Untuk orang normal dan sehat, informasi yang tercantum di bawah ini, pada prinsipnya, hanya diperlukan untuk memperluas wawasan seseorang, jika Anda memiliki masalah kesehatan serius yang hanya diusahakan oleh para ilmuwan untuk ditangani secara efektif. Atau apakah Anda hanya berisiko cukup
ceroboh dan ingin mencapai kesuksesan cepat, misalnya, dalam olahraga, atau hanya ingin mengisi diri sendiri dengan obat-obatan yang kurang dipelajari, tolong, di bawah kucing.
Pertama, ada baiknya memperkenalkan beberapa konsep:
Dosis setara manusia (HED) adalah jumlah zat yang perlu diberikan seseorang untuk mencapai hasil yang serupa dengan yang diperoleh dari penelitian pada hewan.
Dosis awal rekomendasi maksimum (MRSD) - Dosis awal maksimum yang disarankan untuk digunakan dalam uji coba manusia primer. MRSD diperkirakan tidak menyebabkan efek samping pada orang dewasa dan orang sehat.
NOAEL (tidak ada efek samping yang diamati) adalah dosis maksimum di mana tidak ada peningkatan yang signifikan dalam kejadian efek samping atau keparahannya (dibandingkan dengan kelompok kontrol),
NOEL - dosis di mana tidak ada efek terdeteksi sama sekali,
LOAEL - dosis minimum yang menyebabkan efek samping,
MTD adalah dosis maksimum di mana tingkat toksisitas yang dapat diterima ditunjukkan.
Jadi, dosis apa yang harus dikonsumsi seseorang? Jawaban yang paling logis adalah bahwa dosis tergantung pada berat badan, tetapi mengapa kita tidak bisa mengambil dosis hewan mg / kg dan memperkirakannya pada orang kebanyakan?
Dalam beberapa kasus, dosis berdasarkan berat dapat dihitung, misalnya, jika dosis NOAEL mg / kg sama untuk berbagai spesies. Dalam kebanyakan kasus, hewan besar, yang tidak diragukan lagi berlaku untuk manusia, juga memiliki tingkat metabolisme yang lebih rendah dan proses fisiologisnya lebih lambat, mis. hewan yang lebih besar membutuhkan dosis yang lebih rendah per berat.
Sejumlah peneliti pada pertengahan abad ke-20, Freireich et al. (1966) dan Schein et al. (1970), disarankan bahwa dosis tidak boleh dikurangi menjadi mg / kg, tetapi menjadi mg / m², yaitu tidak untuk massa objek, tetapi ke area permukaan objek.
Beberapa rumus dan perhitungan:
$ inline $ mg / m ^ 2 = k_m × mg / kg $ inline $
Dimana koefisiennya
$ inline $ k_m = 100 / K × W ^ {0,33} $ inline $ di mana K adalah nilai unik untuk setiap spesies (Freireich et al. 1966) atau
$ inline $ k_m = 9.09 × W ^ {0.35} $ inline $ di mana K sudah dapat ditiadakan (Boxenbaum dan DiLea 1995; Burtles et al. 1995; Stahl 1956).
$ inline $ W = W_ {animal} / W_ {human} $ inline $
$ inline $ HED = animal NOAEL * (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {(1-b)} $ inline $
Biasanya, untuk mengurangi dosis menjadi mg / m², indikator alometrik (b) diambil sama dengan 0,67, tetapi beberapa penelitian (termasuk data yang diperoleh Frerich) menunjukkan bahwa koefisien 0,75 lebih cocok untuk menghitung MTD, misalnya, itu adalah faktor yang digunakan dalam studi karsinogenisitas interspesifik.
$ inline $ W ^ {0.75} $ inline $ (EPA 1992). Namun, sampai saat ini, tidak ada data untuk memilih metode optimal untuk mengubah NOAEL menjadi HED. Peluang dihitung untuk berbagai hewan dan manusia menggunakan bobot
$ inline $ (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {0,33} $ inline $
atau
$ inline $ (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {0,25} $ inline $
untuk mengevaluasi efek dari parameter-parameter ini pada pemilihan dosis awal.
Untuk meringkas ringkasan kecil:
- Perubahan indikator alometrik dari 0,67 menjadi 0,75 memiliki efek terbesar untuk spesies kecil, misalnya, untuk tikus, koefisiennya telah berubah hampir dua kali lipat.
- Penggunaan indikator b = 0,75 mengarah pada penggunaan dosis obat yang lebih tinggi, agresif, dan berpotensi lebih toksik.
- Data terbatas menunjukkan bahwa penggunaan b = 0,75 paling dibenarkan dalam studi berbagai obat anti-kanker.
- Kecuali jika terbukti sebaliknya, HED akan dihitung berdasarkan indikator b = 0,67
- Tidak ada efek nyata dari berat badan hewan pada perhitungan HED yang diamati, dalam rentang yang diteliti.
Hari ini, rumusnya adalah sebagai berikut:
$ inline $ HED (mg / kg = Hewan NOAEL mg / kg) × (W_ {hewan} / W_ {manusia}) ^ {(1–0.67)} $ inline $
Contoh perhitungan independen:
1) Dari mg / kg hingga mg / m²
Untuk mengonversi dosis untuk seseorang atau hewan dari mg / kg menjadi mg / m², kalikan dosis dalam mg / kg dengan faktor
$ inline $ k_m $ inline $ . Koefisien
$ inline $ k_m $ inline $ diukur dalam kg / m² dan setara dengan berat badan dibagi dengan luas permukaan tubuh.
Formula: mg / kg ×
$ inline $ k_m $ inline $ = mg / m²
2) Konversi dari mg / kg menjadi mg / kg (HED) dalam dua langkah
Formula: (dosis mg hewan / kg × hewan
$ inline $ k_m $ inline $ ) ÷ manusia
$ inline $ k_m $ inline $ = dosis mg / kg manusia
Misalnya, dosis 15mg / kg untuk seekor anjing: (15 × 20) ÷ 37 = 300 mg / m² ÷ 37 = 8 mg / kg (HED)
3) Konversi dari mg / kg menjadi mg / kg (HED) dalam satu langkah
Perhitungan dari contoh kedua dapat disederhanakan dengan menggabungkan dua langkah. HED dapat dihitung secara langsung dengan membagi dosis untuk hewan dengan rasio [kmhuman / kmanimal] (kolom ketiga dari tabel kedua) atau dengan mengalikan dengan rasio terbalik (kolom keempat dari tabel kedua).
Sebagai contoh:
Orang anjing: 15mg / kg ÷ 1,8 = 8mg / kg (HED)
Tikus - Manusia: 25mg / kg ÷ 6,2 = 4 mg / kg (HED)
Monyet - Manusia: 50mg / kg ÷ 3,1 = 16mg / kg (HED)
Tetapi HED bukanlah titik akhir, karena, seperti yang ditunjukkan di atas, dosis jenis ini dapat sangat bervariasi dari spesies ke spesies, jadi bagaimana, akhirnya, untuk menghitung dosis seseorang?
Kami mengambil HED yang dihitung untuk spesies yang paling cocok dalam setiap kasus. Singkatnya, biasanya spesies yang paling cocok, ini adalah salah satu yang HED yang dihitung minimal, dalam contoh di atas adalah tikus. Namun, jika kita menggali sedikit lebih dalam, kita akan menghadapi kenyataan bahwa ada faktor yang mempengaruhi pilihan spesies itu: (1) perbedaan dalam penyerapan, distribusi jaringan, metabolisme, ekskresi obat dan (2) hipotesis atau penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa suatu pandangan yang paling disukai dalam hal ini.
Aspek yang menentukan untuk beberapa persiapan mungkin kemampuan spesies tertentu untuk mengekspresikan reseptor atau epitop yang sesuai. Kemudian, membagi HED yang dipilih dengan faktor keamanan, kita mendapatkan MRSD. Secara historis, faktor keamanan adalah 10, tetapi dapat meningkat atau menurun, tergantung pada data yang tersedia.
Sebagai contoh, gunakan obat antiepilepsi Pregabalin, Pfizer dalam MSDS-nya memberikan dosis NOAEL untuk monyet 100 mg / kg, yang berarti 32 mg / kg (HED), atau 3,2mg / kg (MRSD). Perlu dicatat bahwa Badan Medis Eropa memberikan dosis untuk fase pertama uji klinis dalam kisaran 5-300mg, tetapi saya tidak dapat menemukan laporan di mana dosis yang lebih rendah dari 25mg disebutkan.
Seperti inilah skema yang direkomendasikan FDA untuk menentukan MRSD dalam penelitian pada manusia.
Tentu saja, pendekatan yang dijelaskan dalam artikel ini jauh dari satu-satunya, ada metode lain, termasuk yang didasarkan pada pembangunan model farmakologis, tetapi ini adalah topik untuk diskusi lain, yang akan saya coba kembangkan jika bahan ini tampaknya menarik bagi pembaca.
Referensi:
1) Panduan praktik sederhana untuk konversi dosis antara hewan dan manusia
J Basic Clin Pharm. Maret 2016-Mei 2016; 7 (2): 27–31.
2) MSDS untuk tablet Lyrica Pfizer
3) Dosis terjemahan antara hewan laboratorium dan manusia dalam fase praklinis dan klinis pengembangan obat.
Obat Dev Res. 2018 21 Oktober. Doi: 10.1002 / ddr.21461. [Epub julukan cetak]
4)
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021724s000_MedR_P2.pdf