Matematika memberi tahu sel apa yang seharusnya

Sel-sel embrio perlu melewati "lanskap perkembangan" untuk nasib mereka. Penemuan baru berhubungan dengan bagaimana mereka mengelola untuk melakukan ini secara efektif

Pada tahun 1891, ketika ahli biologi Jerman Hans Driesch membelah dua sel embrio landak laut menjadi dua, ia menemukan bahwa masing-masing sel yang terpisah akhirnya tumbuh menjadi larva yang penuh, walaupun lebih kecil. Bagian itu entah bagaimana “tahu” bagaimana mengubah program pengembangan: rupanya, pada tahap ini gambar penuh dari perkembangan mereka belum diambil (setidaknya tidak dengan tinta).

Sejak itu, para ilmuwan telah mencoba memahami bagaimana gambar seperti itu dibuat dan seberapa detailnya. (Drish sendiri, kesal karena dia tidak dapat menemukan jawaban untuk pertanyaan ini, mengangkat tangannya dengan putus asa dan umumnya berhenti bekerja di daerah ini). Sekarang diketahui bahwa informasi posisi tertentu menyebabkan gen untuk hidup dan mati di seluruh embrio, dan menugaskan peran tertentu ke sel berdasarkan lokasi mereka. Namun, tampaknya sinyal yang membawa informasi ini berfluktuasi kuat dan acak - tidak sama sekali seperti yang diharapkan dari instruksi penting.

"Embrio adalah tempat yang bising," kata Robert Brewster , seorang ahli biologi sistem di University of Massachusetts Medical School. "Tapi entah bagaimana dia pergi dan memberikan rencana yang jelas dan dapat direproduksi untuk menciptakan tubuh."

Akurasi dan reproduktifitas yang sama muncul berulang kali dari lautan kebisingan dalam berbagai proses seluler. Fakta-fakta yang terakumulasi membawa beberapa ahli biologi ke asumsi yang berani: di mana informasi diproses, sel seringkali dapat menemukan tidak hanya solusi yang baik untuk masalah kehidupan yang kompleks, tetapi sel-sel yang optimal mengekstrak sebanyak mungkin informasi berguna dari lingkungan mereka yang kompleks secara teori. Masalah decoding yang optimal, kata Alexandra Volchak , seorang ahli biofisika di Higher Normal School of Paris, "dalam biologi di mana-mana."

Secara tradisional, ahli biologi tidak menganggap analisis sistem kehidupan sebagai tugas optimisasi, karena kompleksitas sistem ini mempersulit tugas menghitungnya, dan karena agak sulit untuk memahami apa yang sebenarnya perlu dioptimalkan. Selain itu, meskipun teori evolusi mengatakan bahwa sistem yang berkembang dapat meningkat dari waktu ke waktu, tidak ada jaminan bahwa mereka akan mendekati level optimal.

Namun, ketika para peneliti mampu menentukan dengan tepat apa yang dilakukan sel, banyak dari mereka kagum dengan adanya tanda-tanda optimalisasi yang jelas. Petunjuk ini ditemukan dalam respons otak terhadap rangsangan eksternal dan dalam respons mikroba terhadap bahan kimia di lingkungan mereka. Dan sekarang, beberapa fakta yang paling meyakinkan muncul berkat sebuah studi baru tentang pengembangan larva lalat, seperti yang dijelaskan dalam makalah baru-baru ini yang diterbitkan di Cell.

Statistik-Memahami Sel

Selama beberapa dekade, para ilmuwan telah mempelajari larva lalat buah, mencari petunjuk untuk proses perkembangan mereka. Beberapa perincian sudah jelas sejak awal: kaskade sinyal genetik membentuk urutan tertentu sepanjang sumbu dari kepala ke ekor. Kemudian, molekul pemberi sinyal, morfogen, menembus jaringan embrio, akhirnya menentukan pembentukan bagian tubuh.

Yang paling penting adalah empat gen celah, yang diekspresikan secara individual di area tubuh yang lebar dan bersinggungan di sepanjang porosnya. Protein yang mereka hasilkan membantu mengatur ekspresi gen pasangan-aturan, yang menciptakan pola bergaris periodik yang sangat tepat di sepanjang embrio. Garis-garis menetapkan dasar untuk pembelahan tubuh bagian akhir menjadi segmen-segmen.


Perbandingan ekspresi gen dari celah dan pasangan aturan gen

Bagaimana sel memahami gradien propagasi ini selalu menjadi misteri bagi para ilmuwan. Asumsi tersebar luas bahwa setelah tingkat protein mengarahkan sel-sel dalam kira-kira "arah" yang diinginkan, yang terakhir terus-menerus memonitor lingkungan yang berubah dan, ketika mereka berkembang, terus-menerus melakukan penyesuaian, tiba di tujuan mereka pada tahap yang cukup terlambat. Model ini menggemakan "lanskap pengembangan" yang diusulkan Conrad Hal Waddington pada tahun 1956. Dia membandingkan proses sel tuning dengan nasibnya dengan bola bergulir sepanjang urutan lubang dengan kemiringan yang semakin meningkat dan jalur bercabang. Seiring waktu, sel perlu mendapatkan lebih banyak dan lebih banyak informasi untuk mengklarifikasi data posisinya - seolah-olah bertujuan di mana dan dalam bentuk apa ia harus memainkan "20 pertanyaan" - seperti yang dijelaskan oleh Janet Kondev , seorang ahli fisika dari Universitas Brandeis.

Namun, sistem seperti itu rentan terhadap kecelakaan: beberapa sel pasti akan memilih jalur yang salah dan tidak akan dapat kembali. Namun demikian, perbandingan embrio lalat menunjukkan bahwa susunan lajur menurut aturan pasangan terjadi dengan kesalahan yang sangat kecil, hanya 1% dari panjang embrio - atau dengan akurasi satu sel.


Thomas Gregor, Ahli Biofisika di Universitas Princeton

Ini memimpin sekelompok peneliti dari Princeton University, dipimpin oleh Thomas Gregor dan William Bialek , untuk mencurigai sesuatu yang lain: bahwa sel dapat menerima semua informasi yang diperlukan untuk menentukan lokasi mereka dari garis-garis dari tingkat ekspresi gen gangguan saja, walaupun mereka tidak memiliki periodisitas, dan oleh karena itu bukan sumber yang jelas dari instruksi tersebut.

Itulah yang mereka temukan.

Selama 13 tahun, mereka mengukur konsentrasi morfogen dan memecah protein gen di setiap sel, dari satu embrio ke embrio lain, untuk menentukan bagaimana tepatnya, kemungkinan besar, empat gen pemecah akan diekspresikan pada setiap posisi sepanjang sumbu dari kepala ke ekor. Berdasarkan distribusi probabilitas ini, mereka menciptakan "kamus", atau dekoder, peta lengkap yang mampu memberikan perkiraan probabilitas lokasi sel berdasarkan pada tingkat konsentrasi protein gen kerusakan.

Sekitar lima tahun yang lalu, para peneliti - di antaranya adalah Mariela Petkova , yang memulai pengukuran ini sebagai mahasiswa di Princeton (sekarang dia sedang bersiap untuk mempertahankan gelar doktornya dalam bidang biofisika di Harvard) dan Gasper Tkachik , yang sekarang bekerja di Institut Sains dan Teknologi Austria - menentukan perbandingan ini, menyarankan bahwa itu bekerja sebagai decoder Bayesian optimal (mis., decoder menggunakan aturan Bayesian yang menghitung probabilitas suatu peristiwa berdasarkan probabilitas kondisional dasar). Platform Bayesian memungkinkan mereka untuk memberikan "tebakan terbaik" tentang posisi sel hanya berdasarkan ekspresi gen celah.

Tim menemukan bahwa fluktuasi pada empat gen yang pecah dapat digunakan untuk memprediksi lokasi sel dengan akurasi satu sel. Namun, ini membutuhkan tidak kurang dari informasi maksimum tentang keempat gen: berdasarkan aktivitas hanya dua atau tiga gen, prediksi dekoder ternyata jauh kurang akurat. Versi dekoder yang menggunakan lebih sedikit informasi tentang keempat gen pemecah - misalnya, yang hanya merespons fakta bahwa gen dihidupkan atau dimatikan - juga berkinerja lebih buruk pada prediksi.


William Bialek, Ahli Biofisika Princeton

Seperti yang dikatakan Volchak: "Tidak ada yang pernah mengukur atau menunjukkan seberapa baik informasi tentang konsentrasi gradien molekuler ini menunjukkan lokasi spesifik pada sumbu."

Dan mereka melakukannya: bahkan dengan mempertimbangkan jumlah molekul dan kebisingan sistem yang terbatas, memvariasikan konsentrasi gen pemecah cukup untuk memisahkan dua sel yang berdekatan pada sumbu dari kepala ke ekor - dan sisa jaringan genetik, tampaknya, secara optimal mentransmisikan ini. informasi

“Tapi satu pertanyaan selalu tetap terbuka: apakah biologi diperlukan? - kata Gregor. "Atau itu hanya sesuatu yang kita ukur?" Dapatkah daerah pengatur DNA yang merespons gen pecah sebenarnya dirancang untuk dapat memecahkan kode informasi lokasi yang terkandung dalam gen ini?

Ahli biofisika bekerja sama dengan ahli biologi Eric Visaus, seorang pemenang Nobel, untuk menguji apakah sel benar-benar menggunakan informasi yang berpotensi tersedia bagi mereka. Mereka menciptakan embrio mutan, mengubah gradien morfogen pada embrio lalat muda, yang mengubah urutan ekspresi gen pecah, dan sebagai hasilnya mengarah pada fakta bahwa strip aturan pasangan bergeser, menghilang, mulai menggandakan atau mengaburkan. Para peneliti menemukan bahwa bahkan dalam kasus seperti itu, decoder mereka dapat memprediksi perubahan dalam ekspresi bermutasi dengan akurasi yang mengejutkan. "Mereka menunjukkan bahwa meskipun mutan memiliki peta lokasi yang rusak, dekoder masih memperkirakannya," kata Volchak.


Gambar Rencana Tubuh yang dikodekan
1) Pada tahap awal perkembangan, sel-sel di sepanjang tubuh mengalami berbagai tingkat gen pecah.
2) Tingkat gen pecah dapat dengan sangat tepat menentukan di mana gen aturan pasangan harus aktif.
3) Semua ini mengarah pada pembentukan segmen tubuh pada tahap selanjutnya.

"Orang akan berpikir bahwa jika decoder menerima informasi dari sumber lain, maka sel tidak bisa dibodohi dengan cara ini," tambah Brewster. "Dekoder tidak akan berfungsi."

Penemuan ini menandai tonggak sejarah baru, menurut Condew, yang tidak berpartisipasi dalam penelitian ini. Mereka berbicara tentang keberadaan "realitas fisik" dalam dekoder yang diusulkan, katanya. “Selama evolusi, sel-sel ini mengerti bagaimana menerapkan pendekatan Bayes menggunakan DNA pengatur.”

Bagaimana tepatnya sel melakukan ini tetap menjadi misteri. Sejauh ini, "keseluruhan cerita itu luar biasa dan ajaib," kata John Reinitz , seorang ahli biologi sistem di University of Chicago.

Namun, penelitian ini menyediakan cara baru untuk berbicara tentang perkembangan awal, regulasi gen, dan kemungkinan evolusi.

Medan yang lebih tidak rata

Penemuan memberikan kesempatan untuk melihat gagasan Waddington tentang lanskap pembangunan. Gregor mengatakan bahwa hasil pekerjaan mereka bertentangan dengan kebutuhan untuk bermain 20 pertanyaan atau secara bertahap meningkatkan pengetahuan. Bentang alamnya "tidak rata sejak awal," katanya. Semua informasi sudah ada di sana.

"Rupanya, seleksi alam memacu sistem dengan sangat kuat, dan mencapai titik di mana sel bekerja pada batas yang dimungkinkan secara fisik," kata Manuel Razo-Mejiyah , seorang aspirasi dari California Institute of Technology.


Eric Wyaus, Ahli Biologi Universitas Princeton, Peraih Nobel

Ada kemungkinan bahwa kerja efektif sel dalam kasus ini hanyalah kebetulan: karena embrio lalat berkembang sangat cepat, dalam hal ini, evolusi mungkin telah "menemukan solusi optimal karena kebutuhan mendesak untuk melakukan semuanya dengan sangat cepat," kata James Briscoe , seorang ahli biologi dari Francis Crick Institute (London), yang tidak ikut serta dalam pekerjaan ini. Untuk memastikan keberadaan prinsip umum tertentu, peneliti harus menguji dekoder pada spesies lain, termasuk yang berkembang lebih lambat.

Namun, hasil ini menimbulkan pertanyaan baru dan menarik tentang elemen regulasi, seringkali menjadi misteri. Para ilmuwan tidak tahu persis bagaimana DNA pengaturan mengkodekan kontrol aktivitas gen lain. Penemuan menunjukkan bahwa decoder Bayesian optimal bekerja di sini, memungkinkan elemen pengatur untuk merespons perubahan yang sangat kecil dalam ekspresi gabungan gen gap. “Orang mungkin bertanya, apa sebenarnya kode dekoder dalam DNA pengatur? - kata Kondev. - Dan apa sebenarnya yang membuatnya diterjemahkan secara optimal? Kami tidak bisa mengajukan pertanyaan seperti itu sebelum kemunculan penelitian ini. ”

"Penelitian ini membuat tugas selanjutnya di bidang ini justru pertanyaan ini," kata Brisco. Selain itu, mungkin ada beberapa cara untuk mengimplementasikan dekoder semacam itu di tingkat molekuler, yang berarti bahwa gagasan ini dapat diterapkan pada sistem lain. Petunjuk ini muncul dalam pengembangan tabung saraf pada vertebrata, yang merupakan prekursor sistem saraf pusat - dan ini membutuhkan mekanisme yang sama sekali berbeda.

Selain itu, jika wilayah pengatur ini membutuhkan penguraian kode yang optimal, ini pada prinsipnya dapat membatasi evolusi mereka, dan karenanya evolusi seluruh organisme. "Sejauh ini kami hanya memiliki satu contoh - kehidupan yang muncul di planet ini sebagai hasil dari evolusi," kata Kondev, jadi kami tidak tahu keterbatasan penting dari apa yang bisa menjadi prinsip kehidupan. Penemuan perilaku Bayesian dalam sel mungkin mengisyaratkan bahwa pemrosesan informasi yang efektif dapat menjadi "prinsip umum yang membuat sekelompok atom yang berkumpul bersama berperilaku sedemikian rupa, menurut pendapat kami, kehidupan harus berperilaku".

Namun sejauh ini hanya isyarat. Meskipun itu akan menjadi sesuatu seperti "mimpi fisikawan," kata Gregor, "kita masih sangat jauh dari bukti semua ini."

Dari kabel di dasar lautan ke neuron di otak

Konsep optimalisasi informasi berasal dari teknik listrik. Pada awalnya, para ahli ingin memahami apa cara terbaik untuk menyandikan dan men-decode suara sehingga orang dapat berbicara di telepon melalui kabel lintas samudera. Belakangan ini berubah menjadi pertanyaan yang lebih umum tentang transmisi informasi yang optimal melalui saluran. Penerapan platform ini untuk mempelajari sistem sensorik otak dan bagaimana mereka mengukur, menyandikan, dan mendekodekan data input tidak biasa.

Sekarang beberapa ahli mencoba memikirkan sistem sensor dengan cara ini. Sebagai contoh, Razo-Mehiyya, mempelajari bagaimana bakteri secara optimal merasakan dan memproses bahan kimia di lingkungan, dan bagaimana ini mempengaruhi bentuk fisik mereka. Volchak dan rekannya bertanya seperti apa "strategi decoding yang baik" mungkin terlihat dalam sistem kekebalan adaptif yang harus mengenali dan menanggapi berbagai macam penyusup.

“Saya tidak berpikir bahwa optimasi akan berubah menjadi ide estetika atau filosofis. Ini hal yang sangat spesifik, ”kata Bialek. "Prinsip-prinsip optimasi sering mengarah pada pengukuran hal-hal menarik." Apakah mereka ternyata benar atau tidak, ia percaya bahwa berpikir tentang topik ini produktif.

"Tentu saja, kesulitannya adalah bahwa dalam banyak sistem, properti yang didekodekan bukanlah sesuatu yang sederhana, seperti pengaturan satu dimensi [dari sel pada sumbu embrio]," kata Volchak. "Tugas ini lebih sulit untuk didefinisikan."

Karena inilah sistem yang dipelajari Bialek dan rekannya begitu menarik. "Tidak ada banyak contoh dalam biologi tentang bagaimana ide tingkat tinggi, seperti informasi, mengarah ke formula matematika," yang kemudian dapat diuji dalam percobaan pada sel hidup, kata Kondev.

Persatuan teori dan eksperimen inilah yang dikagumi Bialek. Dia berharap untuk melihat bagaimana pendekatan ini akan memandu pekerjaan lebih lanjut dalam konteks ini. "Apa yang masih belum jelas," katanya, "adalah pengamatan optimasi rasa ingin tahu yang muncul di sana-sini, atau ada sesuatu yang mendasar di dalamnya."

Jika yang terakhir ini benar, "itu akan luar biasa," kata Briscoe. "Fakta bahwa evolusi dapat menemukan cara yang sangat efektif untuk menyelesaikan masalah akan menjadi penemuan yang luar biasa."

Kondev setuju dengan ini. "Fisikawan berharap bahwa fenomena kehidupan tidak hanya terkait dengan kimia, DNA, dan molekul spesifik yang membentuk makhluk hidup - yang lebih luas dari ini," katanya. - Dan apa yang bisa lebih luas? Saya tidak tahu. Mungkin pekerjaan ini akan sedikit meningkatkan tabir kerahasiaan ini. "