Anti-Aging: Senolytics dan Terapi Penggantian Stem Cell

Dalam artikel ini kami akan mencoba untuk mempertimbangkan dua mekanisme penuaan dan pendekatan untuk terapi mereka: sel-sel tua (juga disebut jompo) dan kerusakan mereka, serta sel-sel induk dan pemulihan dan pengisian ulang mereka. Mungkin perjuangan melawan sel-sel tua dan peningkatan kelompok sel induk adalah pendekatan yang saling melengkapi yang bisa memberikan hasil kumulatif. Selain itu, terapi seperti itu sekarang berada di garis depan penelitian, beberapa sudah digunakan di rumah sakit, sebagian besar akan dipraktikkan di tahun-tahun mendatang.

Senolitik - pembunuh sel jompo

Dalam ulasan sebelumnya, kami berbicara secara rinci tentang sel-sel tua dan bagaimana para ilmuwan menemukan sel-sel mati ini. Namun singkatnya, sel-sel ini muncul setelah kerusakan, jika sel tidak dapat menyembuhkan kerusakan, dan pada saat yang sama tidak dapat memulai proses apoptosis dan menghancurkan dirinya sendiri.

Sebuah sel jompo tidak dapat membelah, ia menjalankan fungsinya dengan buruk, dan hal yang paling tidak menyenangkan adalah ia melepaskan zat pensinyalan yang membantu sel-sel di sekitarnya menjadi jompo juga. Sampai saat ini, pendekatan terbaik untuk memblokir mekanisme penuaan ini dianggap membunuh sel-sel tua, karena bahkan dalam tubuh lama ada sedikit dari mereka, dan tidak ada fungsi penting yang akan hilang. Untuk menghilangkan sel-sel tersebut, persiapan khusus telah dikembangkan yang disebut "Senolitik" (dari pikun - loyo dan litik - destruktif).

Awal studi ini diletakkan pada tahun 2011. Kemudian James Kirkland dan rekan-rekannya melakukan percobaan dengan kompleksitas dan keanggunan yang mengejutkan. Mereka mengembangkan garis tikus transgenik yang dimodifikasi khusus INK-ATTAC (INK-linked apoptosis melalui aktivasi Caspase yang ditargetkan).

Sel-sel hewan pengerat ini rentan terhadap apoptosis, bunuh diri sel yang terkait dengan protein p16 Ink4a dan aktivasi target caspase. Protein p16 Ink4a menunjukkan aktivitasnya secara tepat dalam sel jompo, menghalangi kemampuan sel untuk membelah. Dan karena itu, apoptosis memiliki efek "senolitik" yang ditargetkan, tanpa mempengaruhi sel normal. Aktivasi caspase memulai apoptosis terjadi setelah pemberian obat khusus AP20187 untuk tikus.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pengangkatan sel-sel tua dari tubuh menunda perkembangan patologi terkait usia: “ Dalam jaringan adiposa, otot rangka dan sel mata di mana p16 Ink4a mempromosikan akuisisi patologi terkait usia, pengangkatan sel p16 (Ink4a) yang mengekspresikan sel menunda onset proses patologis. Selain itu, keterlambatan pada akhir kehidupan melemahkan perkembangan gangguan terkait usia yang sudah mapan. Data ini menunjukkan bahwa penuaan sel terkait dengan patologi terkait usia dan penghapusan sel yang menua dapat mencegah atau memperlambat disfungsi jaringan dan memperpanjang kesehatan. "


James Kirkland MD, PhD

Setelah itu, James Kirkland menjadi pemimpin sejati dalam studi Senolitik dan benar-benar memonopoli bidang penelitian ini selama lima tahun ke depan, terus-menerus menerbitkan di jurnal terbaik dunia semua molekul baru dengan aktivitas senolitik.

Pada tahun 2014, para ilmuwan menggambarkan salah satu mekanisme yang mengatur penuaan sel dan dapat digunakan dalam pengobatan penuaan. Fokus pekerjaan mereka adalah protein DBC1 (Dihapus dalam Kanker Payudara 1), yang mengatur beberapa protein nuklir, termasuk gen pengatur penuaan yang terkenal, SIRT1. Ini mengubah aktivitas di berbagai jaringan: dengan penurunan ekspresi DBC1, aktivitas SIRT1 meningkat dan sebaliknya. Diketahui bahwa diet dengan kandungan lemak tinggi meningkatkan ekspresi DBC1, mengurangi ekspresi SIRT1 di hati dan menyebabkan kekalahannya, steatohepatitis.

Selain itu, diketahui bahwa protein SIRT1 dapat menghambat penuaan sel. Preadiposit dari tikus KO DBC1 setelah 12 minggu diet tinggi lemak menunjukkan tanda penuaan sel yang lebih sedikit . Mereka memiliki kadar P16 Ink4a yang lebih rendah yang terlibat dalam menghentikan siklus, serta penanda fenotip sekresi terkait-penuaan (SASP): MCP-1, TNF-α, dan IL-6. Zat-zat ini hanyalah kumpulan molekul berbahaya yang sama yang menyebabkan penuaan semua sel di sekitarnya.

Selain itu, sejumlah kecil γ-H2AX, penanda kerusakan DNA yang diketahui, terdeteksi pada preadiposit.


Mekanisme interaksi gen DBC1 dan SIRT1, dan terapi apa yang dituju

Pada tahun 2017, sebuah artikel oleh para ilmuwan Harvard yang diterbitkan dalam jurnal ilmiah terbaik Science menggambarkan metode untuk menghambat DBC1 dengan memberikan tikus nikotinamid mononukleotida (NMN). Selain itu, ditemukan bahwa penindasan DBC1 juga memiliki efek menguntungkan pada aktivasi sistem perbaikan DNA setelah kerusakan. Ngomong-ngomong, dalam bentuk alami, enzim NMN, yang diberikan pada tikus, ditemukan dalam brokoli.

Penting untuk dipahami bahwa dalam beberapa kasus, pemindahan sel ke kondisi dekrepitude, yang membuat protein DBC1, dapat mencegah sel dari merosot menjadi tumor. Oleh karena itu, para ilmuwan terus menekankan fokus utama penelitian pada penekanan protein p16 (Ink4a).

Itu untuk membunuh sel dengan penanda ini bahwa obat senolitik pertama ditemukan. Itu adalah kombinasi dari dua zat: dasatinib, agen antitumor dengan aksi yang ditargetkan, dan quercetin, flavonoid dengan sifat antioksidan dan anti-inflamasi.

Selama penelitian, para ilmuwan menguji 46 obat potensial yang ditujukan untuk mengaktifkan bunuh diri sel, apoptosis, pada sel-sel yang menua. Hasilnya, dasatinib dan quercetin menunjukkan hasil terbaik.

Quercetin dan dasatinib

Awalnya, kombinasi obat ini (dasatinib 5 mg / kg dan quercetin 50 mg / kg) diberikan secara oral kepada tikus tua (24 bulan).

Setelah 5 hari dalam preadipocytes dan sel endotel, penurunan tingkat penanda penuaan sel, bentuk khusus beta-galactosidase (SA-βgal) dan gen p16 mRNA, diamati. Selain itu, pada tikus tua ada peningkatan fungsi kardiovaskular dan fisik.

Para ilmuwan kemudian menguji efek dasatinib dan quercetin pada model tikus yang mempercepat penuaan. Pengenalan senolitik pada tikus tersebut menyebabkan penurunan ekspresi penanda penuaan pada beberapa jaringan, penurunan dan melemahnya tanda-tanda penuaan diamati secara umum: kelengkungan tulang belakang, tremor, inkontinensia urin, gangguan gaya berjalan, kelumpuhan tungkai belakang, dll menurun. Masa hidup yang sehat meningkat.

Dasatinib dan quercetin juga mengangkat sel-sel tua dari jaringan radiasi-iradiasi.



Semua data yang diperoleh memungkinkan kami untuk menyatakan bahwa “Senolitik dapat digunakan di masa depan untuk mencegah penyakit kardiovaskular, asthenia pikun, serta untuk pemulihan atau disfungsi yang tertunda setelah kemoterapi atau radiasi, gangguan neurodegeneratif, osteoporosis, osteoartritis, penyakit tulang dan sendi lainnya serta patologi yang merugikan. terkait dengan penuaan kronologis ”

Studi selanjutnya telah mengkonfirmasi dan memperluas temuan pada sifat senolitik dasatinib dan quercetin. Pengobatan tikus dengan dasatinib dan quercetin meningkatkan fraksi ejeksi jantung dan meningkatkan reaktivitas pembuluh darah pada tikus tua setelah satu kali pengobatan 3 hari. Administrasi mereka juga mengurangi kalsifikasi vaskular dan meningkatkan status vaskular dalam diet hiperkolesterolemia lemak tinggi.

Dasatinib dan quercetin meningkatkan fungsi paru-paru dan mengurangi fibrosis paru dalam model tikus fibrosis paru idiopatik, mengurangi steatosis hati yang disebabkan oleh diet tinggi lemak dan mengurangi osteoporosis pada tikus tua.

Dalam model tikus dari sindrom progeroid manusia, dasatinib dan quercetin mengurangi kerapuhan, osteoporosis, hilangnya glikosaminoglikan pada cakram intervertebralis, dan spondylosis.

Baru-baru ini, pada bulan Januari tahun ini, hasil studi percontohan terbuka pertama Senolytics pada manusia diterbitkan . Kombinasi dasatinib dan quercetin meningkatkan kinerja fisik pada lansia dengan fibrosis paru idiopatik.

Navitoklaks

Pada 2016, Kirkland dan rekannya mempresentasikan obat senolitik potensial lain, Navitoclax (ABT263). Navitolax adalah penghambat protein dari keluarga Bcl-2, yang terlibat dalam regulasi apoptosis, dan sedang menjalani uji klinis sebagai obat antitumor. Ternyata navitolax, menekan aktivitas protein Bcl, merangsang apoptosis pada beberapa sel lama. Ini bertindak sebagai senolitik pada sel endotel vena umbilikal manusia (HUVEC), pada fibroblas paru manusia (IMR90) dan fibroblas embrionik tikus (MEF), tetapi tidak memberikan efek senolitik pada preadiposit manusia.

Pada tahun yang sama, sekelompok ilmuwan lain menggambarkan efek navitolax dalam eksperimen dengan penuaan normal dan terpapar radiasi tikus. Pemberian navitolax oral pada tikus yang diiradiasi dan penuaan secara efektif menghilangkan sel-sel tua, termasuk penuaan sel-sel induk sumsum tulang hematopoietik dan sel-sel induk otot. Para penulis membuat kesimpulan berikut dari penelitian mereka: “ Hasil kami menunjukkan bahwa pemurnian sel-sel penuaan menggunakan agen farmakologis berguna sebagian karena peremajaan sel induk tua di berbagai jaringan. Dengan demikian, obat-obatan senolitik dapat mewakili kelas baru dari agen anti-penuaan dan mengurangi efek radiasi . "

Pada 2017, kemampuan navitolax untuk mempengaruhi perkembangan fibrosis ditunjukkan . Navitolax menghilangkan myofibroblast yang resisten terhadap apoptosis yang terlibat dalam pembentukan fibrosis dalam model tikus scleroderma (penyakit autoimun yang ditandai oleh fibrosis multi-organ).

Tokotrienol

Juga, selama tiga tahun terakhir, efek senolitik dari tocotrienol, bahan kimia dari keluarga vitamin E, telah dijelaskan secara rinci. Untuk waktu yang lama, tokotrienol berada dalam bayang-bayang bahan kimia lain dari keluarga yang sama, tokoferol, dan studi aktif mereka mulai sangat baru-baru ini. Ternyata, tocotrienol memiliki potensi besar dalam memerangi berbagai penyakit dan penuaan. Mereka telah mengumumkan aktivitas antioksidan dan neuroprotektif.

Kemampuan mereka untuk memberikan efek perlindungan pada neuron dan mengurangi gejala penyakit Parkinson telah ditunjukkan. Juga, tokotrienol dapat membantu mencegah keropos tulang yang terkait dengan osteoporosis dan terjadinya bisul perut dan gastritis karena stres. Selain itu, tokotrienol memiliki efek pencegahan pada perkembangan patologi kardiovaskular dan memiliki sifat antitumor, merangsang apoptosis dalam sel kanker.

Ini adalah properti terakhir mereka, induksi apoptosis, dan memungkinkan para ilmuwan untuk mempertimbangkan tokotrienol sebagai senolitik potensial. Untuk ini, sejumlah penelitian telah dilakukan yang telah menunjukkan efektivitas senolitik mereka. Berdasarkan uraian di atas, sama sekali tidak disengaja bahwa dalam judul salah satu artikel ilmiah, tocotrienol ditetapkan sebagai "vitamin abad ke-21" dengan kemampuan klinis yang luar biasa.

Mungkin tidak berlebihan untuk mengatakan bahwa tokotrienol memiliki salah satu potensi paling signifikan sebagai agen senolitik.

Kelas senolitik lain yang ditemukan oleh James Kirkland dan rekan-rekannya adalah penghambat protein Hsp90 (Heat shock protein 90). Hsp90 termasuk dalam keluarga protein peredam panas. Mereka melakukan fungsi pendamping dalam tubuh (dari Perancis. Shaperon - pengasuh), berpartisipasi dalam melipat (melipat ke dalam struktur yang benar), degradasi dan stabilisasi protein, memperbaiki kesalahan dalam struktur protein.

Tetapi, seperti yang sering terjadi, Hsp90 memiliki peran ganda dalam tubuh: bermanfaat dan tidak terlalu. Selain melindungi protein vital, Hsp90 mendukung protein yang terlibat dalam karsinogenesis - Hsp90 menstabilkan beberapa faktor onkogenik yang tidak stabil, seperti EGFR mutan, BRAF dan HER2, serta beberapa faktor anti-apoptosis, mencegah pengangkatan sel yang "rusak".

Cyrland dan rekannya menemukan bahwa inhibitor (mis., Penekan aktivitas) dari protein Hsp90 (geldanamycin, tanespimycin, 17-DMAG, dll.) Juga memiliki sifat senolitik. Mekanisme penghambat Hsp90 menghilangkan sel-sel tua termasuk paparan bentuk aktif protein AKT kinase, yang menekan apoptosis dengan memengaruhi MTOR, NF-kB, Foxo3a, dan jalur pensinyalan lain pada sel kanker dan sel tua.

Pengenalan tikus transgenik dengan penuaan dipercepat dari salah satu penghambat Hsp90, 17-DMAG, melunak dan menunda timbulnya beberapa gejala terkait usia mereka: kyphosis, dystonia, tremor, mantel yang buruk, ataxia, gangguan gaya berjalan, dll. Menurut penulis penelitian, hasil mereka menunjukkan bahwa protein HSP90 adalah target molekul yang valid untuk membunuh sel-sel tua .

Dan akhirnya, salah satu penemuan terbaru tentang "Senolitic Front" adalah Fisetin Senolitic, yang diperkenalkan pada bulan September tahun ini oleh Kirkland yang sama dan timnya. Fisetin adalah flavonoid terkenal yang ditemukan di banyak sayuran, buah-buahan dan beri (mentimun, stroberi, kesemek, anggur, bawang, dll).

Tujuan dari penelitian ini, menurut penulis, adalah untuk mengidentifikasi flavonoid lain dengan sifat senolitik yang lebih kuat daripada quercetin. Sebanyak 10 flavonoid dianalisis. Pada fibroblas embrionik murine tua dan pada fibroblas manusia, fisetin paling efektif menurunkan kadar penanda penuaan sel. Kemudian diperiksa pada hewan.

Dalam model tikus progeroid, pemberian fisetin secara signifikan mengurangi ekspresi penanda penuaan sel di semua jaringan. Ada juga penurunan ekspresi p16 Ink4a, p21 Cip1 dan faktor SASP dalam sel darah perifer CD3 + T, sejenis sel yang menunjukkan peningkatan yang stabil pada ekspresi p16 INK4a pada orang tua. Selain itu, fisetin mengurangi stres oksidatif di hati dengan bertindak sebagai antioksidan dan meningkatkan kadar antioksidan lain, glutathione intraseluler.

Pada tikus tua yang biasanya menua, fisetin juga mengurangi penanda penuaan sel, tetapi, yang paling penting, menyebabkan peningkatan masa hidup tikus. Para penulis karya ini sangat antusias dengan penemuan mereka: “Hasil kami menunjukkan bahwa fisetin menargetkan banyak, tetapi tidak semua jenis sel yang menua dalam tubuh. Selain itu, dengan mengurangi persentase sel-sel penuaan, fisetin mengurangi ekspresi penanda penuaan di beberapa organ. Hal ini mengarah pada peningkatan homeostasis jaringan dan penurunan beberapa patologi terkait usia, yang konsisten dengan efek pada proses penuaan mendasar.

Fakta bahwa fisetin telah mengurangi proporsi sel T dan NK yang tua dapat membantu meningkatkan efek positif dari fisetin, karena sel-sel kekebalan yang sehat penting untuk membersihkan sel-sel tua. Demikian pula, fisetin mengurangi tanda-tanda peradangan dan stres oksidatif. " Mengingat bahwa fisetin adalah produk alami yang ditemukan dalam makanan, dan untuk itu tidak ada efek samping yang merugikan, para penulis penelitian menunjukkan bahwa fisetin dapat segera digunakan dalam pengobatan orang .

Dan baru-baru ini , pada bulan November tahun ini, para ilmuwan Inggris menghadirkan dua senolitik potensial: antibiotik roxithromycin dan azithromycin, yang ditujukan untuk menua fibroblast manusia.

Mengingat hal tersebut di atas, tampaknya cukup logis bahwa penghapusan sel-sel tua oleh senolitik di usia tua akan meningkatkan kesehatan dan meningkatkan harapan hidup. Seperti yang ditunjukkan oleh percobaan dengan tikus INK-ATTAC yang dimodifikasi (yang telah kami sebutkan di awal), membersihkan tubuh dari beberapa sel lama dengan memberikan obat pengaktif apoptosis AP20187 meningkatkan kehidupan tikus sebesar 17-35% dibandingkan dengan kelompok kontrol. Penurunan penanda penuaan sel tercatat di beberapa jaringan sekaligus: di paru-paru, jantung, ginjal, otot rangka, limpa. Selain itu, fungsi jantung, ginjal, dan mata adalah normal pada hewan pengerat, aktivitas fisik yang baik, dan tumorigenesis melambat.

Sel induk

Menurut pendapat kami, tampaknya cukup logis setelah perawatan dengan Senolytics tahap kedua, yang membantu memulihkan organ dan jaringan, untuk melakukan terapi penggantian sel dengan sel induk.

Sel induk yang digunakan dalam terapi sel datang dalam beberapa bentuk. Penggunaan terapi sel yang paling menjanjikan mungkin dalam pengobatan penyakit-penyakit yang berkaitan dengan usia dari jaringan tulang, dalam patologi-patologi yang tidak dapat menerima perawatan obat (kardiovaskular dan neurodegeneratif), juga dalam pemulihan fungsi kekebalan tubuh. Mari kita perhatikan secara singkat ketiga bidang terapi sel ini.

Sel punca mesenchymal (MSC) diyakini memiliki potensi terbesar untuk perbaikan jaringan pada penyakit kardiovaskular. MSC ditemukan setengah abad yang lalu oleh para ilmuwan Soviet, Alexander Friedenstein dan rekan-rekannya.

Mereka memiliki fitur karakteristik mereka sendiri: kemampuan untuk pembagian simetris dan asimetris, potensi proliferasi tinggi dan kemampuan untuk adhesi, morfologi seperti fibroblast, pembentukan koloni dalam budaya dan diferensiasi yang mudah diinduksi. Ini adalah sifat terakhir mereka, yang ditemukan belum lama ini - kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel - menjadikan MSC alat yang paling cocok dalam terapi sel.

Jenis sel punca lain yang kurang umum digunakan adalah sel punca hematopoietik (HSC), yang terlibat dalam pembentukan sistem kekebalan dan hematopoiesis dan hanya ditemukan di sumsum tulang. Terlepas dari kenyataan bahwa mereka secara konstan dibagi dalam sumsum tulang, ada relatif sedikit dari mereka, dan mereka jarang dianggap sebagai alat untuk pengobatan penuaan. Area aplikasi mereka yang khas adalah untuk transplantasi sumsum tulang setelah operasi.

Di sumsum tulang, MSC yang tidak berdiferensiasi menciptakan lingkungan mikro untuk jenis sel batang sumsum tulang lainnya - sel induk hematopoietik, menghasilkan molekul matriks: fibronektin, laminin, kolagen, dll. MSC juga mengeluarkan sitokin yang diperlukan untuk diferensiasi HSC. Dalam terapi sel,

MSC digunakan di tiga bidang utama:

1. Dukungan hematopoietik selama transplantasi sendi dengan HSC;
2. Substitusi dan pemulihan fungsi jaringan non-hematopoietik yang rusak (tulang, tulang rawan, otot rangka, otot jantung, jaringan saraf, hati, dll);
3. Penindasan konflik kekebalan tubuh selama transplantasi allogenik yang tidak berhubungan dan proses autoimun yang parah.

Karena plastisitasnya yang besar, MSC dapat berdiferensiasi menjadi berbagai sel dari berbagai jenis: menjadi sel otot lurik dan halus, menjadi kardiomiosit, menjadi sel-sel tulang dan jaringan saraf, hati, ginjal, pankreas, sel-sel sistem kekebalan tubuh dan banyak lagi lainnya. Faktanya, kita berbicara tentang fakta bahwa di sumsum tulang kita terdapat rumah sakit cadangan lengkap untuk sel induk yang siap membantu dengan berbagai situasi darurat. Dalam percobaan hewanitu dilacak bagaimana MSC berlabel diperkenalkan ke dalam tubuh kemudian terdeteksi di sel-sel otak, jantung, dan organ lainnya. Fitur karakteristik MSC adalah penggabungan dominan mereka ke dalam jaringan dengan fokus kerusakan, yang menunjukkan potensi regeneratif mereka. Ini juga berlaku untuk pengobatan penyakit jantung, sel-sel yang, setelah kerusakan, tidak memiliki kemampuan untuk regenerasi secara mandiri.

Jika kita ambil contoh penyakit jantung, maka ada beberapa kriteria mengapa MSC cocok untuk pengobatan serangan jantung :

1. Kemampuan sel untuk berdiferensiasi menjadi kardiomiosit, mengandung struktur kontraktil;
2. Kehadiran antara sel-sel disk penyisipan dengan persimpangan celah untuk melakukan potensi eksitasi ke sel-sel yang ditransplantasikan dari kardiomiosit inang;
3. ;
4. (, , );
5. ( ).

, :

1. ;
2. ;
3. .

Jadi, studi klinis yang sudah dilakukan telah menunjukkan bahwa pengenalan MSC pada pasien setelah infark miokard meningkatkan fungsi jantung (fungsi ventrikel kiri), meningkatkan kondisi fisik dan mengurangi mortalitas [22-24]. Diketahui bahwa patologi jantung disertai dengan kematian kardiomiosit. Pengenalan MSC disertai dengan penurunan proses apoptosis di jantung dan pengurangan bekas luka. Juga, penelitian menunjukkan bahwa MSC memainkan peran besar dalam proses antigenesis (pembentukan pembuluh darah baru), yang sangat penting dalam pemulihan jaringan jantung.



Selain itu, transplantasi MSC merangsang proliferasi dan diferensiasi sel induk jantung endogen, yang terlibat dalam penggantian jaringan yang rusak dengan yang baru, yang mampu kontraksi normal. Selama 15 tahun terakhir , sejumlah studi praklinis (pada model hewan) dan klinis (pada manusia) telah dilakukan yang telah menunjukkan efektivitas MSC pada penyakit jantung.

Bidang lain yang menjanjikan untuk penggunaan MSC adalah pengobatan patologi neurodegeneratif, perawatan medis yang sebagian besar tidak ada saat ini. Telah ditetapkan bahwa MSC dapat melintasi sawar darah-otak dan bermigrasi ke berbagai area otak.

Dalam studi eksperimental, partisipasi MSC dalam regenerasi struktur otak yang rusak dijelaskan. Di bawah pengaruh faktor-faktor lingkungan mikro, MSC yang diperkenalkan berintegrasi ke dalam area kerusakan, membentuk banyak kontak dengan neuron, memperoleh fenotip neuron (ekspresi nestin, enolase spesifik, tirosin hidroksilase, dll.) Dan aktivitas fungsional neuron dopaminergik. MSC juga memiliki efek neuroprotektif, berdiferensiasi menjadi sel mikroglia, yang memberikan dukungan trofik untuk jaringan yang rusak. MSC mengaktifkan proses neurogenesis dengan menstimulasi sel-sel punca neuronal dari zona subventrikular otak, yang kemudian bermigrasi, berkembang biak, berdiferensiasi, dan mengganti neuron dopaminergik yang mati.

Menurut para ilmuwan, saat ini ada 3 hasil utama studi terapi sel dengan degenerasi saraf:

1. Terapi sel induk mungkin satu-satunya pengobatan yang memungkinkan yang menawarkan "pengobatan" untuk penyakit neurodegeneratif.
2. Peningkatan struktural dan fungsional yang diamati pada hewan memerlukan penelitian tambahan. Hasil klinis jangka panjang dan keamanan terapi sel induk untuk penyakit neurodegeneratif membutuhkan penelitian lebih lanjut (beberapa di antaranya sedang dilakukan saat ini).
3. Dari 4 jenis penyakit neurodegeneratif yang paling umum, ada relatif lebih banyak bukti untuk terapi sel induk pada penyakit Parkinson dan amyotrophic lateral sclerosis dibandingkan dengan penyakit Huntington dan Alzheimer.

Selama 10 tahun terakhir, sejumlah studi praklinis telah dilakukan pada model hewan yang menunjukkan efek menguntungkan dari terapi sel pada neuropatologi. Dengan demikian, efek terapi positif dari pemberian MSC manusia secara intravena yang diisolasi dari jaringan adiposa ke tikus transgenik dengan penyakit Alzheimer ditunjukkan.

Untuk menguji migrasi MSC yang diperkenalkan ke otak, para peneliti memberi label mereka dengan nanopartikel magnetik neon. Sinyal fluoresensi dari organ yang diekstraksi 3 hari setelah transplantasi sel menunjukkan bahwa sel-sel itu telah menyebar ke semua organ, termasuk otak. Setelah membedah otak menjadi 5 area yang berbeda (bohlam penciuman, hippocampus, otak kecil, otak, otak tengah dan korteks), sinyal fluoresensi nanopartikel terdeteksi di semua area otak kecuali bohlam penciuman.

Efek positif dimanifestasikan dalam meningkatkan kemampuan kognitif (pembelajaran dan memori), mempercepat neurogenesis endogen, dan meningkatkan stabilitas sinaptik di otak tikus. Ada juga penurunan jumlah plak amiloid di otak, penurunan kadar amiloid beta dan fragmen terminal prekursor amiloid, dan penurunan proses apoptosis di otak.

Dalam studi lain, para ilmuwan memberikan MSC dari jaringan adiposa ke tikus dengan simulasi amyotrophic lateral sclerosis. Hasil terapi adalah perlambatan dalam perkembangan gangguan motorik, peningkatan jumlah neuron motorik lumbar dan faktor pertumbuhan neuron.

Sebuah studi tentang efek terapi sel pada pengobatan penyakit Parkinson dilakukan pada tikus dan monyet. Pada tikus dengan penyakit Parkinson yang diinduksi rotenone, terapi sel induk menyebabkan efek imunomodulasi, anti-inflamasi, dan neurotropik. Dalam serum darah tikus, tingkat perubahan faktor pertumbuhan β, protein chemoattractant monosit, dan kadar dopamin di otak meningkat. Terapi MSC dari jaringan adiposa dikombinasikan dengan adenovirus yang mengandung NTN dan tirosin hidroksilase (TH) (Ad-NTN-TH), kera rhesus dengan model penyakit Parkinson menyebabkan efek neuroprotektif, penurunan tremor dan peningkatan mobilitas.

Hasil ini sangat penting, karena jaringan adiposa dalam jumlah yang signifikan (hingga 300 ml atau lebih) dapat diperoleh di bawah anestesi lokal dengan sedot lemak kosmetik yang relatif tidak menimbulkan rasa sakit, lipoaspirasi lemak subkutan, atau dengan membuang simpanan lemak. Jaringan ini berfungsi sebagai sumber MSC untuk transplantasi dan rekayasa jaringan.

Selain patologi kardiovaskular dan neurodegeneratif yang dibahas di atas, terapi sel memiliki potensi besar dalam memulihkan fungsi kekebalan tubuh, yang, seperti Anda ketahui, memburuk dengan bertambahnya usia. Untuk keperluan ini, jenis lain dari sel punca sumsum tulang digunakan - sel punca hematopoietik (HSC).

Sistem kekebalan terkait erat dengan sistem saraf dan endokrin, mengatur semua proses tubuh, termasuk membuat kontribusi besar untuk penuaan. Selain itu, kemunduran fungsi kekebalan seiring bertambahnya usia membuat seseorang lemah dilindungi dari berbagai infeksi, membersihkan sel-sel tua tubuh lebih buruk, dan dapat menyebabkan perkembangan proses autoimun dan inflamasi. Semua ini, secara alami, mempersingkat harapan hidup dan mempercepat penuaan.

Adalah logis untuk mengasumsikan bahwa mempertahankan kekebalan adalah normal - salah satu strategi utama untuk memerangi penuaan. Salah satu mekanisme yang dapat menjaga sistem kekebalan tubuh dalam kondisi baik adalah transplantasi sumsum tulang. Konsep metode ini didasarkan pada penguatan sistem kekebalan tubuh yang menua oleh sel-sel induk hematopoietik (HSC) muda, sehat, autolog (sendiri), yang dikumpulkan dari orang yang sama di masa muda mereka dan cryopreserved untuk waktu yang lama. Setelah mencapai usia tua, sel-sel induk ini sendiri, dimasukkan ke dalam tubuh, dapat meremajakan sistem kekebalan tubuh dan meningkatkan fungsi kekebalan tubuh. Proses ini disebut transplantasi sel induk hematopoietik autologous (haHSCT).

Transplantasi HSC sendiri memiliki sejarah setengah abad dan telah berhasil digunakan untuk mengembalikan fungsi kekebalan tubuh dalam pengobatan kanker dan penyakit autoimun. Sekitar 40 ribu transplantasi HSC dilakukan setiap tahun di dunia, jumlah total yang telah mencapai 1 juta sepanjang waktu.Penelitian telah menunjukkan bahwa HSC yang dicangkokkan termasuk dalam fungsi hematopoietik dan kekebalan tubuh penerima, yang diiradiasi atau diimunisasi secara kimiawi dengan kemoterapi. HSC yang ditransplantasikan mengisi sumsum tulang, sehingga membentuk satu set lengkap sel yang diperlukan untuk status imun dan hematologi normal pasien.

Pada saat yang sama, ketika transplantasi HSC dilakukan, donor asing diharuskan untuk terlebih dahulu membunuh sumsum tulangnya sendiri, yang tidak diragukan lagi merupakan prosedur berbahaya yang dapat dihindari jika donor sumsum tulang dan penerima adalah orang yang sama.

Apa yang bisa diharapkan dari transplantasi sel induk hematopoietik autologous heterochronous? Berdasarkan data yang tersedia, diasumsikan bahwa sel induk muda autologous yang tetap cryopreserved untuk jangka waktu yang lama akan secara efektif diserap ke dalam sumsum tulang orang yang sama, sambil mempertahankan kemampuan untuk berkembang biak dan berdiferensiasi. Hal ini dibuktikan oleh penelitian yang telah menunjukkan bahwa dengan diperkenalkannya HSC muda pada individu lansia, sebagian besar sel yang ditransplantasikan berkontribusi secara tetap pada hematopoiesis dalam jangka panjang.

Dari sisi sistem kekebalan tubuh bawaan, HSC yang ditransplantasikan dengan "progeni sel" yang sehat akan bertindak baik dengan bergabung dengan sel-sel lama sistem kekebalan tubuh bawaan. Adapun kekebalan yang didapat, HSC yang ditransplantasikan di sini dan sel-sel yang diproduksi oleh mereka dapat memiliki banyak efek positif, misalnya, berkontribusi pada penciptaan sel-sel baru yang mensintesis antibodi. Efek positif dapat bersifat kuantitatif dan kualitatif, yang dapat menyebabkan peningkatan resistensi terhadap infeksi dan masalah patologis lingkungan dan internal lainnya dari sistem kekebalan tubuh.

Mengenai total sel induk, HSC yang ditransplantasikan dapat menambah jumlah dan meningkatkan kualitas HSC lama, meningkatkan kapasitas regeneratif mereka dan meningkatkan pembaruan diri. Transplantasi HSC dapat mencegah atau mengurangi hematopoiesis klon yang berkaitan dengan usia dan beberapa kelainan terkait usia lainnya yang terkait dengan fungsi langsung HSC dan kerja organ-organ lain, seperti hati dan jantung.

Penelitian pada hewan telah menunjukkan janji metode ini. Jadi, pada 2013, pekerjaan dilakukan pada transplantasi tikus tua (21,5 bulan) sel sumsum tulang dari donor muda (1,5 bulan) dalam jumlah 150 × 10 ^ 6, yang berjumlah 25% dari total jumlah sel sumsum tulang tikus. Akibatnya, waktu kelangsungan hidup rata-rata, mulai dari usia 21,5 bulan, awal percobaan, adalah +3,6 dan + 5,0 (± 0,1) bulan untuk masing-masing kelompok kontrol dan eksperimen, yang berhubungan dengan peningkatan waktu hidup 39 ± 4% kelompok eksperimen atas kontrol.

Dalam beberapa tahun terakhir, hasil positif telah diperoleh dengan menggunakan transplantasi HSC dalam pengobatan penyakit autoimun parah - multiple sclerosis. Pasien dengan bentuk multiple sclerosis yang agresif, bersamaan dengan kemoterapi, menjalani transplantasi HSC untuk mengembalikan fungsi kekebalan tubuh. Menurut studi kohort retrospektif observasional multicenter 2017, yang dihadiri oleh 281 pasien dari 25 klinik di 13 negara, transplantasi HSC mencegah pengembangan lebih lanjut dari multiple sclerosis dan berkontribusi pada kelangsungan hidup pasien, yang menunjukkan efektivitas transplantasi HSC untuk mengembalikan fungsi kekebalan tubuh.

Meskipun, jelas bahwa untuk penggunaan HSC dalam memerangi penuaan, diperlukan penelitian tambahan yang akan menunjukkan keefektifan dan mengesahkan keamanan lengkap metode ini.

Secara umum, semua data yang tersedia saat ini menunjukkan efek yang agak menggembirakan dari terapi penggantian sel induk pada mitigasi dan pencegahan patologi parah yang sangat terkait dengan kematian (kardiovaskular dan neurodegeneratif), dan pada pemulihan fungsi sistem kekebalan tubuh. Selain itu, sel punca telah menunjukkan sifat efektifnya dalam memerangi fibrosis, yang semakin menguatkan harapan kami akan terapi sel dalam memerangi penuaan secara umum dan patologi yang bergantung pada usia khususnya. Dan kombinasi terapi sel dengan senolitik atau senomorph (kami juga membahasnya secara singkat), menurut pendapat kami, dapat menunjukkan hasil yang baik tambahan dengan menghilangkan sel-sel tua dari jaringan dan meregenerasi sel-sel induk.

Mikhail Batin, Timothy Glinin, Alexey Rzheshevsky.