Sebuah tim ahli gerontologi Inggris dari universitas Cambridge, Birmingham, Edinburgh dan Newcastle melakukan penelitian yang menghasilkan panel biomarker penuaan yang sehat.
Untuk bagian kami, kami tidak setuju dengan istilah "penuaan yang sehat", karena itu adalah oxymoron, penuaan adalah kehilangan kesehatan, fenomena itu sendiri tidak sehat. Namun demikian, istilah seperti itu ada dan kami akan mempertimbangkan pendekatan ini, berdasarkan pendapat penulis artikel.
Studi penuaan yang sehat meliputi:
- Proses biologis yang berkontribusi terhadap penuaan;
- Dampak sosial-ekonomi dan lingkungan bagi kehidupan, yang memodulasi penuaan dan risiko ketidakstabilan terkait usia, kecacatan dan penyakit;
- Berbagai intervensi itu dapat mempengaruhi jalur penuaan.
Studi tersebut membutuhkan penanda penuaan biologis pada tingkat individu, yang, selain usia kronologis, dapat mengkarakterisasi dan mengukur fungsi penting yang menurun lebih cepat atau lebih lambat selama penuaan individu seseorang.
Biomarker penuaan yang sehat dapat bermanfaat sebagai titik rujukan. Terutama dalam berbagai uji coba yang berkaitan dengan pengobatan dan pencegahan penyakit terkait usia yang akan mendapat manfaat dari indikator penuaan sehat yang andal dan mudah diukur.
Namun, tidak ada kriteria untuk menilai penuaan yang sehat, dan ini menciptakan kesulitan dalam melakukan dan membandingkan studi tentang penuaan.
Selama 50 tahun terakhir, telah ada beberapa upaya untuk mengembangkan penanda penuaan, tetapi kompleksitas fenotipe penuaan menimbulkan kesulitan praktis di sepanjang jalan ini.
Terlepas dari semua upaya, tidak ada definisi biomarker penuaan yang diterima secara umum dan kriteria untuk seleksi mereka, yang menyebabkan kurangnya alat yang andal dan terbukti untuk menilai penuaan yang sehat.
Federasi Penelitian Penuaan Amerika (AFAR) telah mengusulkan kriteria berikut untuk biomarker penuaan:
- Mereka harus memprediksi tingkat penuaan (yaitu, secara akurat menentukan di mana seseorang berada dalam harapan hidup keseluruhan mereka, dan ini harus menjadi perkiraan yang lebih akurat dari harapan hidup daripada usia kronologis);
- Mereka harus mengendalikan proses yang mendasarinya yang mendasari proses penuaan, dan bukan konsekuensi dari penyakit;
- Mereka harus memberikan kesempatan untuk menjalani pengujian ulang tanpa membahayakan orang tersebut (misalnya, tes darah atau metode pencitraan);
- Pasti sesuatu yang bekerja pada manusia dan pada hewan laboratorium seperti tikus (sehingga mereka dapat diuji pada hewan laboratorium sebelum mereka diuji pada manusia). "
Berdasarkan persyaratan ini, tidak akan mudah untuk menemukan biomarker yang memenuhi semua kriteria AFAR di atas. Meskipun demikian, dalam beberapa dekade terakhir, sejumlah kandidat untuk biomarker penuaan telah muncul.
Penuaan mempengaruhi semua sel, organ, dan jaringan, dan di sebagian besar sistem tubuh ditandai dengan hilangnya fungsi secara bertahap. Kerugian fungsional yang luas memiliki efek mendalam yang memengaruhi seseorang, anggota keluarganya, dan wali. Semua ini memiliki konsekuensi terluas bagi seluruh masyarakat. Oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk mengidentifikasi sekelompok biomarker objektif penuaan sehat pada manusia.
Di mana penuaan yang sehat didefinisikan sebagai mempertahankan fungsi tubuh untuk periode waktu maksimum. Biomarker semacam itu harus mengkarakterisasi dan mengukur fungsi-fungsi penting yang memburuk selama proses penuaan, dan untuk itu ada alat yang andal dan mudah digunakan untuk mengevaluasi mereka.
Untuk mencari biomarker semacam itu, peneliti Inggris fokus pada beberapa bidang:
- kemampuan fisik, kognisi,
- fungsi sistem muskuloskeletal,
- fisiologis
- endokrin
- fungsi kekebalan tubuh dan sensorik.
Fitur subjektif yang penting dari fenomena penuaan yang sehat seperti kesejahteraan psikologis dan sosial tidak dipertimbangkan. Kelompok penanda yang diusulkan dipilih dari yang paling baik diidentifikasi dan yang memiliki bukti kuat yang mendukung hubungan kuat dengan fenotipe yang menua. Yang cenderung hemat biaya dan praktis untuk digunakan dalam studi yang lebih besar.
Sebagian besar literatur berfokus pada morbiditas dan mortalitas dalam bentuk fenotipe atau titik akhir penuaan. Dan tidak ada patokan independen terkait dengan penuaan yang sehat, berdasarkan mana biomarker yang ada atau yang baru dapat diperkirakan.
Berdasarkan hal ini dan sesuai dengan upaya berkelanjutan untuk membakukan definisi dan peran biomarker, kelompok biomarker yang diusulkan mencakup serangkaian item mengenai fungsi-fungsi penting yang memengaruhi proses penuaan.
Dalam pekerjaan mereka, para peneliti menetapkan tugas mengidentifikasi biomarker yang dievaluasi secara objektif yang biasanya digunakan dalam studi populasi dan dapat diterapkan dalam berbagai kondisi (yaitu, mereka tidak terbatas untuk digunakan dalam kondisi / klinik laboratorium). Yang memungkinkan kita untuk menentukan penuaan yang sehat dan tidak sehat pada orang tua, berubah pada individu dari waktu ke waktu.
Basis penelitian di beberapa daerah, misalnya, dalam menentukan fungsi kekebalan yang berkaitan dengan usia, kurang berkembang daripada di tempat lain, misalnya, dalam kaitannya dengan kemampuan fisik. Para peneliti, bersama dengan kelompok utama biomarker, telah mengidentifikasi beberapa biomarker yang menjanjikan di mana belum ada bukti yang cukup dan studi tambahan diperlukan.
Gambar. 1 Usulan kelompok biomarker penuaan sehat.
1. Hijau - biomarker fungsi fisiologis.
a) kardiovaskular (lipid darah, tekanan darah)
b) fungsi paru-paru (volume ekspirasi paksa pada detik pertama (FEV1)
c) metabolisme glukosa (hemoglobin terglikasi, glukosa puasa)
d) komposisi tubuh (kepadatan tulang, massa otot).
2. Ungu - biomarker fungsi endokrin.
a) Sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (DHEAS, kortisol).
b) hormon seks (testosteron, estrogen)
c) hormon pertumbuhan (hormon pertumbuhan, IGF-1).
3. Biru-hijau - biomarker kemampuan fisik
a) kekuatan (kekuatan kompresi sikat)
b) keseimbangan (keseimbangan konstan)
c) lovkost (Purgee Pegboard test)
d) fungsi alat gerak (kecepatan kiprah, uji Waktu dan Pergi, mengangkat dari kursi)
4. Di abu-abu - biomarker fungsi kongruen.
a) memori (tes Rey Auditory Verbal Learning)
b) kecepatan pemrosesan (pengkodean karakter digital)
c) fungsi eksekutif (kecepatan bicara).
5. Merah - biomarker fungsi kekebalan tubuh.
a) faktor peradangan (IL-6, TNF-α)Kinerja Fisik Biomarker
Indikator kemampuan fisik, yaitu, kemampuan seseorang untuk melakukan tugas-tugas fisik kehidupan sehari-hari, adalah penanda berguna kesehatan modern dan masa depan. Dipandu oleh hasil yang diperoleh dari studi HALCyon dan instrumentasi NIH, para peneliti memilih empat poin untuk pengukuran: fungsi alat gerak; kekuatan kompresi sikat; neraca; ketangkasan.
Kemampuan fisik secara bertahap menurun pada usia lanjut. Performa yang buruk dalam tes untuk kekuatan kompresi tangan, kecepatan berjalan, waktu untuk naik dari tinja (pasien diminta untuk keluar dari tinja 5 kali berturut-turut dengan tangan terlipat di dadanya, lutut harus sepenuhnya tidak berada di setiap lift, tes memberikan informasi tentang kekuatan dan kecepatan otot-otot ekstremitas bawah) dan keseimbangan konstan dikaitkan dengan kematian yang lebih tinggi.
Selain itu, tingkat kinerja fisik yang lebih rendah dikaitkan dengan risiko penyakit kardiovaskular, demensia, dan kesulitan yang lebih tinggi terkait dengan aktivitas sehari-hari.
Catatan Tingkat kemanfaatan penggunaan dan prediksi hasil: +++ kuat; ++ sedang, + rendah.Biomarker dari fungsi fisiologis
Perubahan molekuler kompleks yang memengaruhi struktur dan fungsi sebagian besar sel, jaringan, dan sistem tubuh merupakan ciri khas penuaan. Dan perubahan fungsi mereka dapat dideteksi setelah 30 tahun kehidupan. Di sini, para peneliti berfokus pada biomarker fungsi paru-paru, komposisi tubuh (termasuk massa tulang dan otot rangka), sistem kardiovaskular, dan metabolisme glukosa.
Dengan bertambahnya usia, setelah 25 tahun, volume ekspirasi paksa menurun sekitar 32 ml per tahun pada pria dan 25 ml per tahun pada wanita. Dan semakin rendah indikator ini, semakin buruk seluruh status fungsional tubuh. Indikator volume ekspirasi memiliki hubungan terbalik dengan kematian - semakin rendah indikator ini, semakin tinggi tingkat kematian.
Massa tulang juga menurun dengan bertambahnya usia, dan massa atau kepadatan tulang memprediksi risiko patah tulang dan kematian di masa depan. Lingkar pinggang yang besar, indeks massa tubuh, dan pertambahan berat badan di usia pertengahan dikaitkan dengan kematian yang lebih tinggi dan kelangsungan hidup yang lebih rendah. Selain itu, penurunan massa otot rangka dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan gangguan fungsional dan kecacatan.
Tekanan darah dan lipid darah saat ini merupakan prediktor terkuat morbiditas dan mortalitas akibat penyakit kardiovaskular.
Peningkatan tekanan darah dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian, dan peningkatan tekanan pada usia paruh baya dikaitkan dengan penurunan fungsi kognitif pada periode kehidupan selanjutnya.
Juga, penuaan dikaitkan dengan gangguan homeostasis glukosa. Glukosa darah puasa tinggi dan hemoglobin terglikasi (HbA1C) berhubungan dengan usia, penyakit kardiovaskular, dan mortalitas, serta gangguan kognitif dan demensia pada pasien non-diabetes.
Biomarker fungsi kognitif
Penurunan kognitif dapat membatasi kemandirian dan memperingatkan demensia yang akan datang. Bukti menunjukkan bahwa timbulnya penurunan kognitif terdeteksi relatif awal pada usia dewasa, sekitar 45 tahun, atau bahkan lebih awal pada beberapa fungsi.
Para peneliti telah fokus pada posisi kognitif yang telah dievaluasi secara luas dalam penelitian penuaan manusia dan telah digunakan dalam kit alat National Institute of Health (NIH). Sembilan domain diidentifikasi bersama dengan tes yang biasanya digunakan untuk mengevaluasi mereka.
Berdasarkan data yang tersedia, tiga area - fungsi eksekutif, kecepatan pemrosesan dan memori episodik - ini adalah set minimum area yang mungkin untuk dievaluasi dalam penelitian penuaan. Penambahan yang berguna juga adalah tes khusus kemampuan kognitif terkristalisasi dan penalaran non-verbal.
Fungsi eksekutif secara signifikan memengaruhi penuaan, menunjukkan bentuk-U terbalik sepanjang hidup. Kecepatan pemrosesan menurun secara bertahap seiring bertambahnya usia dan dikaitkan dengan risiko kematian, kardiovaskular, dan penyakit pernapasan yang lebih besar. Selain itu, memori episodik sensitif terhadap penuaan otak dan menurun pada orang dengan gangguan kognitif ringan dan penyakit neurodegeneratif.
Biomarker endokrin
Perubahan yang berkaitan dengan usia dalam sistem endokrin, terutama hormon seks, telah dikenal luas dan telah membentuk hubungan kausal dengan kesehatan.
Di sini, para peneliti fokus pada hormon seks, hormon pertumbuhan, IGF-1, melatonin, adipokin (hormon jaringan adiposa) dan hormon tiroid. Bukti sebelumnya dari studi longitudinal menunjukkan bahwa testosteron, estrogen, DHEAS (dehydroepiandrosterone sulfate), hormon pertumbuhan, dan IGF-1 dikaitkan dengan risiko kematian dini dan kelemahan fisik.
Untuk beberapa biomarker, hubungan dengan penuaan tampaknya tidak linier, misalnya, tingkat IGF-1 tinggi dan rendah dikaitkan dengan kematian yang lebih tinggi. DHEAS berkurang dengan bertambahnya usia dari dekade ketiga kehidupan, dan DHEAS rendah dikaitkan dengan peningkatan mortalitas pada pasien usia lanjut dan asthenia pikun
Testosteron dan estrogen dihubungkan oleh kelemahan fisik dan kesehatan tulang. Kortisol dikaitkan dengan penyakit dan kecacatan terkait usia, dan pola sekresi kortisol abnormal dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah, gangguan metabolisme glukosa, dan peningkatan jumlah kasus penyakit pada sistem kardiovaskular dan diabetes tipe 2 pada pria.
Pada saat yang sama, penulis mencatat bahwa bukti tambahan diperlukan untuk lebih memahami hubungan antara kortisol dan DHEAS, antara DHEAS dan adipokin (adiponektin, leptin, ghrelin), somatostatin dan penuaan, kerapuhan dan mortalitas.
Biomarker Fungsi Kekebalan Tubuh
Terlepas dari kenyataan bahwa bidang imunologi berkembang dengan baik, studi tentang penurunan kekebalan terkait usia, yang disebut imunogenisitas, dimulai jauh kemudian. Di sini, penulis fokus pada fungsi kekebalan terkait usia dan faktor inflamasi.
Studi longitudinal yang membandingkan sel-sel kekebalan dan fungsinya dengan mortalitas, atau dengan fungsi yang berkaitan dengan usia seperti tingkat infeksi atau respons vaksin, saat ini tidak memadai.
Studi tentang analisis penanda kekebalan (fenotipe sel T, serostat sitomegalovirus, dan status sitokin proinflamasi) dan hubungannya dengan mortalitas selanjutnya pada orang di atas 60 digunakan sebagai dasar untuk menggambarkan profil risiko imun (IRP).
Kelemahan IRP adalah tidak memperhitungkan faktor imun bawaan, seperti fungsi sel pembunuh alami (sel NK), yang berhubungan dengan tingkat infeksi dan mortalitas. Aspek imunogenisitas yang paling banyak dipelajari adalah peningkatan sitokin dan inflamasi sistemik yang berkaitan dengan usia. Konsentrasi plasma IL-6 dan TNF-α yang lebih tinggi dikaitkan dengan kekuatan cengkeraman yang lebih rendah dan kecepatan berjalan pada orang tua. Centenarian Centennial menunjukkan sedikit tanda penuaan sistem kekebalan tubuh, meskipun mereka juga mengalami beberapa peradangan.
Bersamaan dengan ini, perlu dicatat bahwa studi longitudinal harus menguji hubungan antara jumlah dan fungsi sel T, neutrofil, sel NK, sel B dan mortalitas, risiko penyakit terkait usia dan kesejahteraan pada periode kehidupan selanjutnya.
Dengan adanya transisi dari produksi sel limfoid ke sel myeloid seiring bertambahnya usia, rasio limfosit / granulosit adalah biomarker yang berpotensi bermanfaat untuk penuaan yang sehat. IRP perlu diuji pada orang muda dan perlu diperluas untuk memasukkan indikator fungsi kekebalan tubuh, seperti penyakit menular atau respons terhadap vaksinasi.
Panjangnya telomer dalam leukosit, termasuk limfosit dan monosit, telah menarik perhatian yang meningkat. Terlepas dari hubungannya dengan penuaan dalam beberapa penelitian, ada kemungkinan bahwa telomer yang pendek juga merupakan penanda tingkat infeksi, sehingga panjang telomer leukosit tidak dapat menjadi indikator yang dapat diandalkan untuk penuaan biologis.
Studi lebih lanjut tentang panjang dan penuaan telomer harus mencakup studi tentang efek infeksi dan seropositifitas dari cytomegalovirus sebagai faktor yang memungkinkan. Misalnya, dalam studi Newcastle 85+, panjang telomer tidak informatif mengenai status kesehatan.
Catatan: +++++ sangat kuat; ++++ kuat, +++ sedang, ++ rendah, + sangat rendah atau tidak;Fungsi sensorik sebagai biomarker potensial penuaan
Fungsi sensorik sangat penting untuk tingkat independensi normal, untuk berinteraksi dengan orang lain, dan untuk membuat hidup lebih mudah. Kehilangan fungsi-fungsi ini lebih sering terjadi pada orang tua, dan kehilangan pendengaran dan penglihatan paling terlihat.
Prevalensi gangguan penglihatan meningkat seiring bertambahnya usia dan dapat menurunkan kemampuan untuk melakukan kegiatan sehari-hari, seperti membaca, dan membatasi mobilitas dan interaksi sosial. Ketajaman visual menurun dengan bertambahnya usia, lebih sering terjadi pada pria dan ditawarkan sebagai indikator integritas otak pada orang tua.
Disfungsi berbau adalah salah satu tanda “praklinis” awal dari penyakit neurodegeneratif, seperti Alzheimer dan Parkinson, dan dikaitkan dengan kematian, sebagaimana ditunjukkan oleh Proyek Kehidupan Sosial, Kesehatan dan Penuaan Sosial Nasional. Instrumentasi NIH meliputi pengukuran pendengaran, penglihatan, penciuman, pengecapan, fungsi vestibular, dan nyeri. Sebagian besar fungsi-fungsi ini, dengan pengecualian nyeri, berkurang sepanjang hidup, dan perubahan sensorik mungkin tumpang tindih dengan perubahan fungsi kognitif dan motorik. Namun, nilai prediksi pengukuran fungsi sensorik untuk hasil kesehatan yang berkaitan dengan usia tetap tidak pasti, seperti kemampuan untuk memodulasi perubahan yang berkaitan dengan usia dalam fungsi sensorik melalui gaya hidup atau intervensi lainnya. Dibutuhkan lebih banyak bukti sebelum pengukuran sensorik dapat direkomendasikan sebagai penanda penuaan sehat yang dapat diandalkan.
Kelompok yang diusulkan termasuk biomarker, seperti tekanan darah, glukosa puasa dan HbA1C, kepadatan mineral tulang dan lipid darah, yang masing-masing dianggap terkait dengan penyakit. Sehingga mereka tidak cukup memenuhi paragraf kedua kriteria untuk menentukan AFAR.Namun, biomarker ini tampaknya memprediksi usia biologis dan tingkat penuaan pada subyek sehat yang lebih muda. Dalam segmen populasi ini, perubahan biomarker tampaknya mencerminkan perubahan halus dalam proses yang terkait dengan penuaan (mungkin karena perbedaan dalam tingkat akumulasi kerusakan molekuler), daripada penyakit langsung.Saat ini ada minat ilmiah dalam sejumlah biomarker penuaan “baru”, beberapa di antaranya sedang dipelajari dalam inisiatif penelitian, seperti konsorsium MARK-AGE di Eropa.Para peneliti menyarankan bahwa kombinasi dari beberapa biomarker ini tampaknya memprediksi usia biologis dan penuaan di kalangan anak muda, serta pikun asthenia (kelemahan). Dan penelitian lebih lanjut di bidang ini harus membantu menentukan biomarker mana yang dapat digabungkan untuk mendapatkan "indikator penuaan" yang umum dan keadaan di mana indikator tersebut memiliki manfaat praktis.Keterbatasan umum lain dari penelitian ini, menurut penulis, adalah ketidakpastian mengenai validitas pada orang yang sangat tua dari dugaan biomarker penuaan sehat, yang tampaknya dapat diandalkan pada orang yang lebih muda.Memang, dalam beberapa kasus efek sebaliknya dapat diamati. Misalnya, dalam kasus tekanan darah tinggi, yang pada orang yang sangat tua dapat memenuhi fungsi pelindung. Para peneliti telah mencoba untuk fokus pada parameter objektif yang dapat dipahami secara biologis yang dapat digunakan secara global dalam berbagai jenis studi yang berbeda.Penelitian ini ditugaskan oleh Medical Research Council (MRC), Inggris, untuk mengatasi kesenjangan yang terkait dengan biomarker penuaan yang sehat.Disiapkan oleh Alexey Rzheshevsky.