Prion, kalsium, mikrobiota, hormon makanan, dan Alzheimer

Perjuangan melawan penuaan memiliki beberapa arah. Salah satunya adalah patologi neurodegenerative terkait usia, penyakit Alzheimer dan Parkinson. Meskipun studi aktif mekanisme molekuler mereka, mereka belum belajar untuk menolaknya. Dan ini menjadi masalah besar bagi orang tua yang paling rentan terhadap degenerasi saraf. Kegagalan dengan terapi terhadap degenerasi saraf merangsang para ilmuwan untuk mencari faktor kunci lain yang terlibat dalam patogenesis neuropatologi. Kami akan mempertimbangkan beberapa dari mereka dengan ulasan ini.

Penyakit Alzheimer (AD) adalah bentuk demensia yang paling umum pada lansia dengan manifestasi klinis penurunan fungsi kognitif dan fungsional progresif. Hari ini, menurut angka resmi, ada 47,5 juta orang dengan demensia di dunia. 7,7 juta kasus baru terdaftar setiap tahun. Dan diharapkan jumlah penderita demensia akan meningkat menjadi 75,6 juta pada 2030, dan pada 2050 - 135,5 juta. Saat ini, usia dianggap sebagai faktor utama dalam meningkatkan risiko DA.

Patologi AD biasanya ditandai oleh akumulasi ekstraseluler peptida β-amiloid (Aβ) dalam plak pikun dan deposit intraseluler protein tau yang hiperfosforilasi, yang membentuk kusut neurofibrillary. Secara genetik, apolipoprotein E alleles (APOE) (ε2, ε3 dan ε4) membawa berbagai risiko untuk pengembangan AD. Individu dengan alel ε-4 memiliki peningkatan risiko dibandingkan dengan individu dengan alel ε3 yang lebih umum, sedangkan alel ε2 dikaitkan dengan penurunan risiko [1]. Belum lama berselang, ternyata patogenesis AD dapat memiliki sejarah panjang dan deposisi amiloid di otak yang dapat mendahului gejala klinis pada 10-20 tahun [2]. Ada bukti bahwa AD dikaitkan dengan peradangan kronis baik di sistem saraf pusat dan di pinggiran [3-5]. Meskipun studi panjang, pengobatan untuk DA belum ada. Semua upaya untuk menciptakan terapi yang efektif sejauh ini gagal. Oleh karena itu, para ilmuwan mencari pendekatan baru untuk penyakit ini.



Fig. 1 Perkembangan karakteristik lesi protein spesifik pada penyakit neurodegeneratif, ditentukan dari tes otak post-mortem. Deposito amiloid beta pada penyakit Alzheimer; protein tau pada penyakit Alzheimer; α-synuclein pada penyakit Parkinson; dan TDP-43 untuk sklerosis lateral amyotrophic. Tiga tahap neurodegenerasi progresif, dari kiri ke kanan, dengan panah putih menunjukkan dugaan penyebaran lesi [54].

Disfungsi kalsium dan mitokondria

Jadi, pada bulan Agustus tahun ini, sebuah artikel oleh John W. Elrod et al., “Pelanggaran aliran kalsium mitokondria berkontribusi terhadap perkembangan penyakit dalam model penyakit Alzheimer” muncul di Nature Communications. Di dalamnya, berdasarkan hasil yang diperoleh, penulis berhipotesis pentingnya sangat disfungsi mitokondria dan kelebihan kalsium dalam pengembangan penyakit Alzheimer [6].

Berikutnya adalah kutipan dari rilis Sistem Kesehatan Temple University untuk artikel ini.

“Terkadang, semakin seseorang mencoba untuk memecahkan masalah yang tampaknya tidak signifikan, semakin buruk hasilnya. Ternyata sel-sel itu bertindak serupa, dan mencoba untuk mengkompensasi apa yang dimulai sebagai kekurangan atau disfungsi minor bisa menjadi mengerikan.
Dalam kasus Alzheimer, para peneliti menunjukkan bahwa renovasi transportasi mitokondria kalsium - yang tampaknya merupakan upaya sel untuk mengkompensasi berkurangnya produksi energi dan disfungsi metabolisme - pada awalnya dapat bermanfaat, akhirnya menjadi tidak adaptif, berkontribusi pada penurunan fungsi mitokondria dan kemampuan kognitif. .

Sebuah studi baru yang diterbitkan dalam jurnal Nature Communications adalah yang pertama yang menghubungkan perubahan non-adaptif dalam transportasi kalsium di mitokondria - sel penghasil energi - dengan perkembangan penyakit Alzheimer.
Berikut adalah bagaimana pemimpin penelitian, John W. Elrod, menjelaskan inti dari penemuan ini: “Endapan amiloid dan patologi tau dianggap sebagai penyebab utama penyakit Alzheimer dan, sebagai hasilnya, mereka adalah arah utama pengembangan terapi. Namun, uji klinis utama yang ditujukan untuk jalur ini telah gagal di mana-mana. "

“Tapi sejauh ini belum ada yang menyelidiki efek dari transportasi kalsium yang berubah
ke dan dari mitokondria pada perkembangan penyakit Alzheimer. Studi kami saat ini memberikan hubungan yang hilang antara dua hipotesis ini untuk patogenesis Alzheimer. "

Pengangkutan kalsium dalam mitokondria memainkan peran penting dalam banyak fungsi seluler dan membutuhkan partisipasi efektif dari banyak protein. Salah satu pengatur utama proses ini adalah protein yang dikenal sebagai NCLX, yang sebelumnya ditemukan di laboratorium J. Elrod sebagai peserta dalam regulasi transportasi kalsium dari sel-sel jantung. Ekspresi NCLX juga penting untuk transportasi kalsium mitokondria dalam neuron.

Dalam sebuah studi baru, John W. Elrod dan rekannya meneliti peran penyerapan kalsium mitokondria oleh neuron dalam penyakit Alzheimer. Untuk melakukan ini, tim menggunakan model tikus penyakit Alzheimer, di mana hewan memiliki tiga mutasi gen yang menyebabkan patologi terkait usia sebanding dengan perkembangan penyakit Alzheimer pada manusia.

Saat tikus yang berusia tiga mutasi, para peneliti mengamati penurunan yang stabil dalam ekspresi NCLX. Penurunan ini disertai dengan penurunan ekspresi protein yang membatasi akumulasi kalsium mitokondria, yang menyebabkan kelebihan kalsium yang menghancurkan. Hilangnya NCLX juga dikaitkan dengan peningkatan produksi agen pengoksidasi yang merusak sel.

Untuk lebih memahami signifikansi fisiologis dari hilangnya NCLX, para ilmuwan sepenuhnya menekan ekspresi NCLX di otak tikus Alzheimer. Analisis jaringan otak tikus-tikus ini menunjukkan bahwa penurunan NCLX dan hilangnya aliran kalsium dari mitokondria mempercepat akumulasi amiloid beta dan patologi tau.

“Hasil kami menunjukkan bahwa renovasi maladaptif jalur untuk mengkompensasi disregulasi kalsium, yang dapat dirancang untuk mempertahankan produksi energi dalam sel, mengarah ke disfungsi neuronal dan patologi penyakit Alzheimer. Selain itu, data kami menunjukkan bahwa akumulasi beta amiloid dan patologi tau sebenarnya berada di bawah disfungsi mitokondria dalam perkembangan penyakit Alzheimer, yang membuka arah terapi baru. " [7]

Mikrobiota usus dan diet

Selain mitokondria dan kalsium, kemungkinan mikrobiota diet dan usus juga secara signifikan mempengaruhi perkembangan DA. Sejak 2014, para peneliti telah menunjukkan peran potensial mikroba patogen, termasuk usus, dalam pengembangan dan perkembangan DA. Seperti yang sudah diketahui saat ini, mikrobiota usus merupakan komponen penting dari kesehatan manusia. Mikroba usus melakukan fungsi-fungsi utama bagi kesehatan manusia, termasuk ekstraksi energi, biosintesis vitamin, perlindungan terhadap pertumbuhan patogen yang berlebihan, dll. Kolonisasi mikroba usus terjadi selama persalinan, sangat dinamis pada masa bayi, dan berkembang menjadi struktur dewasa pada usia sekitar 3 tahun.

Telah ditetapkan bahwa perubahan dalam komposisi ekosistem mikroba yang kompleks terkait dengan pengembangan berbagai penyakit pencernaan dan metabolisme, termasuk penyakit radang usus, obesitas, resistensi insulin dan diabetes [8]. Baru-baru ini, banyak perhatian telah diberikan pada pengaruh mikrobiota usus pada fungsi sistem saraf pusat, yang sering disebut poros usus - otak. Perubahan mikrobioma usus berhubungan dengan kondisi neurologis, termasuk gangguan spektrum autisme, multiple sclerosis, dan penyakit Parkinson [9-11].

Studi dalam model hewan AD telah menunjukkan bahwa perubahan mikrobiota usus dapat mempengaruhi tingkat deposisi amiloid [12,13]. Pada orang dengan DA, para ilmuwan mengamati penurunan keragaman mikroba dari mikrobioma usus, berbeda dengan kelompok kontrol yang terdiri dari orang-orang dari usia dan jenis kelamin. Perbedaan antara jenis bakteri yang terdeteksi, termasuk penurunan Firmicutes dan Actinobacteria (termasuk Bifidobacteriaceae) dan peningkatan Bacteroidetes di microbiome orang dengan AD [14].

Bersama dengan faktor-faktor lain, diet dapat memainkan peran dalam patologi AD. Peningkatan risiko terkena demensia dikaitkan dengan diet tinggi lemak jenuh dan karbohidrat sederhana, yang disebut sebagai diet "barat". Sebaliknya, diet dengan kandungan tinggi lemak tak jenuh tunggal dan tak jenuh ganda, sayuran, buah-buahan, dan protein rendah lemak dikaitkan dengan penurunan risiko AD [15-17].

Pada 2013, UNESCO memasukkan diet Mediterania dalam "Daftar Perwakilan Warisan Budaya Takbenda Kemanusiaan" [18]. Diet gaya Mediterania adalah diet seimbang yang ditandai dengan asupan tinggi serat, minyak zaitun, buah-buahan, kacang-kacangan, sayuran dan sereal; konsumsi ikan dan unggas dalam jumlah sedang; rendahnya konsumsi produk susu, daging merah, produk daging dan permen. Serta konsumsi anggur dalam jumlah sedang [19]. Diet Mediterania telah ditemukan terkait dengan penurunan frekuensi penyakit kronis tertentu, seperti obesitas, diabetes tipe 2, kanker, penyakit kardiovaskular dan neurodegeneratif, termasuk penyakit Alzheimer [17, 20, 21].

Meskipun mekanisme yang mendasari tetap tidak jelas, bukti terbaru menunjukkan bahwa modulasi mikrobioma usus dan metabolit mikroba adalah salah satu faktor yang mungkin memediasi efek kesehatan dari diet Mediterania [20, 22].

Pada orang dengan Gangguan Kongestif ringan, para ilmuwan telah menemukan bahwa bakteri tertentu dikaitkan dengan penanda penyakit Alzheimer dalam cairan serebrospinal. Diet ketogenik Mediterania yang dimodifikasi (MMKD) mengubah mikrobioma usus dan menurunkan kadar salah satu penanda utama AD, Aß42. MMKD mengurangi karbohidrat, dengan bagian utama dari diet adalah lemak dan protein yang berasal dari minyak zaitun dan ikan. Beberapa mekanisme aksi diet ketogenik, termasuk penurunan hiper-rangsangan neuron, peningkatan metabolisme mitokondria, penurunan stres oksidatif, dan penghambatan mTOR, dapat mempengaruhi proses patologis pada AD [23].

Setelah 6 minggu diet MMKD, peserta dengan gangguan kognitif ringan, yang sering mendahului AD, menunjukkan penurunan laktat dan peningkatan butirat, serta perubahan positif dalam mikrobioma usus dan penurunan cairan serebrospinal Aß42 [24].

Dalam konfirmasi peran penting mikrobiota usus dalam patogenesis AD, tiga studi tentang transplantasi mikrobiota tinja diterbitkan segera tahun ini. Mikrobiota usus normal dari tikus sehat ditransplantasikan ke tikus transgenik dengan model AD. Dalam semua kasus, peningkatan nyata dalam kondisi hewan dengan AD terjadi: "Hasil kami menunjukkan bahwa penggunaan FMT (transplantasi mikrobiota tinja) dapat meningkatkan defisit kognitif dan mengurangi deposisi amiloid (Aβ) di otak pada tikus transgenik (Tg) APPswe / PS1dE9. Perbaikan ini disertai dengan penurunan fosforilasi protein tau dan kadar Aβ40 dan Aβ42. Kami mengamati peningkatan plastisitas sinaptik pada tikus Tg, sementara ekspresi protein PSD-95 dan ekspresi synapsin I meningkat setelah FMT. Kami juga mengamati penurunan kadar COX-2 dan CD11b pada tikus Tg setelah FMT. Kami juga menemukan bahwa penggunaan FMT menyebabkan perubahan mikrobiota usus dan SCFA (asam lemak rantai pendek). Dengan demikian, FMT dapat menjadi strategi terapi potensial untuk AD ”[42-44].

Prion sifat neuropatologi

Juga tahun ini datang berita penting lainnya tentang Alzheimer. Studi prospektif pertama diterbitkan menunjukkan peningkatan risiko DA setelah transfusi darah. Kelompok studi terdiri dari 63.813 pasien yang menjalani transfusi darah, dan jumlah orang yang sama dalam kelompok kontrol. Masa tindak lanjut adalah 10 tahun. Hasil penelitian menunjukkan bahwa orang yang telah menjalani transfusi darah memiliki risiko demensia 1,73 kali lipat lebih tinggi dan risiko Alzheimer 1,37 kali lipat lebih tinggi daripada mereka yang tidak. Pasien yang menerima transfusi sel darah merah yang dicuci memiliki risiko 2,37 kali lebih tinggi terkena demensia dibandingkan dengan mereka yang tidak [45].

Meskipun penulis berhati-hati dalam kesimpulan mereka, salah satu alasan yang mungkin untuk penemuan penting ini mungkin adalah sifat prion dari penyakit Alzheimer. Dan ini layak diceritakan lebih detail.

Salah satu karya terobosan pertama tentang topik ini diterbitkan kembali pada tahun 2015 di jurnal Nature. Sebastian Brandner dan koleganya memeriksa sampel otak orang yang meninggal karena penyakit Creutzfeldt-Jakob, atau "penyakit sapi gila". Penyakit ini memiliki sifat prion. Orang yang otaknya dipelajari oleh para ilmuwan menjadi terinfeksi akibat suntikan hormon pertumbuhan yang terinfeksi prion. Mereka memiliki usia rata-rata 36-51 tahun, dan selain prion, jaringan otak mereka mengandung akumulasi amiloid beta. Semua orang ini tidak memiliki kecenderungan genetik terhadap penyakit Alzheimer. Selain itu, para ilmuwan memeriksa 116 pasien dengan penyakit prion lain pada usia yang sama dan lebih dari 10 tahun. Tak satu pun dari yang diperiksa menunjukkan akumulasi beta amiloid di otak. Hal ini memungkinkan para ilmuwan untuk menyarankan bahwa amiloid beta muncul di otak orang dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob untuk alasan yang sama seperti prion - sebagai akibat dari infeksi hormon pertumbuhan dengan suntikan yang terinfeksi [46].

Pada 2018, dua karya tim ilmuwan ini muncul. Nature menerbitkan artikel mereka di mana mereka melaporkan hasil studi sampel hormon pertumbuhan yang diperoleh dari kelenjar hipofisis manusia yang menyebabkan perkembangan penyakit prion. “Mengingat pentingnya hipotesis kami untuk kesehatan masyarakat, kami telah memulai identifikasi dan analisis biokimiawi dari botol arsip c-hGH (hormon pertumbuhan). Di sini kami menunjukkan bahwa batch c-hGH tertentu yang telah digunakan oleh pasien dengan Creutzfeldt-Jakob dan cluster Aβ memiliki kadar Aβ40, Aβ 42, dan protein tau yang signifikan. Dan bahan ini dapat menyebabkan pembentukan plak Aβ dan angiopati amiloid serebral pada tikus yang mengekspresikan protein prekursor amiloid manusia. Hasil ini mengkonfirmasi keberadaan Aβ dalam arsip c-hGH yang diarsipkan dan konsisten dengan dugaan transmisi iatrogenik (yaitu, dimediasi melalui prosedur medis) yang ditransmisikan dari patologi Aβ ke manusia ”, penulis penelitian menyimpulkan [47].

Dalam karya kedua tahun yang sama, S. Brandner et al. menyediakan data yang menunjukkan kemungkinan infeksi beta-amiloid selama operasi bedah saraf. “Di sini kami menghadirkan empat pasien yang menjalani prosedur bedah saraf di masa kanak-kanak atau remaja dan menerima sekitar tiga dekade kemudian pendarahan intraserebral yang disebabkan oleh angiopati amiloid serebral parah (CAA). Tak satu pun dari pasien ini memiliki mutasi patogen yang terkait dengan perkembangan awal patologi Aβ. Selain itu, kami mengidentifikasi empat pasien dengan riwayat intervensi bedah saraf dan perkembangan CAA berikutnya dalam literatur ”[48].

Setahun sebelumnya, sebuah studi sensasional oleh para ilmuwan Cina menjadi sensasi. Aliran darah dikombinasikan pada tikus yang sehat dan transgenik dengan AD, menghasilkan akumulasi beta amiloid pada hewan normal liar di otak. Faktanya, infeksi amiloid terjadi melalui darah dari hewan yang sakit ke yang sehat. “Dalam penelitian ini, menggunakan model parabiosis antara APsswe / PS1dE9 AP tikus transgenik dan rekan liar mereka, kami menemukan bahwa manusia Aβ, yang berasal dari tikus model transgenik AD, memasuki sirkulasi darah dan terakumulasi di otak tikus tipe liar, dan angiopati amiloid serebral terbentuk. dan plak Aβ setelah periode parabiosis 12 bulan. Patologi tipe AD yang terkait dengan akumulasi Aβ, termasuk hiperfosforilasi tau, neurodegenerasi, peradangan dan perdarahan mikro, ditemukan pada otak tikus parabiotik tipe liar. Sejauh yang kita ketahui, penelitian kami adalah yang pertama untuk mengungkapkan bahwa Aβ yang berasal dari darah dapat menembus otak, membentuk patologi yang terkait dengan Aβ dan menyebabkan defisit fungsional neuron ”[49].

Bobot hipotesis ini tentang kemungkinan infeksi dan penyebaran beta-amiloid lebih lanjut menurut prinsip prion diberikan oleh fakta bahwa itu didukung oleh penemu prion, pemenang hadiah Nobel Stanley Pruziner. Pada tahun 2019, karya S. Pruziner dan rekan-rekannya muncul di Science Translational Medicine, di mana mereka memberikan bukti baru untuk hipotesis ini [50].

Yang menarik perhatian: neuropatologi paling umum kedua dan ketiga setelah DA, penyakit Parkinson dan amyotrophic lateral sclerosis, juga mungkin menyebar ke seluruh tubuh dengan cara prion-like. Dan ada sejumlah penelitian tentang ini [51, 52]. Dengan demikian, gugus alpha-synuclein, peserta utama dalam penyakit Parkinson, seperti yang dijelaskan dalam penelitian terbaru pada tahun 2019, pertama kali muncul di usus dan kemudian bergerak melalui jaringan lain seperti prion.Selain itu, kluster ini di saluran pencernaan dapat dideteksi, menurut para ilmuwan, 20 tahun sebelum timbulnya gejala klinis penyakit Parkinson. “ Dalam studi baru ini, kami menemukan persis bagaimana penyakit itu dapat menyebar dari usus orang. Kami mungkin tidak akan dapat mengembangkan perawatan yang efektif yang akan menghentikan penyakit tanpa mengetahui dari mana penyakit itu dimulai dan bagaimana penyebarannya - jadi ini adalah langkah penting dalam studi patologi kami. Penyakit Parkinson adalah penyakit kompleks yang masih kami coba pahami. Namun, berkat penelitian ini dan penelitian serupa di AS, yang baru-baru ini mengarah ke hasil yang sama dengan menggunakan tikus, disarankan bahwa penyakit ini dimulai di usus pasien, ”kata salah satu penulis penelitian, P. Borghammer [53].

Data menarik tentang mekanisme patogenesis "terkait" yang serupa dari penyakit Alzheimer dan Parkinson diperoleh oleh Z. Zhang et al. Mereka menunjukkan bahwa enzim yang sama, asparagine endopeptidase (AEP), memecah protein tau pada AD dan alpha-synuclein pada PD, yang mengarah pada agregasi dan neurotoksisitasnya [54].

Jelas bahwa sifat prion-like dari distribusi tiga patologi neurodegeneratif utama hampir tidak bisa menjadi kecelakaan. Meskipun kemungkinan infeksi dari luar ditunjukkan hari ini hanya untuk penyakit Alzheimer. Pada tahun 2019, para ilmuwan Amerika, J. Weickenmeier et al., Mampu membawa landasan teori di bawah hipotesis prion untuk ketiga neuropatologi ini. Mereka menciptakan model fisik untuk mereka yang menjelaskan fitur-fitur prima seperti neurodegenerasi pada Alzheimer, Parkinson dan amyotrophic lateral sclerosis: "Hasil kami menunjukkan bahwa protein terlipat yang tidak tepat dalam berbagai penyakit neurodegeneratif tumbuh dan menyebar sesuai dengan hukum universal, yang mengikuti prinsip-prinsip fisik dasar dari reaksi nonlinear dan difusi anisotropik. Hasil kami mengkonfirmasi konsep prinsip dasar umum patogenesis dari berbagai gangguan neurodegeneratif - paradigma prion . " Penggemar rumus dan persamaan yang kompleks akan dapat menikmati membaca artikel ini [55].

Nah dan selain prion, kami akan menceritakan tentang satu lagi fitur menarik yang ditemukan dari otak penderita AD. Seperti yang ditunjukkan oleh para ilmuwan Inggris, Shelley J. Allen et al., Jaringan otak pasien dengan AD mengandung sejumlah besar mikroba yang condong ke arah P. acnes.. " P. acnes adalah komponen gram positif komensal dari mikroflora kulit dan mulut manusia, lebih memilih kondisi pertumbuhan anaerob, dan menjadi semakin jelas bahwa itu adalah mikroorganisme oportunistik yang signifikan. Ini paling sering dikaitkan dengan lesi pasca operasi dan prostesis implan, serta penyakit kronis. seperti radang lumbar, endokarditis, sarkoidosis, dan lesi intrakranial. Baru-baru ini, adanya proteobacteria dan actinobacteria (mengandung Propionibacteriaceae) di n, mempengaruhi baik normal dan multiple sclerosis, dengan demikian, otak normal memiliki kuman, terutama terdiri dari data yang Proteobacteria dan Actinobacteria kami menunjukkan bahwa Actinobacteria (. P. acnes) peningkatan AD otak dengan mengorbankan proteobacteria. Kemampuan P. acnes untuk secara tidak spesifik merangsang sistem kekebalan tubuh bawaan telah didokumentasikan dengan baik, "tulis para penulis [56].

Hormon "gizi" dalam patogenesis DA

Juga dalam karya terbaru, para ilmuwan telah menemukan bahwa hormon lapar ghrelin mungkin terlibat dalam pengembangan Alzheimer. Reseptor Ghrelin baru-baru ini ditemukan di hippocampus. Hippocampus adalah area otak yang penting untuk pembelajaran, memori, dan emosi. Dalam AD, ini adalah salah satu area pertama di mana kematian dan kerusakan sel akibat pembentukan akumulasi amiloid beta terjadi. Dalam hippocampus yang sehat, ghrelin berikatan dengan reseptornya, GHSR1α. Ini kemudian memediasi aktivasi reseptor dopamin D1 (DRD1). Modulasi DRD1 oleh GHSR1α sangat penting untuk fungsi sinapsis hippocampal dan reorganisasi sinaptik melalui jalur pensinyalan Gαq-Ca 2+, yang merupakan pusat pembentukan memori.

Peran GHSR1α dalam fungsi sinaptik hippocampus telah memungkinkan para ilmuwan untuk menyarankan bahwa disfungsi reseptor dapat berkontribusi pada defisit sinaptik dalam hippocampus yang diamati pada AD.

Para peneliti di University of Dallas mempelajari masalah ini menggunakan sampel otak dari orang yang menderita AD dan model hewan dari AD. Hipotesis para ilmuwan adalah bahwa pemisahan (mis. Pemisahan) antara ghrelin dan reseptor dopamin mungkin merupakan faktor yang sangat mempengaruhi kemampuan kognitif pada pasien dengan penyakit Alzheimer.

Para ilmuwan telah dapat menemukan bahwa amiloid β menghambat aktivasi GHSR1α. Yang pada gilirannya mengganggu aktivasi DRD1 yang dimediasi GHSR1a dalam hippocampus orang dengan AD. Dalam model hewan, para peneliti menyuntikkan dua tikus dengan AD yang mengaktifkan reseptor ghrelin dan dopamin di hippocampus, MK0677 dan SKF8129. Kombinasi ini mencegah penghambatan reseptor GHSRr1α oleh β-amiloid, mengurangi kerusakan sinaptik pada hippocampus dan meningkatkan pembelajaran dan memori tikus [25].

Secara karakteristik, ghrelin bukanlah hormon "makanan" pertama yang dapat dikaitkan dengan gangguan kognitif dan Alzheimer. Sebelum ini, mereka menemukan efek insulin dengan resistensi terhadapnya, bahkan menyebut diabetes tipe 3 Alzheimer.

Sebagai bukti menunjukkan, AD dapat menjadi penyakit metabolisme progresif lambat otak. Dan banyak penelitian menunjukkan hubungan yang kompleks antara sindrom metabolik (MetS) dan AD. Orang dengan diabetes dan obesitas memiliki risiko lebih tinggi terkena DA. Pada saat yang sama, pasien dengan DA sering mengalami hiperglikemia dan resistensi insulin (IR). IR sebagai pelanggaran pensinyalan insulin adalah karakteristik umum dari MetS dan AD. Dan, menurut para ilmuwan, itu adalah penghubung utama antara kedua penyakit tersebut. Pensinyalan insulin mengatur kadar Aβ dan tau, dan Aβ memiliki efek negatif pada pensinyalan insulin. Oleh karena itu, disfungsi pensinyalan insulin dapat meningkatkan patologi Aβ dan tau, dan peningkatan produksi Aβ selanjutnya dapat memperburuk IR.Akumulasi data juga menunjukkan bahwa AD berhubungan erat dengan disfungsi pensinyalan insulin dan metabolisme glukosa di otak, yang mendorong beberapa peneliti untuk menghubungkan AD dengan diabetes tipe 3 atau ke keadaan otak yang kebal insulin [26, 27].

Insulin disekresi oleh sel beta pankreas dan memasuki sistem saraf pusat, melewati sawar darah-otak dengan cara yang terkontrol dan jenuh. Sintesis insulin di otak itu sendiri masih menjadi bahan diskusi [28]. Reseptor insulin (InsRs) secara luas diekspresikan di otak, termasuk bohlam penciuman, korteks serebral, hippocampus, hipotalamus, dan amigdala [29]. InsR lebih terkonsentrasi di neuron dibandingkan dengan sel glial [30].

Transmisi sinyal insulin ke otak memainkan peran penting dalam mengatur asupan makanan, berat badan, reproduksi, pembelajaran, dan memori. Pemberian insulin intranasal meningkatkan daya ingat pada studi pada manusia dan hewan [31]. Selain itu, kadar InsR mRNA dan protein meningkat di wilayah CA1 hippocampus selama pembentukan memori jangka pendek [32]. Ini menunjukkan bahwa sensitivitas neuron terhadap insulin dapat meningkat selama pelatihan.

Sinyal insulin yang terganggu membuat neuron lebih rentan terhadap stres metabolik, mempercepat disfungsi neuron. Pensinyalan insulin yang rusak dikaitkan dengan penurunan kemampuan kognitif dan perkembangan demensia, termasuk AD [33]. Penurunan kemampuan kognitif pada diabetes dan AD dikaitkan dengan penurunan ekspresi InsR dan tingkat insulin dalam cairan serebrospinal (CSF) [34, 35]. Penurunan pensinyalan insulin, termasuk aktivitas kinase yang berubah dan ekspresi IRS, dengan AD memburuk dengan perkembangan penyakit [36,37]. Dan peningkatan fosforilasi IRS-1, faktor kunci IR, terjadi di otak dengan AD [38]. Menariknya, daerah otak dengan kepadatan InsR tertinggi, seperti hippocampus dan lobus temporal, juga merupakan target utama neurodegenerasi pada AD [39, 40]. Oleh karena itu, gangguan pensinyalan insulin,disebabkan oleh IR dapat memiliki dampak besar pada penurunan kognitif dan AD.

Beberapa perawatan diabetes yang meningkatkan pensinyalan insulin diuji untuk potensi terapeutik pada AD dan demensia. Meskipun hasil uji klinis TZD mengecewakan, insulin intranasal dan analog GLP-1 masih aktif digunakan sebagai pengobatan potensial untuk DA dan telah menunjukkan beberapa hasil yang menjanjikan. Namun, insulin intranasal hanya efektif pada tahap awal DA. Selain itu, exenatide dan liraglutide masih dalam tahap awal pengembangan terapi, dan uji klinis besar saat ini sedang berlangsung [41].

Tapi itu belum semuanya. Ternyata selain ghrelin dan insulin, dua hormon makanan lagi, di antara adipokin (hormon jaringan adiposa), leptin dan adiponektin dapat ikut serta dalam Alzheimer.

Ada penelitian terbaru dari tahun ini:

Obesitas sebagai faktor risiko untuk Alzheimer: efek leptin dan glutamat

Peran leptin dan adiponektin dalam penurunan kognitif terkait dengan obesitas dan Alzheimer.

Pekerjaan sebelumnya, 2016 dan 2018:

Disfungsi Leptin dan penyakit Alzheimer: data dari studi sel, penelitian pada hewan dan manusia.

Pengaturan leptin fungsi hippocampus dan perannya dalam penyakit Alzheimer.

Ada semakin banyak bukti bahwa leptin memiliki sifat-sifat yang merangsang secara kognitif, karena ia terlibat dalam jalur pensinyalan yang mendasari pembelajaran dan memori hippocampal. Namun, penurunan yang signifikan dalam kemampuan leptin untuk mengatur fungsi sinaptik dari hippocampus terjadi seiring bertambahnya usia, dan disfungsi dalam sistem leptin dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit Alzheimer.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28987937

Hormon lain yang terkait dengan jaringan adiposa dan peradangan, resistin, memainkan peran penting dalam peradangan hipotalamus dan regulasi hormon:

Mekanisme molekuler yang mendasari peradangan akibat hipotalamus yang diinduksi oleh obesitas. resistensi insulin: peran kunci dari jalur resistin / TLR4
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6418006

Pada akhirnya, apa yang terjadi? Sejumlah “hormon makanan” (ghrelin, insulin, resistin, leptin, adiponectin), yang regulasinya terganggu selama penuaan, dapat dengan satu atau lain cara berpartisipasi dalam proses neurodegeneratif.

Oleh karena itu, bukan kebetulan bahwa obat-obatan antidiabetes, metformin dan lainnya, sedang menjalani studi praklinis untuk melawan degenerasi saraf yang berkaitan dengan usia.

Obat antidiabetes untuk penyakit Alzheimer: mekanisme aksi dan prospek masa depan

Ya, pada akhirnya, kami akan secara singkat mengatakan bagaimana pelanggaran rejimen dan kualitas tidur dapat dikaitkan dengan pengembangan AD. Pada tahun 2018, N. Volkow et al., Diterbitkan dalam PNAS, di mana mereka menunjukkan bahwa bahkan satu malam tanpa tidur dapat meningkatkan akumulasi beta amiloid di otak [57].

Dan pada tahun 2019, para ilmuwan dari University of Washington menerbitkan sebuah penelitian yang menunjukkan bahwa penurunan tidur nyenyak dikaitkan dengan tanda-tanda awal penyakit Alzheimer [58].

Untuk meringkas. Patologi neurodegeneratif terkait usia yang paling umum menunjukkan sifat patogenesis mereka yang sangat kompleks. Untuk memahami yang mana dan dimasukkan ke dalam satu gambar, kita belum bisa. Belum ada obat yang efektif melawan mereka dan bahkan tidak jelas atas dasar apa mereka harus dibuat. Oleh karena itu, apa yang dapat dilakukan seseorang sekarang adalah menjalani gaya hidup dan dukungan yang sehat, sejauh mungkin, bekerja dan melakukan penelitian yang ditujukan untuk anti-penuaan pada umumnya dan degenerasi saraf terkait usia pada khususnya.

Ulasan disusun oleh: M. Batin, A. Rzheshevsky.