Fisika, bukan biologi, membuat penuaan tak terhindarkan

Halo, Habr! Saya mempersembahkan bagi Anda terjemahan artikel Fisika yang Membuat Penuaan Tak Terelakkan, Bukan Biologi . Diposting oleh Peter Hoffmann .

Fisika termal berskala nano menjamin kepunahan kita, tidak peduli berapa banyak penyakit yang kita sembuhkan

Bagian dalam setiap sel dalam tubuh kita seperti kota yang padat penduduknya yang dipenuhi dengan jalur, kendaraan, perpustakaan, pabrik, pembangkit listrik, dan saluran pembuangan sampah. Pekerja di kota ini memiliki mesin protein yang mencerna makanan, membuang sampah, atau memperbaiki DNA. Beban dipindahkan dari satu tempat ke tempat lain dengan bantuan mesin molekuler bergerak dengan dua kaki di sepanjang tali protein. Sementara mesin-mesin ini melakukan tugasnya, ribuan molekul air di sekitarnya secara acak menabraknya jutaan kali per detik. Ini adalah fenomena yang secara fisikawan disebut "gerakan termal", dan yang lebih tepat disebut kekacauan termal mengerikan.



Sungguh membingungkan bagaimana mesin molekuler ini dapat melakukan pekerjaannya dengan baik di bawah kondisi yang tak tertahankan. Sebagian jawabannya adalah bahwa mesin protein dalam sel, seperti ratchet kecil , mengubah energi membombardir molekul air secara acak menjadi gerakan terarah yang membuat sel bekerja. Ubah kekacauan menjadi teratur.

Empat tahun lalu, saya menerbitkan sebuah buku berjudul The Ratchet of Life, yang menjelaskan bagaimana mesin molekuler menciptakan keteraturan dalam sel kita. Tugas utama saya adalah menunjukkan bagaimana kehidupan menghindari terjerumus ke dalam kekacauan. Saya sangat terkejut, tak lama setelah penerbitan buku itu, para peneliti yang mempelajari penuaan biologis menghubungi saya. Pada awalnya saya tidak melihat hubungan antara topik buku dan penuaan, karena saya tidak tahu apa-apa tentang itu kecuali bahwa saya tahu dari mengamati penuaan tubuh saya.

Kemudian, dari pemahaman tentang peran penting dari kekacauan termal dalam pengoperasian mesin molekuler, wawasan muncul, dan saya mendorong para peneliti penuaan untuk menganggapnya sebagai kekuatan pendorong penuaan. Gerakan termal bisa bermanfaat dalam jangka pendek, seperti mesin mesin molekuler, tetapi bisakah itu berbahaya dalam jangka panjang? Memang, dengan tidak adanya konsumsi energi eksternal, gerakan termal acak cenderung menghancurkan ketertiban.

Tren ini dijelaskan oleh hukum kedua termodinamika , yang menyatakan bahwa segala sesuatu menua dan hancur berantakan: bangunan dan jalan hancur; kapal dan rel berkarat; pegunungan tersapu ke laut. Struktur mati tidak berdaya melawan kekuatan destruktif dari gerakan termal. Tetapi hidup berbeda: mesin protein terus-menerus memperbaiki dan memperbarui sel.

Inilah arti dari menentang kehidupan sebagai bentuk biologis dari fisika, dalam pertempuran dengan kematian. Jadi mengapa makhluk hidup mati? Apakah penuaan adalah kemenangan terakhir fisika daripada biologi? Atau apakah penuaan adalah bagian dari biologi itu sendiri?

Jika Anda mencari dokumen dasar untuk tingkat penelitian saat ini tentang penuaan, maka mungkin itu adalah "Masalah Biologi yang Tidak Terpecahkan" oleh Sir Peter Medawar . Medawar, peraih Nobel dalam bidang biologi, serta penulis esai dan buku yang cerdas dan terkadang berbisa. Dalam bukunya, Medawar mengemukakan dua penjelasan yang berlawanan untuk penuaan: di satu sisi, "penuaan bawaan," atau penuaan sebagai kebutuhan biologis . Di sisi lain, teori "pakai dan sobek," penuaan karena "akumulasi efek dari stres konstan." Yang pertama adalah biologi, yang kedua adalah fisika. Penuaan bawaan menyiratkan bahwa penuaan dan kematian adalah produk evolusi yang dirancang untuk memberi jalan bagi generasi baru.

Ide penuaan bawaan menunjukkan bahwa di dalam diri kita ada jam utama yang menghitung waktu hidup kita. Jam tangan semacam itu memang tersedia. Yang paling terkenal adalah telomer - potongan kecil DNA yang memendek setiap kali sel membelah. Hasil mempelajari telomer adalah kontradiktif, tidak jelas apakah pemendekan telomer adalah penyebab atau konsekuensi dari penuaan. Telomer tidak dikurangi dengan nilai konstan. Ada nilai minimum yang jatuh pada setiap pembelahan sel, dan lebih pendek jika sel rusak dengan cara apa pun. Banyak peneliti percaya bahwa pemendekan telomer lebih merupakan tanda penuaan daripada penyebabnya.

Kehidupan kontras biologi dengan fisika dalam pertempuran mematikan

Medawar sendiri menganjurkan teori "pakai" - sudut pandang fisika tentang penuaan. Dia menyatakan bahwa, pertama, sulit untuk menjelaskan bagaimana seleksi alam dapat bertindak di usia tua, ketika orang berhenti mereproduksi keturunan, dan seleksi alam dikaitkan dengan laju reproduksi. Kedua, tidak perlu membunuh orang tua dengan sengaja untuk mengurangi jumlah mereka. Peluang bisa melakukannya sendiri.

Medawar berpendapat bahwa jam biologis untuk penuaan tidak diperlukan. Untuk mengilustrasikan alasannya, ia memberi contoh bukan dari biologi: tabung reaksi di laboratorium. Misalkan tabung sesekali pecah secara acak dan dibuang. Untuk memastikan pasokan tabung yang konstan, tabung baru dibeli setiap minggu. Berapa banyak tabung lama dan baru dalam beberapa bulan? Jika kita mengasumsikan bahwa kemungkinan kegagalan tidak disengaja tidak tergantung pada usia (asumsi yang masuk akal), dan membuat grafik jumlah tabung tergantung pada usia masing-masing tabung, kita mendapatkan kurva eksponensial jatuh yang menyerupai slide anak-anak. Kematian tanpa penuaan. Simulasi komputer dari kurva survival untuk tabung yang rusak secara acak dan perkiraan eksponensial (merah). Sumbu vertikal adalah jumlah tabung di setiap kelompok umur, sumbu horizontal adalah usia tabung dalam beberapa minggu.

Meskipun tabung tidak menua (tabung lama tidak lebih mudah pecah daripada yang baru), probabilitas kerusakan konstan secara signifikan mengurangi jumlah tabung lama. Misalkan orang, seperti tabung reaksi, sama-sama cenderung meninggal pada usia berapa pun. Maka jumlah lansia juga akan sedikit. Kemungkinan akan berhasil.

Masalahnya adalah bahwa kurva survival yang dibangun untuk populasi manusia tidak seperti kurva survival tabung Medawar. Mereka hampir horizontal pada awalnya, dengan sejumlah kecil kerugian pada usia muda (kecuali untuk bayi baru lahir). Kemudian, mulai pada usia tertentu, kurva mulai menurun tajam. Untuk mendapatkan kurva seperti itu, satu asumsi lagi harus ditambahkan ke model tabung Medavar: seiring waktu, tabung harus mengumpulkan retakan kecil yang meningkatkan kemungkinan patah. Dengan kata lain, mereka harus menjadi tua. Jika probabilitas kerusakan meningkat secara eksponensial, kami memperoleh kurva yang dijelaskan oleh hukum Gompertz-Meikheim . Hukum ini menggambarkan kurva kelangsungan hidup manusia dengan baik. Seperti halnya tabung reaksi, hukum juga mencakup kemungkinan kegagalan yang konstan dan meningkat secara eksponensial. Bagi orang-orang, pertumbuhan eksponensial diamati ketika kemungkinan kematian mulai berlipat ganda setiap tujuh tahun, setelah mencapai 30 tahun.

Apa alasan pertumbuhan eksponensial ini? Gerakan termal bukan satu-satunya sumber kerusakan dalam sel kita. Beberapa proses reguler, terutama metabolisme dalam mitokondria kita, tidak ideal , dan cenderung menghasilkan radikal bebas - senyawa yang sangat reaktif yang dapat merusak DNA . Bersama-sama, kebisingan termal dan pembentukan radikal bebas menciptakan risiko latar belakang kerusakan sel. Kerusakan biasanya dipulihkan , jika sel tidak dapat dipulihkan, maka ia memulai proses bunuh diri - apoptosis , dan sel induk menggantinya.

Menghilangkan kanker atau Alzheimer akan meningkatkan kehidupan, tetapi itu tidak akan membuat kita abadi atau bahkan memungkinkan kita untuk hidup lebih lama

Namun, kerusakan menumpuk dari waktu ke waktu. DNA hanya dapat dipulihkan bila ada salinan yang utuh untuk disalin. Protein yang rusak berbalik dan mulai bersatu, membentuk agregat . Pertahanan sel dan apoptosis terganggu. "Sel-sel penuaan" mulai menumpuk di organ-organ, yang mengarah ke peradangan . Sel induk tidak diaktifkan, atau habis. Mitokondria rusak dengan mengurangi pasokan energi yang diperlukan untuk berfungsinya mesin molekuler untuk perbaikan DNA. Ini adalah lingkaran setan , yang dalam bahasa teknis disebut lingkaran umpan balik positif. Secara matematis, adanya umpan balik positif mengarah pada peningkatan risiko secara eksponensial, yang dapat menjelaskan bentuk kurva kelangsungan hidup manusia.

Ada banyak penjelasan untuk penuaan dalam literatur ilmiah: agregasi protein, kerusakan DNA, peradangan, telomer. Tetapi ini adalah reaksi biologis terhadap penyebab utama, yang merupakan akumulasi kerusakan akibat degradasi termal dan kimia. Untuk membuktikan bahwa efek termal memang menyebabkan penuaan, penting untuk mengamati orang dengan suhu internal yang berbeda. Ini tidak mungkin, tetapi ada organisme yang dapat terkena suhu yang berbeda tanpa konsekuensi langsung. Dalam sebuah artikel baru-baru ini di Nature, sebuah tim di Harvard Medical School melakukan penelitian tentang ketergantungan suhu penuaan pada cacing gelang C. elegans, spesies sederhana dan dipelajari dengan baik. Mereka menemukan bahwa bentuk kurva survival hampir tidak berubah, tetapi membentang atau berkontraksi tergantung pada perubahan suhu. Individu yang hidup di suhu yang lebih rendah memiliki kurva bertahan hidup yang lebih lama, sementara cacing yang hidup di suhu yang lebih tinggi memiliki umur yang lebih pendek.

Selain itu, koefisien ekspansi kurva survival tergantung pada suhu sesuai dengan skema yang akrab bagi setiap ilmuwan: ketergantungan yang sama dari tingkat pecahnya ikatan kimia pada suhu gerak termal.

Saya melihat hubungan potensial antara putus ikatan dan orang lanjut usia, bahkan di laboratorium saya. Ketika saya pertama kali menemukan hukum Gompertz-Meikheim, rasanya aneh bagi saya. Di laboratorium, menggunakan mikroskop kekuatan atom, kami mempelajari kemungkinan mempertahankan ikatan molekul tunggal. Mikroskop ini memungkinkan Anda mengukur kekuatan lemah yang bekerja di antara dua molekul. Dalam percobaan yang khas, kami menempelkan satu protein ke permukaan yang rata dan yang lainnya ke ujung pegas kecil. Biarkan kedua protein saling mengikat, lalu perlahan-lahan tarik pegas untuk menerapkan gaya pada molekul. Pada akhirnya, ikatan antara dua molekul putus, dan kami mengukur kekuatan yang diterapkan untuk ini.

Ini adalah proses acak yang terkait dengan gerakan termal, setiap kali kekuatan pemecah yang berbeda. Tetapi grafik ketergantungan dari kemungkinan mempertahankan komunikasi pada besarnya kekuatan yang diterapkan terlihat sama dengan grafik kelangsungan hidup seseorang dengan usia. Ada kemiripan yang sangat besar dengan hasil untuk C. elegans, yang menunjukkan hubungan yang mungkin antara putusnya ikatan protein dan penuaan, serta antara penuaan dan pergerakan panas. Kematian total. Kiri: grafik kelangsungan hidup untuk manusia yang diperkirakan oleh hukum Gompertz - Meikheim. Kanan: grafik konservasi ikatan protein tunggal tergantung pada gaya yang diberikan. Secara matematis, bentuk kedua kurva itu identik.

Komunitas peneliti yang menua secara aktif memperdebatkan apakah penuaan harus diklasifikasikan sebagai penyakit. Banyak peneliti yang mempelajari penyakit tertentu, sistem seluler, atau komponen molekuler ingin subjek favorit mereka memakai mantel penyebab penuaan. Tetapi banyaknya alasan yang diajukan membantah kemungkinan ini. Leonard Hayflick, penemu penuaan sel, mencatat dalam artikelnya yang berjudul secara provokatif, "Penuaan biologis tidak lagi menjadi masalah yang tidak terselesaikan," bahwa "penyebut umum yang mendasari semua teori penuaan modern adalah perubahan dalam struktur molekul, dan karenanya berfungsi." Penyebab utama, menurut Hayflick, "adalah hilangnya akurasi molekul atau peningkatan kelainan molekuler." Hilangnya akurasi dan peningkatan pelanggaran akan terjadi, secara alami, secara acak, dan karenanya berbeda untuk orang yang berbeda. Tapi alasan utamanya tetap sama.

Jika interpretasi data ini benar, maka penuaan adalah proses alami yang dapat direduksi menjadi termofisika skala nano daripada penyakit. Sampai tahun 1950-an, keberhasilan besar dalam meningkatkan harapan hidup manusia hampir seluruhnya terkait dengan penghapusan penyakit menular, faktor risiko konstan yang tidak terlalu tergantung pada usia. Akibatnya, harapan hidup meningkat tajam (usia rata-rata pada saat kematian), tetapi umur manusia maksimum tidak berubah. Risiko yang meningkat secara eksponensial pada akhirnya melebihi setiap pengurangan risiko konstan. Berurusan dengan risiko konstan berguna, tetapi sampai batas tertentu: risiko konstan adalah lingkungan (kecelakaan, penyakit menular), sebagian besar risiko yang tumbuh secara eksponensial terkait dengan keausan internal. Menghilangkan kanker atau Alzheimer akan meningkatkan kehidupan kita, tetapi itu tidak akan membuat kita abadi atau bahkan memungkinkan kita hidup lebih lama.

Ini tidak berarti bahwa kita tidak dapat melakukan apapun. Diperlukan lebih banyak penelitian tentang perubahan molekuler spesifik selama penuaan. Ini dapat menunjukkan kepada kita apakah ada komponen molekuler utama yang pertama kali rusak, dan apakah pelanggaran ini menyebabkan penurunan kegagalan berikutnya. Jika komponen kunci tersebut tersedia, maka kita akan memiliki tujuan yang jelas untuk intervensi dan pemulihan, mungkin melalui nanoteknologi, penelitian sel induk, atau pengeditan gen. Layak untuk dicoba. Tetapi kita harus mengerti dengan jelas: kita tidak akan pernah mengalahkan hukum fisika.