Semoga kekuatan bersama kita: kekebalan kita sendiri terhadap kanker

Selama beberapa dekade terakhir, ilmu pengetahuan telah membuat kemajuan yang signifikan dalam pengobatan kanker, dan meskipun kita masih jauh dari sepenuhnya mengalahkan penyakit mengerikan ini, dokter memiliki lebih banyak alat untuk menghancurkan tumor atau membatasi pertumbuhan mereka. Hal utama adalah mereka memberi pasien kanker kesempatan untuk hidup lebih lama.

Salah satu alat tersebut adalah aktivasi kekebalan seseorang untuk melawan sel kanker. Ada seluruh area yang didedikasikan untuk ini - imuno-onkologi. Banyak perhatian terkonsentrasi pada hal itu, di bidang inilah yang paling banyak dilakukan penelitian saat ini dan obat yang paling menjanjikan sedang dikembangkan.

Kami di Medicine 24/7 aktif menggunakan imunoterapi - dan kami melihat itu memberikan hasil yang baik. Benar, kita dihadapkan dengan fakta bahwa banyak pasien tidak tahu tentang metode pengobatan ini sama sekali atau menganggapnya belum diteliti dan tidak dapat dipercaya.

Dalam publikasi ini, kami akan mencoba mengklarifikasi pertanyaan: apa itu imunoterapi, bagaimana cara kerjanya dan siapa yang dapat membantu.


Judy Perkins. Dia menderita kanker payudara stadium akhir yang sembuh total dengan metode imunoterapi terbaru.

Ancaman tersembunyi. Bagaimana dengan kanker

Sel kanker adalah pemberontak mutan yang telah berhasil mengecoh sistem.

Dalam proses kehidupan, semua sel tubuh melewati tahap-tahap perkembangan yang ditentukan secara ketat, melakukan fungsi-fungsi tertentu, melipatgandakannya sesuai dengan aturan yang ketat, dan akhirnya menjadi tua dan mati. Ini adalah proses alami. Kematian terprogram sel-sel tua yang telah mengumpulkan banyak kerusakan disebut apoptosis.

Namun, di bawah pengaruh faktor keturunan atau faktor eksternal yang merugikan, beberapa sel mengakumulasi kesalahan genetik dan "memberontak": mereka menolak untuk hidup sesuai dengan algoritma yang ditetapkan oleh alam, mulai berkembang biak secara tak terkendali atau tidak mati tepat waktu. Ini tidak biasa. Secara potensial, sel-sel kanker dapat muncul secara berkala di masing-masing - ini normal. Hampir selalu "pemula" seperti itu dibunuh oleh layanan keamanan internal tubuh - kekebalan .

Salah satu peran utama dalam proses ini dimainkan oleh limfosit-T, atau, lebih sederhana, sel-T . Mereka merespons antigen (zat yang asing bagi tubuh), mengenali dan menghancurkan musuh potensial: misalnya, mikroba atau bahan donor yang tidak pantas. Biasanya, T-limfosit juga membunuh sel-sel tubuh, yang mulai bermutasi dan berperilaku tidak sesuai dengan aturan. Karena itu, kanker tidak terjadi pada semua orang - mayoritas, kekebalan mengatasi gangguan sebelum menyebar.

Tetapi kanker berusaha untuk bertahan hidup dan sel-sel tumor berusaha untuk menangkap sumber daya sebanyak mungkin, untuk menjadi "lebih sukses." Mereka berkembang biak lebih cepat, mengeluarkan faktor pertumbuhan vaskular (untuk menarik lebih banyak darah dan nutrisi ke tumor), mengembangkan resistensi terhadap obat-obatan, memaksa sel-sel induk untuk meningkatkan pertumbuhan jaringan tumor (mengirimkan sinyal menipu dengan permintaan regenerasi).

Sel-sel kanker mencapai keberhasilan tertentu dalam penyamaran: beberapa dari mereka menghilangkan protein antigen khusus dari permukaannya dimana sel T dapat mengenalinya. Yang lain mengeluarkan molekul khusus yang menekan sistem kekebalan tubuh, dan beberapa bahkan membentuk hibrida dengan makrofag (salah satu jenis sel kekebalan) - dan menjadi kekuatan super!
Di satu sisi, kekerabatan dengan sel-sel normal tubuh membantu mereka dalam hal ini - semacam penyamaran bawaan. Di sisi lain, variabilitas genetik sel kanker memberi mereka peningkatan kemampuan beradaptasi. Semakin banyak mutasi yang terakumulasi dalam DNA sel pada saat keganasannya (konversi ke keganasan), semakin besar peluangnya untuk bertahan dari respons imun dan mengembangkan rencana penangkapan yang sukses.

Kebangkitan kekuatan. Sejarah Penemuan Nobel

Kekebalan manusia sebenarnya adalah pasukan nyata dari pembunuh kejam, dan setelah setiap "operasi tempur" untuk menetralisir musuh lain, mereka harus diyakinkan dan dipindahkan dari militer ke posisi damai. Mekanisme ini mengurangi suhu ke nilai normal dan menghentikan peradangan ketika bahaya telah berlalu dan infeksi telah dikalahkan.

Pada tahun 2018, Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran diberikan kepada Amerika James Ellison dan Jepang Tasuk Honjo untuk penemuan independen mereka di bidang yang sama: bagaimana tepatnya peralihan ini dari mode agresif ke mode diam terjadi.

Tak satu pun dari para ilmuwan pada awalnya memikirkan pengobatan kanker. Keduanya menginginkan pemahaman yang lebih jelas tentang cara kerja respons imun. Pada saat itu, sudah jelas bahwa pada permukaan sel T, dan pada permukaan sel penyaji antigen ( APC ) ada molekul reseptor yang bekerja satu sama lain, memprovokasi atau memperlambat sistem kekebalan tubuh. TCR ditemukan - reseptor sel- T dimana sel T mengenali protein "musuh" yang terpapar di APC. Kami menemukan kompleks histokompatibilitas utama MHC (kompleks histokompatibilitas utama), dengan bantuan yang APCs menyajikan potongan protein asing untuk identifikasi sel T. Peter Doherty dan Rolf Zinkernagel menerima Hadiah Nobel mereka karena menemukan skenario ini.

Para ilmuwan memahami bahwa reseptor pada permukaan sel T bekerja bersama dengan co-stimulator pada permukaan APC. Protein CD28 dari permukaan sel T diisolasi kembali pada tahun 1980 , segera molekul B7 ditemukan di permukaan APC. Selama percobaan, para peneliti kelompok Ellison mentransfer gen B7 ke sel kanker, dan mereka mulai ditolak oleh jaringan sehat. Ternyata B7 berikatan dengan CD28 pada sel-T, dan dengan demikian memulai kerjanya: sel-T menghancurkan sel tumor, pada permukaan di mana protein B7 "menonjol".

Pada tahun 1987 , Ellison menemukan antigen T-limfosit sitotoksik-4 CTLA-4 (antigen terkait-limfosit T-limfosit-4) - dan menemukan bahwa struktur protein ini mirip dengan CD28 yang telah lama diketahui, dan juga dapat mengikat ke B7 - namun, dengan ini bekerja persis dengan cara yang berlawanan: ia menghentikan respons imun.


Tindakan CTLA-4

Pertama, dokter akan menggunakan "rem" ini untuk melawan penyakit autoimun (ketika kekebalan mulai menyerang sel-sel tubuh yang sehat). Tapi Allison datang dengan hal yang brilian: jangan menekan rem, tapi matikan.

Dia mengembangkan antibodi inhibitor (saklar) yang berikatan dengan CTLA-4 dan mencegahnya dari penutupan dengan B7 untuk mematikan respon imun. Molekul B7 bebas terikat ke CD28, sel T diaktifkan dan siap untuk membunuh lagi. Ketika ia melakukan percobaan pada tikus kanker pada tahun 1995, menjadi jelas bahwa sel kanker yang licik pun tidak dapat bersembunyi dari limfosit-T seperti itu dengan rem dinonaktifkan. Pada 2010, penelitian yang sukses telah dilakukan pada pasien yang tidak memiliki harapan. Pada beberapa pasien, melanoma menghilang bersama dengan metastasis - hasil yang luar biasa!


Tindakan inhibitor CTLA-4 - ipilimumab

Pada saat yang sama, di Kyoto, Tasuku Honjo menemukan molekul reseptor lain di permukaan sel T: PD-1 (Programmed protein Sel-1 , Programmable Cellular Death Protein-1). Selama percobaan (lagi pada tikus yang lama menderita), orang Jepang menemukan bahwa menonaktifkan gen yang mengkode protein ini memicu gejala penyakit autoimun pada tikus - yaitu, penghambatan PD-1 juga mematikan "rem" limfosit T-limfosit dan membuatnya agresif dan aktif.

Honjo menemukan bahwa PD-1 menempatkan sel T ke dalam mode tidur ketika ia mengikat protein PD-L1 / PD-L2 pada permukaan sel penyaji antigen (APC). Inhibitor PD-1 membuka tautan ini dan mengaktifkan kembali sel T. Aksi "rem" ini mirip dengan aksi CTLA-4, tetapi mengambil rute yang berbeda.


Tindakan inhibitor PD-L1 - nivolumab

Kedua molekul "penghambat" terbuka, CTLA-4 dan PD-1, disebut titik kontrol imun (pos pemeriksaan) - itu adalah jumlah dan aktivitas mereka yang membuat sel T membuat keputusan: tenang atau mulai berkelahi.

Ternyata pemblokir CTLA-4 mengaktifkan kekebalan secara umum, semua sel T, dan inhibitor PD-1 bekerja lebih spesifik pada tumor, karena banyak sel kanker membawa "potongan teka-teki kedua," molekul PD-L1 / PD-L2. Karena itu, pengobatan dengan inhibitor PD-1 memberikan risiko komplikasi yang lebih rendah.

Kekebalan menyerang kembali. Apa yang membantu penghambat pos pemeriksaan

Allison dan Honjo tidak hanya memberikan kontribusi serius pada pemahaman proses fisiologis, tetapi juga meluncurkan gelombang penelitian praktis baru yang fundamental dalam kedokteran terapan.

Penemuan penghambatan titik kontrol kekebalan (TIK) membuka area baru yang fundamental untuk menemukan solusi. Sebelum ini, metode memerangi kanker: pembedahan, radiasi dan kemoterapi - ditujukan langsung pada tumor itu sendiri, pada penghancuran sel-sel kanker. Sekarang dokter memiliki bidang besar untuk penelitian dalam arah yang sama sekali berbeda: mengubah interaksi sel kanker dengan lingkungannya.

Ngomong-ngomong, perbedaan mendasar inilah yang memberi dokter terobosan nyata. Sampai sekarang, tumor telah terpengaruh tergantung pada lokasinya. Untuk kanker payudara, satu obat, untuk kanker perut, adalah obat yang sama sekali berbeda. Dan pembrolizumab penghambat TIK pada tahun 2017 didaftarkan untuk pertama kalinya dalam sejarah onkologi sebagai obat untuk pengobatan kanker pada organ apa pun - jika hanya tes yang mengkonfirmasi bahwa tumor memiliki sifat khusus: ketidakstabilan mikrosatelit. Artinya, DNA-nya sangat rentan terhadap mutasi. Sebelumnya, tidak pernah mungkin untuk membuat obat kanker untuk beberapa gejala umum. Ini pencapaian yang luar biasa.

Revolusi adalah hasil dari penggunaan obat-obatan baru terhadap jenis kanker yang paling agresif: melanoma metastasis pada stadium IV dianggap tidak dapat disembuhkan. Dan pasien dengan diagnosis seperti itu yang menjalani program ipilimumab (CTLA-4 blocker) pada tahun 2010 - menerima satu tahun tambahan kehidupan - perkembangan tumor berhenti. Pada 58% dari mereka, tumor berkurang sepertiga.

Dalam pengobatan kanker paru-paru sel non-kecil dengan nivolumab (inhibitor PD-1), risiko kematian pasien menurun hingga 40%.

Pembrolizumab (juga merupakan penghambat PD-1) menunjukkan penurunan pertumbuhan tumor sebesar 43% pada kelompok yang diobati untuk melanoma. 74% pasien hidup tanpa kerusakan selama tahun ini, selama 18 bulan ada 71%. Penting bahwa efek resep obat melebihi efek samping pada semua tahap perkembangan penyakit.

Saat ini, inhibitor CTLA-4 dan PD-1 mengobati melanoma (termasuk yang tidak dapat dioperasi), kanker paru-paru non-sel kecil, karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, karsinoma sel ginjal, beberapa jenis limfoma, kanker rektum, kandung kemih, dan tumor dengan ketidakstabilan mikrosatelit.

Yang menarik adalah studi yang menunjukkan efektivitas terapi kombinasi dengan obat anti-PD-1 dan anti-CTLA-4.


Perubahan volume tumor - penurunan tajam dengan kombinasi obat anti-PD-1 dan anti-CTLA-4


Kelangsungan hidup bebas perkembangan - kombinasi obat anti-PD-1 dan anti-CTLA-4 lebih efektif

Di Medicine 24/7, kami telah berhasil menggunakan pembrolizumab dan nivolumab sejak terdaftar di Federasi Rusia. Kami mengikuti semua penelitian asing dan berharap untuk mengisi kembali arsenal.

Serangan klon. Kekebalan yang Dimodifikasi Secara Genetik

Inhibitor pada titik kontrol kekebalan memang patut menjadi sorotan, tetapi mekanisme ini masih belum sempurna dan tidak dapat menyembuhkan kanker apa pun. Baik bahwa di bidang penelitian terkait imunoterapi aktif dikembangkan. Salah satu yang paling menjanjikan adalah terapi CAR-T .

Huruf T dalam nama metode ini adalah semua sel T yang kekal dari kekebalan kita. CAR (Chimeric antigen receptor) adalah reseptor antigen chimeric. Mengapa reseptor itu disebut chimeric? Karena itu dirakit dari beberapa bagian yang diambil dari sel yang berbeda - menggunakan keterampilan insinyur genetika.

Sel T biasa memiliki reseptor TCR spesifik (reseptor sel T) . Dia "merasakan" semua sel tubuh di jalurnya dan, jika merasakan beberapa molekul asing di permukaan sel, mengirimkan sinyal pengaktif ke sel-T. Itu, pada gilirannya, entah berurusan dengan alien yang tidak diinginkan itu sendiri, atau melepaskan zat aktif khusus (sitokin) dan meminta sel-sel kekebalan lain untuk "mengatasinya". Membunuh sel T dengan sangat efisien.

Benar, tidak terlalu akurat. Kami memiliki spesies TCR yang jauh lebih sedikit daripada antigen. Oleh karena itu, sel T dapat mengenali banyak antigen dengan TCR mereka, tetapi hanya sekitar. Sel kanker sering mengeksploitasi kelemahan sistem keamanan kita ini dan berpura-pura menjadi "milik mereka".

Evolusi memecahkan masalah sebaik mungkin: dalam tubuh manusia ada mekanisme lain untuk mengidentifikasi orang asing: antibodi . Ini adalah protein khusus yang disekresikan oleh kelas sel kekebalan lain: B-limfosit. Sel-B, tidak seperti sel-T, memiliki pendekatan individual untuk setiap "klien".

Antibodi adalah struktur protein dalam bentuk huruf Y. Di kedua ujung "garpu" ini ada situs yang mengikat antigen. Bagian-bagian ini dapat berubah pada setiap generasi antibodi berikutnya agar lebih cocok dengan antigen - seperti pemilihan potongan puzzle. Ketika antigen asing terdeteksi, sel B mengeluarkan miliaran antibodi, di antaranya seleksi dibuat untuk pencocokan paling tepat dengan antigen. Hasilnya adalah antibodi referensi, "dilatih" khusus untuk pengenalan yang sangat akurat dari "alien" spesifik - antigen.


Antibodi diadaptasi untuk menemukan antigen spesifik

Mengenali, bagaimanapun, tidak selalu berarti menetralkan. Dengan ini, antibodi memiliki kesulitan - mereka sendiri dapat menghancurkan jauh dari "musuh" tidak berarti dalam semua kasus.

Jadi, pada tahun 1989, seorang ahli kimia dan imunologi Israel Zelig Ashkhar datang dengan kombinasi kekuatan mematikan sel-T mata-buta dan penembak jitu yang bertujuan antibodi. Dia mengisolasi bagian terminal dari antibodi protein yang mampu mengikat erat ke antigen sel kanker tertentu, dan "mentransplantasikan" mereka ke dalam sel-T - mereka mengganti bagian TCR yang bertanggung jawab untuk pengenalan antigen.

Selanjutnya, ia mulai bekerja bersama dengan seorang kolega Amerika, Stephen Rosenberg, mereka berhasil menjadikan reseptor chimeric desain yang lebih efisien, baik yang sensitif maupun selektif.


Perbedaan antara sel T konvensional dan sel CAR-T

Penelitian in vitro menunjukkan hasil yang baik. Kemudian para ilmuwan kembali merawat tikus-tikus itu, lalu dengan susah payah mentransfer teknik itu kepada manusia.

Seiring waktu, terapi CAR-T telah mengarah ke tampilan modern.

• Pertama, dengan bantuan pengujian molekuler-molekuler, mutasi spesifik dalam sel tumor manusia ditentukan, di mana antibodi dapat "disetel".
• Kemudian seseorang mengambil sel T-nya sendiri, perubahan menggunakan metode bioteknologi, bukannya TCR "transplantasi" CAR, disesuaikan dengan mutasi yang diidentifikasi.
• Kemudian, sel-sel CAR-T yang dimodifikasi berkembang biak secara in vitro dan dimasukkan kembali ke dalam tubuh manusia, di mana mereka berhasil mengenali dan membunuh sel-sel kanker.

Dalam uji klinis yang dimulai pada 2010, hasil yang menggembirakan segera diperoleh: dalam pengobatan limfoma, 12 dari 13 pasien menunjukkan peningkatan, dan 4 mulai remisi. Dalam pengobatan leukemia, remisi terjadi pada 17 dari 33 orang.

Pada tahun 2018, sebuah artikel oleh ahli onkologi Amerika muncul di Nature Medicine, yang melaporkan bahwa selama dua tahun sekarang mereka telah mengamati seorang pasien yang benar-benar sehat setelah terapi CAR-T. Dia sembuh dari kanker payudara metastasis dengan metastasis. Foto dia dalam kayak diberikan di awal artikel: setelah perawatan, dia kembali bekerja dan pergi berkemah.

Harapan baru Apakah imunoterapi akan menjadi obat mujarab?

Seperti perawatan kanker lainnya, imunoterapi memiliki keterbatasan. Terlepas dari kenyataan bahwa dalam beberapa kasus pasien memberikan respon yang sangat baik terhadap terapi dengan penghambat titik kontrol kekebalan, dalam 60% kasus yang didapat atau resistensi primer terhadap obat anti-PD-1 atau anti-CTLA-4 berkembang: tumor tidak merespon untuk perawatan atau dengan cepat beradaptasi dan belajar untuk "menyiasati" itu.

Selain PD-1, PD-L1 / 2, CTLA-4, CD28 dan B7, ada banyak reseptor lain pada permukaan sel-T dan sel tumor, efek yang belum diteliti serta pekerjaan titik kontrol, tetapi mereka juga mempengaruhi untuk respon imun. Salah satu bidang pekerjaan adalah efek pada ko-reseptor ini.

Selain itu, terapi TIK dilengkapi dengan pengenalan vaksin, sitokin, beta-blocker - dan pendekatan ini juga bekerja dengan baik dalam beberapa kasus .

Terapi CAR-T masih sangat mahal dan masih hanya pada tahap penggunaan komersial: perkembangan sedang berlangsung dalam kelompok ilmiah Eshhar dan Rosenberg, peneliti lain - masing-masing kelompok menciptakan jenis CAR-T khusus dengan efek langsung terhadap jenis kanker tertentu. Namun sejauh ini hanya penelitian, pengujian dan pengujian. Dibutuhkan beberapa tahun sebelum ini berubah menjadi metode pengobatan massal yang sudah mapan - tetapi meskipun begitu tidak mungkin memberikan jaminan 100%.

Tetapi sementara para ilmuwan sedang melakukan penelitian, dokter memperkenalkan rejimen pengobatan eksperimental menggunakan prestasi yang sudah ada. Dan efek yang paling nyata adalah kombinasi imunoterapi dengan "tiga pilar" onkologi klasik: radiasi dan kemoterapi, pembedahan. Ketika menggabungkan metode-metode ini, sinergi selalu diperoleh: bersama-sama mereka bekerja lebih efisien daripada pada gilirannya.

Jika, sampai sekarang, obat-obatan imunoterapi standar telah dimasukkan dalam terapi ketiga, garis kelima (yaitu pergantian), sekarang dokter akan segera meresepkannya, bersamaan dengan kemoterapi dan terapi dengan antibodi monoklonal yang ditargetkan: pasien seperti itu sering menunjukkan dinamika yang lebih baik dan akhirnya hidup lebih lama.

Di Rusia, semua pemulihan kekebalan utama telah didaftarkan. Masalahnya, bagaimanapun, adalah bahwa masing-masing dari mereka Departemen Kesehatan secara terpisah menetapkan bukti . , , , , . . , 50% . , .

. 3 , 3 «», , , .

Nah, masalah umum adalah kurangnya kualifikasi. Metode ini, meskipun berhasil membuktikan sendiri, masih baru bagi banyak dokter di negara ini. Obat-obatan itu semuanya Barat, dan menghubungi kami dengan penundaan selama 2-3 tahun. Dan, mengingat bahwa imunoterapi telah digunakan secara aktif hanya selama beberapa tahun, banyak yang masih belum memiliki pengalaman dengan mereka. Selain itu, penggunaan imunoterapi membutuhkan pengetahuan khusus.

Dalam pengobatan pribadi, kami tidak dibatasi oleh anggaran. Jika dalam "Kedokteran 24/7"pasien merujuk pada tumor di mana obat imunoterapi belum terdaftar, kami menyarankan agar ia menjalani studi genetik molekuler. Menurut hasil, menjadi jelas apakah tumornya akan merespon imunoterapi. Jika demikian, dokter berhak meresepkannya. Oleh karena itu, di rumah sakit kami, kami menggunakan imunoterapi untuk hampir semua jenis kanker - ini memberikan hasil yang sangat baik. Bahkan pasien stadium III-IV menunjukkan peningkatan. Imunopreparasi memberi kita kesempatan untuk memperpanjang hidup orang, bahkan dalam kasus-kasus yang dianggap tanpa harapan.

Umum di klinik swasta dan umum adalah pasien sendiri. Mereka tidak selalu mengerti dengan baik metode apa ini, bagaimana cara kerjanya, maka ketidakpercayaan. Kami berharap artikel ini membantu untuk memahami dan memahami bahwa imunoterapi saat ini sepatutnya menjadi fokus perhatian para ahli kanker. Menilai dari hasilnya, dia sudah siap untuk berdiri di satu tingkat dengan metode klasik. Penyakit mengerikan akan surut satu langkah lebih jauh.