Hidrogel, Blueberry, dan Sedikit Kunyit: Sistem Vaskular Buatan

Organ mana yang paling penting dalam tubuh manusia? Orang-orang romantis akan mengatakan hati, pragmatis akan mengatakan otak, dan realis akan mengatakan segalanya. Dan begitulah, karena tubuh manusia adalah mekanisme harmonis yang terdiri dari banyak bagian, besar dan kecil, bekerja serempak. Jika kita berbicara tentang bahan bakar yang paling penting untuk mekanisme seperti itu, maka salah satu yang pertama, tentu saja, teringat oksigen. Dan pengiriman oksigen adalah sistem kardiovaskular. Hari ini kita akan bertemu dengan Anda sebuah studi di mana para ilmuwan berhasil membuat labirin pembuluh darah buatan dari hidrogel yang dapat difimer-polimerisasi. Bagaimana cara membuat bejana buatan, seberapa efektifkah mereka, apakah inferior dalam beberapa hal dibandingkan dengan bejana nyata, dan apa hubungannya kunyit dengannya? Ini dan bukan saja kita belajar dari laporan kelompok riset. Ayo pergi.

Dasar studi

Di jantung pembuluh buatan, tugas utama yang adalah transfer cairan, terletak bahan yang bekerja dengan cairan baik-baik saja. Bahan ini disebut hidrogel.

Hidrogel adalah kombinasi rantai polimer * hidrofilik , kadang-kadang ditemukan dalam bentuk gel koloid, di mana air adalah media dispersi * .

Hidrofilisitas * - kemampuan untuk menyerap air dengan baik, antipode hidrofobisitas (kemampuan molekul untuk mengusir air).

Sistem terdispersi * - senyawa beberapa fase yang tidak bercampur dan tidak bereaksi secara kimiawi satu sama lain. Contoh mencolok dari sistem terdispersi adalah udara, awan, bahan komposit, dll.

Padatan tiga dimensi dari hidrogel terbentuk karena ikatan silang yang menahan rantai polimer hidrofilik. Karena itu, integritas struktural dari jaringan hidrogel tidak larut bahkan pada konsentrasi air yang tinggi. Pada saat yang sama, hidrogel adalah penyerap yang sangat baik.

Fitur penting lain dari hidrogel untuk penelitian ini adalah fleksibilitasnya, sebanding dengan fleksibilitas jaringan alami, yang berhubungan dengan kadar air yang tinggi.

Tidak hanya materi yang tidak biasa, tetapi juga metode penerapannya. Karena morfologi sistem vaskular dan paru sangat rumit dan membingungkan, menggunakan metode pencetakan 3D konvensional akan salah. Para ilmuwan menggunakan stereolithografi untuk membuat hidrogel lunak yang berisi "labirin" vaskular yang diperlukan di dalamnya.

Tidak seperti pencetakan ekstrusi standar, ketika voxel * diterapkan berurutan, jahitan foto * memungkinkan Anda untuk menggunakan proyeksi gambar dan membuat jutaan voxel secara bersamaan.

Voxel * - elemen gambar tiga dimensi, seperti piksel dalam gambar dua dimensi.

Photocrosslinking * (photocrosslinking) - pembentukan ikatan kovalen yang diinduksi foto antara dua makromolekul atau antara dua bagian yang berbeda dari satu makromolekul.

Dalam stereolithografi, resolusi xy ditentukan oleh bagian cahaya, sedangkan resolusi z ditentukan oleh aditif penyerap cahaya yang menyerap kelebihan cahaya dan membatasi polimerisasi ke ketebalan lapisan yang diinginkan, sehingga meningkatkan akurasi pola objek yang dibuat.

Perlu diperjelas bahwa istilah "resolusi" dalam pencetakan tiga dimensi memiliki beberapa definisi sekaligus, karena kehadiran tiga dimensi, yaitu sumbu x , y dan z .

Resolusi Xy adalah gerakan terkecil yang dilakukan oleh laser atau ekstruder selama pencetakan 3D satu lapisan. Semakin rendah indikator ini, semakin akurat hasilnya. Resolusi z sudah merupakan ketebalan lapisan itu sendiri.

Jika aditif penyerap foto tidak digunakan, maka model hidrogel akan sangat terbatas dalam hal bentuk dan kompleksitas struktur. Dan satu masalah muncul: tidak mungkin untuk menggunakan bahan kimia pemblokir cahaya konvensional yang digunakan untuk struktur photoresist atau untuk memproduksi bagian plastik (misalnya, Sudan I - C ₁₆ H ₁₂ N ₂ O) karena toksisitas dan karsinogenisitas zat tersebut. Tetapi para ilmuwan tidak begitu mudah putus asa. Mereka mengusulkan penggunaan warna makanan sintetis dan alami, yang melakukan pekerjaan yang sangat baik dengan penyerapan foto dan aman untuk kesehatan manusia.

Para peneliti pada awalnya mencoba untuk membuat hidrogel monolitik, terutama terdiri dari air dan polietilen glikol diakrilat dengan saluran silinder dengan diameter 1 mm di dalam, berorientasi tegak lurus terhadap sumbu proyeksi cahaya. Tetapi bahkan model sederhana seperti itu sangat sulit untuk dibuat karena fakta bahwa fraksi massa elemen yang rendah untuk digabungkan dan kebutuhan akan polimerisasi yang lebih lama mengarah pada pemadatan dalam saluran sempit, yang secara alami harus berlubang.

Untuk mengatasi masalah ini, perlu untuk memilih elemen penyusun tertentu dari model masa depan, termasuk pewarna makanan. Para ilmuwan telah menemukan bahwa penggunaan tartrazine (pewarna makanan kuning, E102), curcumin (dari kunyit) atau anthocyanin (dari blueberry) memungkinkan Anda untuk mendapatkan hidrogel dengan labirin vaskular tanpa pengerasan, menghalangi aliran cairan melalui saluran.

Di antara senyawa anorganik, hasil yang sangat baik ditunjukkan oleh nanopartikel emas (50 nm), yang ditandai dengan tingkat penyerapan cahaya yang tinggi dan biokompatibilitas yang baik.

Hasil penelitian

Menggabungkan semua penemuan di atas dan perkembangan sebelumnya, para peneliti memulai implementasi praktis dari hidrogel yang mengandung jaringan pembuluh darah.

Langkah pertama adalah menguji chaotic mixers (mixer), yaitu topologi intravaskular yang menghomogenkan cairan * sebagai hasil interaksi antara aliran fluida dan geometri pembuluh.

Homogenisasi * adalah proses mengurangi heterogenitas distribusi bahan kimia dan fase terhadap volume sistem umum untuk mereka.

Hidrogel monolitik dibuat dengan mixer statis (terpasang) statis yang terdiri dari bilah berputar tiga dimensi (dengan ketebalan 150 mm) dengan kiralitas bolak-balik di dalam saluran silinder 1-mm.


Gambar No. 1

Untuk menguji pengoperasian mixer tersebut, aliran fluida laminar diterapkan ke mixer statis dengan angka Reynolds rendah (0,002). Akibatnya, pencampuran cepat per satuan panjang ( 1A ) diamati dan tergantung pada jumlah bilah.

Selanjutnya, para ilmuwan menciptakan katup vena bikuspid tiga dimensi ( 1B ). Katup katup ini bersifat dinamis (bergerak) dan dengan cepat menanggapi aliran anterograde berdenyut (gerak maju) dan retrograde (gerak mundur). Perlu juga dicatat pembentukan vortisitas stabil pada sinus katup, yang sepenuhnya konsisten dengan perilaku katup ini.


Demonstrasi karya katup vena bikuspid hidrogel tiga dimensi buatan.

Langkah selanjutnya adalah sistem pembuluh darah yang lebih kompleks dan rumit, yang dapat terdiri dari beberapa labirin. Yang paling penting adalah bahwa mereka tidak boleh berpotongan, jika tidak hasilnya akan menjadi satu labirin besar ketika dua atau lebih yang terpisah, saling terpisah satu sama lain diperlukan. Algoritma matematika untuk mengisi ruang dan topologi fraktal yang digunakan oleh para ilmuwan telah menunjukkan hasil yang baik dalam desain dua labirin vaskular yang tidak berpotongan.


Gambar No. 2

Para peneliti menguji beberapa opsi arsitektur dengan dua saluran terpisah: spiral di sekitar saluran lurus (aksial) ( 2A ); Kurva Hilbert 1 ° dan 2 ° ( 2B ); bicontinuous cubic lattice ( 2C ); simpul toric di sekitar torus ( 2D ).


Demonstrasi semua varian arsitektur vaskular, terdiri dari dua saluran independen.

Selanjutnya, para ilmuwan memeriksa seberapa efektif sistem pembuluh darah buatan mereka memenuhi tanggung jawab utamanya - transportasi oksigen. Cairan dengan sel darah merah terdeoksigenasi (saturasi oksigen ≤ 45%) melewati saluran spiral ( 2E ) yang diperkaya dengan oksigen gas yang dilembabkan (7 kPa). Pada output, Anda dapat melihat perubahan warna dari merah gelap menjadi merah terang, yang menunjukkan saturasi sel darah merah dengan oksigen selama aliran cairan melalui saluran ( 2F dan 2G ). Analisis sel darah merah setelah tes ini mengkonfirmasi peningkatan saturasi oksigen.

Sistem vaskular spiral semacam itu cukup sederhana, seperti yang dikatakan para ilmuwan sendiri. Dan terlepas dari hasil oksigenasi yang sangat baik, perlu untuk menguji model dalam kondisi yang lebih ketat. Model paru-paru kita sempurna untuk ini, karena dalam hal ini perlu untuk memperhitungkan tidak hanya kemungkinan membangun jaringan pembuluh darah yang kompleks, tetapi juga elastisitasnya - indikator penting karena dinamika paru-paru. Para ilmuwan, berdasarkan karya mereka sebelumnya dan karya rekan-rekan mereka, menciptakan model alveolar dengan jaringan pembuluh darah yang membungkus, yang didasarkan pada prinsip struktur tiga dimensi kompleks "Weir-Felan foam".


Gambar No. 3

Busa Weir-Phelan didasarkan pada cembung polyhedra, tetapi ini tidak berhenti membuat cekung yang menyerupai kantung udara alveolar dengan atrium umum saluran udara ( 3A ). Model yang dihasilkan terdiri dari 185 segmen vaskular dan 113 titik persimpangan.

Selanjutnya, model diterapkan untuk dicetak. Ukuran tagihan adalah 5 pl, dan waktu pencetakan adalah 1 jam ( 3B ). Ventilasi siklik dari saluran udara gabungan dengan oksigen gas yang dilembabkan menyebabkan peregangan dan kelengkungan yang terlihat pada saluran udara cekung. Perfusi sel darah merah terdeoksigenasi di pintu masuk ke sistem vaskular (dari 10 hingga 100 mm / menit) selama ventilasi siklik menyebabkan kompresi yang nyata dan pembersihan sel darah merah dari pembuluh yang berdekatan dengan daerah cekung pada saluran pernapasan ( 3C ).


Demonstrasi model alveolar dengan jaringan pembuluh darah yang membungkus.

Analisis data model komputasi dikonfirmasi peregangan anisotropik dari saluran udara cekung selama inflasi, yaitu ekspansi ( 3D ).

Sementara volume hidrogel (0,8 ml) dalam model alveolar adalah sekitar 25% dari volume model spiral, efisiensi oksigenasi kedua model hampir identik ( 3E ).

Para ilmuwan percaya bahwa topologi bercabang (mesh) dari hidrogel dan perluasannya, serta pengalihan aliran selama ventilasi, dapat meningkatkan penyerapan oksigen oleh sel darah merah, yaitu oksigenasi mereka.


Perbandingan sel darah merah terdeoksigenasi (kiri) dan sel darah merah teroksigenasi (kanan) di dalam sistem vaskular buatan.

Salah satu poin terpenting adalah skalabilitas. Dengan kata lain, perlu untuk memperhitungkan lokasi masuk / keluarnya sistem pembuluh darah dan duktus sehingga arsitektur ini sedekat mungkin dengan paru-paru nyata. Volume uji awal hidrogel menghasilkan sistem bercabang tinggi ( 3F ). Sistem masuk dan keluar vaskular harus ditempatkan pada sudut 180 derajat relatif satu sama lain dan secara topologis dipindahkan dari saluran pernapasan. Pembuluh itu sendiri harus mencapai cabang terjauh, yaitu ke vesikel alveolar, yang terdiri dari 354 segmen vaskular dan 233 titik persimpangan vaskular ( 3G ).

Pengujian model alveolar yang diperoleh menunjukkan bahwa ia mampu menahan lebih dari 10.000 siklus ventilasi pada tekanan 24 kPa dan frekuensi 0,5 Hz selama 6 jam. Pada saat yang sama, oksigen yang dilembabkan dan nitrogen yang dilembabkan ( 3H , 3J ) digunakan selama pengujian.

Pada gambar 3I terlihat jelas bahwa sistem yang dikembangkan menyediakan campuran sel darah merah dan dua arah aliran dalam segmen individu pembuluh darah.


Demonstrasi model paru yang terdiri dari beberapa alveolar.

Sistem yang dikembangkan menunjukkan hasil yang sangat baik selama tes, seperti yang telah kita pahami, tetapi pertanyaan penting lainnya tetap - adalah model hidrogel yang kompatibel dengan sel hidup.

Untuk memverifikasi ini, para ilmuwan menggunakan stereolithography untuk membuat model yang sama seperti yang dijelaskan di atas, tetapi sudah mengandung sel mamalia hidup. Sel punca mesenkhim manusia bertindak sebagai sel tersebut. Analisis sistem yang dihasilkan menunjukkan bahwa sel-sel dalam struktur hidrogel tetap dapat hidup dan dapat mengalami diferensiasi osteogenik.

Hasil positif seperti itu tidak dapat dibiarkan tanpa verifikasi, karena para ilmuwan memutuskan untuk melakukan serangkaian tes untuk menetapkan tingkat kegunaan metode pembuatan sistem buatan biokompatibel ini.

Hati diambil sebagai dasar, karena organ ini melakukan sejumlah fungsi terpenting dalam tubuh, keberhasilannya sangat tergantung pada topologi struktural organ ini.


Gambar No. 4

Para peneliti menciptakan struktur hidrogel kompleks yang terdiri dari banyak jaringan uniseluler dan pembawa hidrogel yang mengandung agregat hepatosit ( 4A - 4C ).

Aktivitas promotor albumin pembawa jaringan yang mengandung agregat meningkat lebih dari 60 kali dibandingkan dengan aktivitas jaringan implan yang mengandung sel tunggal ( 4B , 4C ). Selain itu, dengan pemeriksaan menyeluruh dari jaringan setelah reseksi, jaringan pembawa hidrogel lebih terintegrasi dengan jaringan dan darah tikus uji ( 4D ).

Agregat hati lebih baik daripada sel tunggal, tetapi mereka menambah kompleksitas pada proses pembuatan model hidrogel, karena ukurannya melebihi resolusi terendah voxel (50 mm).

Untuk mengatasi masalah ini, para ilmuwan telah menciptakan arsitektur pembawa agregat mereka sendiri ( 4E ). Jaringan microchannel diunggulkan dengan sel endotel vena umbilikal manusia, karena ini meningkatkan kelangsungan hidup jaringan. Selanjutnya, sistem buatan ini ditransplantasikan ke hati dengan kerusakan kronis pada tikus. 14 hari setelah implantasi, aktivitas promotor albumin diamati, yang menunjukkan kelangsungan hidup hepatosit fungsional, yaitu, kelangsungan hidup sel-sel hati yang ditransplantasikan ( 4F ). Analisis imunohistologis menunjukkan adanya agregat hati pada permukaan komponen hidrogel tercetak ( 4F dan 4G ). Selain itu, analisis konvensional gambar menunjukkan adanya darah individu pembawa di dalam sistem hidrogel implan, yang sekali lagi menegaskan tidak adanya penolakan.

Untuk seorang kenalan yang lebih terperinci dengan nuansa dan perincian studi ini, saya sarankan Anda melihat laporan para ilmuwan dan bahan - bahan tambahan untuknya.

Epilog

Hasil dari penelitian ini adalah sistem vaskular berdasarkan hidrogel dan warna makanan alami / buatan, yang secara sempurna mengatasi tugas utamanya, khususnya dengan transfer oksigen. Selain itu, para ilmuwan menggunakan metode pencetakan yang tidak terlalu standar (stereo litografi), yang memungkinkan Anda membuat arsitektur kompleks dalam waktu yang cukup singkat. Di masa depan, para ilmuwan bermaksud untuk meningkatkan gagasan mereka, karena sistem pembuluh darah dari setiap organ atau bagian tubuh memiliki karakteristiknya sendiri, yang harus dipertimbangkan, dipelajari, dan diperhitungkan dalam pengembangan analog buatan hidrogel buatan yang lebih maju.

Penciptaan jaringan buatan, agregatnya dan kemudian organ adalah proses yang melelahkan dan sangat kompleks. Tetapi perbuatan baik sering kali penuh dengan kesulitan. Dan penelitian ini tidak bisa disebut apa pun selain perbuatan baik. Masalah pertama yang dialami oleh orang sakit yang membutuhkan transplantasi organ apa pun adalah harapannya. Misalnya, menurut beberapa sumber, 20 orang meninggal dalam antrian untuk transplantasi hati di AS setiap hari. Masalah kedua adalah donor. Anda tidak bisa hanya mengambil organ satu orang dan memindahkannya ke orang lain. Diperlukan kompatibilitas sejumlah parameter. Dan masalah kedua dengan lancar memberi makan yang pertama, memperpanjang waktu tunggu untuk operasi penyelamatan.

Tentu saja, budidaya massal organ dan sistem, seperti tomat di pertanian, dengan transplantasi lebih lanjut hanya masa depan, tetapi seberapa jauh itu tergantung pada studi tersebut dan keberhasilannya. Berbicara secara khusus tentang pekerjaan hari ini, kita dapat mengatakan bahwa masa depan seperti itu menjadi sedikit lebih dekat.

Terima kasih atas perhatian Anda, tetap ingin tahu dan selamat bekerja, kawan!

Terima kasih telah tinggal bersama kami. Apakah Anda suka artikel kami? Ingin melihat materi yang lebih menarik? Dukung kami dengan melakukan pemesanan atau merekomendasikannya kepada teman-teman Anda, diskon 30% untuk pengguna Habr pada analog unik dari server entry-level yang kami temukan untuk Anda: Seluruh kebenaran tentang VPS (KVM) E5-2650 v4 (6 Cores) 10GB DDR4 240GB SSD 1Gbps dari $ 20 atau bagaimana membagi server? (opsi tersedia dengan RAID1 dan RAID10, hingga 24 core dan hingga 40GB DDR4).

VPS (KVM) E5-2650 v4 (6 Cores) 10GB DDR4 240GB SSD 1Gbps hingga musim panas gratis ketika membayar untuk jangka waktu enam bulan, Anda dapat memesan di sini .

Dell R730xd 2 kali lebih murah? Hanya kami yang memiliki 2 x Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 TV dari $ 199 di Belanda! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - mulai dari $ 99! Baca tentang Cara Membangun Infrastruktur Bldg. kelas menggunakan server Dell R730xd E5-2650 v4 seharga 9.000 euro untuk satu sen?