Apa itu jam epigenetik yang pernah saya
tulis . Singkatnya, hari ini adalah indikator terbaik bio-age, yang lebih akurat mencerminkan paspor, berapa banyak yang tersisa untuk hidup. Mengapa jam epik begitu penting? Karena saya percaya bahwa penuaan adalah program epigenetik. Seseorang menyebut ini kepercayaan saya agama. Ya, tidak masalah, saya siap untuk menganggap tesis ini sebagai "Pengakuan Iman" saya. Nah, atau "Simbol Jura" - Saya percaya bahwa penuaan adalah program epigenetik dan teh memecahnya.
Bagaimanapun, saya percaya ini bukan hanya seperti itu, tetapi atas dasar semua array data yang sesuai hari ini di kepala saya. Di mana tempat khusus diberikan ke jam metilasi epigenetik. Ini istimewa karena kenyataan bahwa seiring bertambahnya usia pada mamalia, metilasi DNA tidak hanya secara “tersapu habis” secara stokastik, karena orang mungkin berasumsi dengan sifat acak dari proses ini, tetapi sering meningkat secara
sebaliknya , yang biasanya berkorelasi dengan
penurunan ekspresi berbagai gen yang
diperlukan (
diperlukan , karena bahwa jika mereka tidak diperlukan, mereka akan dimatikan pada awalnya, setidaknya setelah pubertas, dan tidak lancar dimatikan seiring bertambahnya usia mereka).
Secara umum, pengamatan penurunan yang berkaitan dengan usia dalam ekspresi gen yang diinginkan muncul secara konstan dalam bidang mempelajari mekanisme biologis penuaan. Sedikit lebih jauh saya akan kembali ke topik ini dan memberikan beberapa karya yang menunjukkan penurunan spesies yang berbeda.
Pada saat yang sama, proses kebalikannya juga diamati: beberapa gen yang sama sekali tidak perlu bagi kita, seperti retransposon berbahaya, tidak hanya dimatikan pada usia dini, tetapi disimpan dalam tujuh segel, tetapi untuk beberapa alasan cetakan dicetak untuk beberapa alasan dan "kolom kelima" ini memulai aktivitasnya, membombardir gen kita dengan salinannya. Ini mengarah ke hiperaktifasi kekebalan bawaan, yaitu, ke "peradangan" yang terkenal - peradangan terkait usia yang steril - yang diamati pada orang tua dan hewan.
Mengapa tubuh kita membiarkan transposon bebas setelah usia tertentu? Memang, pada contoh gen lain, kita melihat bahwa dia cukup mampu mendukung atau bahkan meningkatkan metilasi DNA seiring bertambahnya usia. Dan untuk sel-sel benih yang dipaksa untuk
menghentikan metilasi setelah pembuahan, tubuh memiliki mekanisme pertahanan lain melawan “gen gunting” yang berbahaya -
piRNA . Jadi mengapa, saat matahari terbenam pada usia reproduksi, apakah transposon diizinkan keluar dari kendali ini? Apa ini, sikap acuh tak acuh dari gen dalam kaitannya dengan "ikan lele yang dapat dihabiskan" yang memenuhi peran reproduksinya atau fenoptosis yang ditargetkan?
Sepertinya saya yang kedua. Saya akan menjelaskan alasannya. Di alam, ada contoh yang sangat mengungkapkan tentang hewan sosial: lebah, semut, rayap. Izinkan saya mengingatkan Anda bahwa dalam beberapa jenis rayap, kasta reproduksi hidup 80-120 kali lebih lama dari si kembar identik, yang mengikuti jalur kehidupan yang berjalan. Jadi, dalam
satu karya, penulis menunjukkan bahwa rahim memiliki mega-pertahanan yang sama terhadap transposon, piRNA, telah aktif selama bertahun-tahun, dan pada individu yang bekerja rahim menurun dalam hitungan bulan:
"Sungguh menakjubkan bahwa gen dari jalur RNA (piRNA) yang berinteraksi dengan PIWI, yang diketahui membungkam [transposon] di garis kuman hewan multisel, ditekan hanya pada pekerja yang lebih tua, tetapi tidak dalam kasta kerajaan."
Baiklah, oke, transposon adalah topik untuk pos terpisah, dan dalam hal ini saya ingin kembali ke jam metilasi dan menganalisis secara terperinci satu
karya yang menarik dari kelompok
Vadim Gladyshev , di mana mereka menganalisis secara menyeluruh apa yang terjadi dengan metilasi saat mereka tumbuh semakin lama (tikus). Untuk melakukan ini, mereka menembak profil metilasi murine sudah pada 16 titik waktu - yaitu, hampir setiap 2 bulan masa hidup tikus pendek. Dan bukan hanya "profil metilasi" dari seratus atau dua situs, tetapi mempelajari sebanyak 800.000 situs metilasi yang berbeda, yang mana lebih dari 20% berubah secara signifikan seiring bertambahnya usia.
Ngomong-ngomong, perlu dicatat bahwa untuk artikel mereka, penulis menggunakan data tentang perubahan terkait usia dalam metiloma tikus yang diperoleh rekan-rekan mereka dari laboratorium yang sama pada penelitian
sebelumnya . Dalam karya awal itu, pertama-tama, jam metilasi tikus dibuat, dan kedua, ditunjukkan bahwa jam ini melambat dari berbagai intervensi yang telah diketahui untuk memperpanjang masa hidup tikus (pembatasan kalori dan semua itu). Ngomong-ngomong, jam tangan metilasi Gladyshev itu
dipuji oleh Steve Horvath sendiri , pembuat jam epigenetik paling terkenal.
Artikel penting dari kelompok Gladyshev
Untuk apa, pertama-tama, mata "percaya" saya terperangkap dalam pekerjaan ini? Untuk baris ini:
Di antara promotor, kami menemukan 102 kaskade gen yang secara signifikan terkait dengan penurunan metilasi yang berkaitan dengan usia, dan 1162 kaskade yang terkait dengan peningkatannya. Di antara kaskade dengan metilasi berkurang adalah kaskade yang terkait dengan perbaikan DNA, proses kekebalan, dan peradangan. Pada kelompok yang sedang tumbuh, kaskade yang paling umum dikaitkan dengan proses perkembangan. Kaskade yang terkait dengan intervensi penuaan dan memperpanjang hidup, seperti reaksi terhadap faktor pertumbuhan, faktor pertumbuhan seperti insulin dan TGFβ, kaskade MAPK, jalur pensinyalan WNT dan Notch, regulasi sel induk, respons terhadap estradiol, dan regulasi metabolisme asam lemak, juga diperkaya secara signifikan. serta jalur regulasi transkripsi.
Kami juga memeriksa metilasi gen itu sendiri dan menemukan 39 kaskade signifikan yang kehilangan metilasi seiring bertambahnya usia, dan 987 kaskade yang metilasi meningkat . Dalam gen, kami mengamati pola yang sama dibandingkan dengan promotor. Kaskade dengan penurunan metilasi DNA termasuk perbaikan DNA, fungsi kekebalan tubuh, dan kaskade terkait peradangan. Kaskade metilasi yang ditingkatkan mencakup berbagai kaskade perkembangan serta kaskade yang berkaitan dengan penuaan, termasuk regulasi penuaan sel dan penuaan, respons terhadap faktor pertumbuhan seperti TGFβ, proliferasi dan diferensiasi sel punca, kaskade MAPK, WNT, pensinyalan Notch, dan kaskade metabolisme asam lemak. Selain itu, [dalam kelompok ini] jalur ditemukan yang mencakup metilasi DNA itu sendiri, termasuk gen DNMT1.
Yaitu, apa yang kita lihat? Adapun kaskade gen di mana metilasi meningkat dengan usia (yang, saya ingat, biasanya berkorelasi dengan penurunan ekspresi gen)
sepuluh kali lebih banyak daripada yang menurun. Pada saat yang sama, menarik untuk melihat bahwa metilasi dari beberapa "roda gigi" dari mekanisme metilasi itu sendiri, seperti DNMT1, juga meningkat, salah satu fungsinya adalah untuk menduplikasi tanda metil ketika DNA direplikasi dari untai asli ke benang yang sedang dibangun. Mungkin itu sebabnya berbagai elemen berbahaya yang berada di bawah kendali represif yang ketat pada usia dini secara bertahap "menjadi bebas" karena efektivitas sistem yang mendukung metilasi mereka berkurang. Pada saat yang sama, sangat aneh melihat bahwa karena suatu alasan tubuh memiliki energi dan perhatian yang cukup untuk memperhatikan kembali gen-gen yang sebelumnya aktif. Sebaliknya, itu aneh bagi mereka yang tidak percaya bahwa gen dapat dengan sengaja mencoba membunuh organisme ini. Bagi kami, Saksi-Saksi Phenoptosis, semuanya logis.
Tapi tahukah Anda apa yang lucu? Bahwa para penulis karya ini yakin stokastik, yaitu, orang yang menganggap penuaan bukan program, tetapi akumulasi kerusakan acak. Berikut adalah
bagaimana salah satu penulis artikel
menafsirkan apa yang dilihatnya, Alexander Tyshkovsky:
Tentang jam [metilasi] dan determinismenya. Ketika kami menganalisis perubahan spesifik dalam profil metilasi dengan usia, kami melihat 2 pola utama.
Yang pertama adalah peningkatan entropi (menjelaskan perubahan status metilasi dengan usia lebih dari setengah lokasi). Situs yang benar-benar diperhatikan mulai berubah bentuk seiring bertambahnya usia, dan sebaliknya. Apakah perubahan ini ditentukan? Ya tentu saja Apakah mereka diprogram? Tidak, karena mereka dijelaskan oleh stokastik murni: tingkat metilasi situs yang benar-benar diperhatikan tidak dapat menjadi lebih tinggi, hanya dapat jatuh (yang terjadi), hal yang sama berlaku dari sisi yang berlawanan. Dengan kata lain, status metilasi mereka bergerak ke arah rata-rata dari sisi yang berbeda sebagai akibat dari penurunan kontrol status metilasi.
Pola kedua adalah penurunan metilasi (dan peningkatan aktivasi) gen yang terkait dengan menjaga tubuh dan memperbaiki kerusakan (misalnya, perbaikan DNA dan gen respons imun). Apakah ini sebuah program? Ya Tapi tidak menua, tetapi memperbaiki kerusakan yang meningkat seiring bertambahnya usia. Ketika mobil rusak, pemilik "diprogram" membawanya ke bengkel mobil. Tetapi ini tidak berarti bahwa ada program kerusakan mobil.
Entropi lagi
Oh, entropi itu. Sesekali muncul percakapan tentang penuaan. Ya, ya, ya, dengan bertambahnya usia, entropi meningkat - dan untuk beberapa alasan dengan kecepatan yang sangat berbeda dalam bentuk yang berbeda - tetapi,
seperti yang sudah saya tulis , bukan karena beberapa hukum fisik mengharuskannya untuk melakukan ini, tetapi karena gen memungkinkannya untuk melakukan ini , dan bahkan membantu dalam segala hal. Ketika gen perlu mengurangi entropi tubuh, mereka dapat melakukan ini dengan sangat baik - selama embriogenesis, misalnya, atau saat mereka dewasa. Beberapa spesies, bahkan memotong anggota tubuh di masa dewasa, dapat tumbuh, termasuk kepala, seperti planaria. Tetapi akan ada posting terpisah tentang fenomena ini, dan mari kita kembali ke tesis Alexander tentang entropi. Atas dasar data apa dia menarik kesimpulan seperti itu?
Dilihat oleh grafik dalam artikelnya, berdasarkan data ini untuk tikus:
(c) Shannon entropi situs yang secara signifikan berubah (atau tidak berubah) seiring bertambahnya usia.
(D) Shannon entropi dari situs yang secara signifikan meningkat dan menurun dengan bertambahnya usia.... dan data ini untuk orang:
Perubahan terkait usia dalam entropi metilom DNA manusia.
(A) Shannon entropi situs yang secara signifikan berubah (atau tidak berubah) dengan usia pada 651 sampel manusia dari usia 19 hingga 101 tahun. Tes permutasi dilakukan untuk menilai perbedaan entropi antara kelompok yang berubah dan yang tidak berubah.
(B) Shannon entropi dari situs yang secara signifikan meningkat dan menurun dengan bertambahnya usia pada 651 sampel manusia dari usia 19 hingga 101 tahun. Tes permutasi dilakukan untuk menilai perbedaan entropi untuk meningkatkan dan menurunkan kelompok.Sejujurnya, saya tidak melihat banyak pertumbuhan dalam entropi di sini, terutama di antara orang-orang. Sebaliknya, entropi rata-rata situs metilasi secara mengejutkan stabil dengan usia. Selain itu, di situs manusia di mana metilasi menurun dengan bertambahnya usia, entropi umumnya menurun (grafik terendah, titik biru).
Perlu disebutkan di sini bahwa penurunan terkait usia dalam entropi metilasi kita yang ditunjukkan dalam grafik cukup konsisten dengan fenomena yang sangat menarik: setelah 75-80 tahun, penyebaran epigenetika pada orang yang berbeda, bukannya tumbuh secara monoton, mulai menurun sebaliknya. Awalnya mereka melihatnya dengan si kembar:
“Ada bukti eksperimental bahwa getaran epigenetik dapat berhenti menyimpang pada orang yang sangat tua. Dalam studi kembar, variasi dalam metilasi genom global secara bertahap meningkat menjadi 75 tahun, tetapi menunjukkan tren penurunan pada kelompok kembar tertua (76-88 tahun). ”
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22621408
Dan kemudian dan bukan hanya untuk mereka:
“Divergensi epigenetik terkait usia, seperti paradoksnya, menuju konvergensi pada tahap kehidupan selanjutnya.
Kami menemukan bahwa jaringan otak orang yang lebih tua (> 75 tahun) menjadi lebih mirip, baik secara epigenetik maupun transkripsi, dibandingkan dengan orang yang lebih muda. ”
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-016-0946-8
Saya akan memberikan beberapa lirik - pada prinsipnya, kami mengamati sesuatu yang serupa dalam hidup. Penyebaran dalam tingkat kesehatan orang dalam kelompok 50-60 tahun cukup besar: pada usia ini masih banyak zinger, tetapi pada usia 80 tahun hampir semua orang cukup jompo. Mungkin inilah yang mencerminkan dinamika metilasi. Kenyataannya, ini sangat menyedihkan, karena itu menunjukkan bahwa sekeras apa pun kita berusaha untuk menjaga remaja kita menjalani gaya hidup sehat, tampaknya pada usia tertentu kita masih akan mengejar ketinggalan dengan teman sebaya kita yang kurang disiplin dalam hal jompo. Artinya, jalur penuaan kita bertemu.
Ngomong-ngomong, lucu bahwa konvergensi jalur penuaan
juga dilacak antara kaya dan miskin - uang secara signifikan dapat meningkatkan peluang Anda untuk bertahan hingga 75, tetapi tidak sampai 100:
Oke, kembali ke tikus kita dan entropi mereka. Hal terakhir yang ingin saya katakan mengenai hal ini adalah bahwa, jika Anda melihat lebih dekat, jelas bahwa selama sebagian besar masa hidup tikus, tingkat entropi metilasi mereka tetap tidak berubah - hampir 2 tahun kehidupan (dan harapan hidup rata-rata seekor tikus adalah 2). , 5 tahun). Berikut adalah data tetikus yang sama dari penulis, hanya pada grafik yang lebih visual:
Peningkatan terkait usia dalam entropi metilom DNA.
(A) Shannon entropi dari 141 sampel tikus C57BL / 6, dihitung untuk setiap situs.
(B) Entropi Shannon dari sampel yang sama, dihitung hanya untuk situs yang berubah secara signifikan seiring bertambahnya usia.Jika Anda menutup bagian kanan grafik dengan tangan Anda (setelah 22-24 bulan), maka hampir tidak ada pertumbuhan yang terlihat.
Metilasi seiring bertambahnya usia
Ya Tuhan memberkati dia, dengan entropi. Mari kita cermati metilasi itu sendiri. Seberapa benarkah tesis bahwa perubahan metilasi
“dijelaskan oleh stokastik murni: tingkat metilasi situs yang benar-benar diperhatikan tidak dapat menjadi lebih tinggi lagi, ia hanya dapat jatuh (yang terjadi), sama dari sisi yang berlawanan” ? Berikut ini adalah grafik perubahan metilasi yang sangat indikatif untuk semua ratusan ribu situs yang dilihat oleh penulis dari karya yang sama:
(a) Perubahan terkait usia dalam metilasi DNA, ditampilkan sebagai plot plot kepadatan untuk semua situs CpG yang terdeteksi.
(B) Sama seperti dalam (a), tetapi plot hanya menyertakan situs CpG yang secara signifikan berubah dengan usia.Di sebelah kiri adalah semua situs secara umum, dan di sebelah kanan hanya mereka yang telah berubah secara signifikan seiring bertambahnya usia. Apa yang kita lihat Bahwa dengan bertambahnya usia, gambaran global perubahan metilasi sangat sedikit: pada grafik kiri, kurva biru (tikus muda) hampir tidak dapat dibedakan dari yang merah (tikus tua). Dan bahkan jika Anda hanya melihat situs-situs yang secara signifikan berubah dengan usia, gambarnya tidak berbeda secara radikal. Selain itu, perubahan utama terjadi pada usia yang cukup matang (setelah 20 bulan).
Ini bahkan lebih baik dilihat jika Anda melihat tidak hanya pada semua situs, tetapi pada yang secara biologis signifikan. Misalnya, pada bagian awal gen (tingkat metilasi yang berkorelasi
terbalik dengan tingkat ekspresi mereka):
Perubahan terkait usia dalam metilasi DNA gen. Posisi relatif dihitung untuk setiap gen (0 sesuai dengan TSS dan 1 sampai akhir gen) dan diperpanjang di kedua arah hingga panjang gen. Garis putus-putus (sampel individu) dan garis tebal (kelompok umur) dihitung dengan model aditif umum menggunakan situs signifikan.Usia ketika kurva mulai berubah menjadi sangat merah adalah 20-22 bulan. Seperti dapat dilihat dari grafik di atas, hingga usia ini, metilasi urutan awal gen praktis tidak berubah. Dan setelah itu tidak tumbuh sebanyak di tempat lain.
Dan di zona biologis penting lainnya, dinamika yang lebih jelas terlihat. Misalnya, metilasi
RNA non-coding yang panjang (dnaRNAs), yang merupakan mekanisme penting dari “penyetelan” epigenetik dari berbagai proses seluler. Metilasi mereka mulai meningkat bahkan pada usia "biru", dan berubah jauh lebih nyata:
Perubahan terkait usia dalam metilasi DNA unsur genomik tertentu.
(A) Perubahan terkait usia dalam metilasi RNA non-coding yang panjang. Posisi relatif ditunjukkan sebagai 0 (di mana elemen dimulai) dan 1 (di mana elemen berakhir) dan diperpanjang ke atas (-1) dan hilir (2) sesuai dengan panjang wilayah genomik. Garis dihitung dengan model aditif umum berdasarkan situs yang berubah secara signifikan. Skema warna menunjukkan usia, garis putus-putus menunjukkan sampel individual, dan garis tebal menunjukkan kelompok umur.Dalam retrotransposon berbahaya, dinamika terbalik, metilasi mereka berkurang seiring bertambahnya usia:
Perubahan terkait usia dalam metilasi elemen berulang dalam genom.Selain itu, ia juga jatuh pada kecepatan yang cukup tinggi dan dengan awal, "biru". Artinya, gen-gen lompat purba ini bangun pada tikus jauh sebelum usia tua, dan setiap bulan berikutnya aktivitas mereka meningkat.
Dan secara formal - ya, metilasi sering jatuh atau naik ke arah nilai rata-rata 0,5. Tapi! Jika penurunan metilasi dapat sepenuhnya dijelaskan oleh proses pasif "pengenceran" selama penyalinan (well, DNMT1 tidak dapat mereproduksi semua tanda metil dengan akurasi 100%), maka pertumbuhannya dengan proses acak sulit untuk dijelaskan. Karena metilasi DNA adalah proses aktif, label metil pada sitosin itu sendiri tidak akan menempel. Mengutip Mayakovsky, jika tag menempel, maka seseorang membutuhkannya.
Selain itu, kita melihat bahwa di daerah yang secara biologis signifikan, misalnya, di promotor atau di ekson pertama gen, pertumbuhan metilasi terjadi jauh lebih sering daripada penurunannya. Inilah saatnya untuk mengingat kembali kutipan penulis karya ini, yang saya kutip di awal, di mana ada 10 kali lebih banyak situs metilasi yang meningkat daripada yang jatuh. Di sini, pada grafik yang sangat visual ini menunjukkan dinamika metilasi dan area genom fungsional lainnya:
Kemiringan regresi dari regresi linier untuk setiap wilayah genom, termasuk hanya situs-situs penting, berdasarkan analisis RefFreeEWAS.Seperti yang dapat kita lihat, jumlah area fungsional di mana metilasi meningkat (kemiringan regresi> 0) melampaui area di mana metilasi (kemiringan <0). Saya ingin menekankan bidang-bidang yang pertumbuhan metilasi
biasanya berkorelasi dengan penurunan ekspresi gen mereka - promotor, 5'UTR, dan ekson pertama. Pada grafik di atas, metilasi mereka meningkat pada tingkat tertinggi: kemiringan regresi mereka adalah 0,03. Dilihat oleh grafik lain dalam artikel, satuan ukuran untuk kemiringan ini adalah persentase perubahan tingkat metilasi dalam 1 bulan masa hidup tikus.
Artinya, tingkat metilasi setiap wilayah genom dinormalisasi dari 0% (tidak dimetilasi sama sekali) menjadi 100% (benar-benar diperhatikan), dan dengan demikian nilai 0,03 dari kemiringan garis regresi berarti bahwa dalam 1 bulan tingkat metilasi unsur-unsur ini meningkat rata-rata sebesar 3%, dan selama 30 bulan - sebesar 90% (yaitu, pertumbuhan tanpa peracikan). Nilai negatif berarti metilasi berkurang dengan bertambahnya usia.Pertanyaan yang masuk akal adalah bagaimana tingkat metilasi pulau CpG (pulau metilasi) tumbuh pada tingkat 4% per bulan - setelah semua, maka dalam 30 bulan rata-rata kehidupan tikus, metilasi daerah-daerah ini harus melebihi batas teoritis 100%. Mungkin ini adalah artefak dari regresi linier untuk data non-linear - Saya akan berasumsi bahwa metilasi daerah ini meningkat pesat dalam 20 bulan pertama kehidupan tikus, dan secara praktis tidak berubah pada yang tersisa.Meskipun untuk melihat tingkat pertumbuhan metilasi ekson pertama pada 3,5% per bulan juga sangat aneh, karena pada grafik umum bagian awal gen kita melihat bahwa selama seumur hidup mouse tingkat metilasi mereka meningkat tidak lebih dari 20% - dari 10% menjadi 30 % (atau bahkan hanya hingga 25%, jika Anda perhatikan lebih dekat):Pada grafik lain, perbedaan tingkat metilasi antara tikus berusia 3 dan 35 bulan jarang melebihi 30%. Oleh karena itu, seperti dalam regresi penulis artikel, sudut besar kecenderungan kurva ternyata, saya tidak benar-benar mengerti.Apa yang terjadi dengan situs pengawasan metilasi?
Analisis 800.000 situs metilasi memang menarik, tetapi mungkin dalam sekumpulan besar informasi kita melewatkan beberapa proses penting untuk penuaan? Pertama-tama, saya akan melihat dinamika tidak semua situs, tetapi yang termasuk dalam jam metilasi, yaitu, situs yang dinamikanya sangat konservatif antara hewan yang berbeda pada usia yang sama. Memang, dalam jam tangan metilasi, tidak ada 800.000 situs, tetapi hanya puluhan atau ratusan (tergantung pada pembuat jam), dan situs-situs ini istimewa, karena mereka sering universal untuk sel yang membelah cepat dan untuk secara perlahan atau tidak membelah sel dengan usia.Ini, kebetulan, adalah keunikan jam metilasi: jam paling akurat (misalnya, jam Horvat) menunjukkan "waktu" yang hampir sama dalam neuron, dan dalam limfosit, dan dalam lusinan jaringan lain:
Gen apa dalam arloji yang paling berubah seiring bertambahnya usia?
Ngomong-ngomong, saya penasaran, tapi bagaimana dengan gen di mana sisa 10% situs berada - yaitu, tempat di mana metilasi sangat berbeda antara muda dan tua? Berikut adalah 20 situs teratas di setiap sisi:Sayangnya, itu tidak banyak memberi tahu saya - well, ya, metilasi dalam beberapa aktivator limfosit menurun dengan bertambahnya usia, itu meningkatkan beberapa protein ribosom, tetapi, secara umum, semuanya berkabut. Untungnya, ada jauh lebih banyak orang cerdas yang juga ingin tahu tentang jawaban untuk pertanyaan yang sama, dan yang melakukan analisis yang lebih teliti. Ini adalah Morgan Levin dan rekan penulisnya, pencipta jam metilasi PhenoAge , yang bukan untuk usia kronologis, tetapi untuk, karena secara politis benar, "zaman fenotipik". Atau, jika kita membuang kebenaran politik, sampai mati. Jadi, di arlojinya, Morgan melihat perubahan fungsional berikut seiring bertambahnya usia:Di antara kaskade yang memiliki korelasi positif dengan penuaan ( peningkatan ekspresi ), . ( ): toll- (7, 9, 3, 2), , JAK-STAT, , TNF, NF-kappaB. , — I, , -- , - .. : , JAK-STAT, , .
, DNAm PhenoAgeAccel ( ), , , , . : ; ; ; ; ; - I; - ; - ; ; , ; .
Di sini, pandangan saya terpikat pada hal-hal berikut: fakta bahwa peradangan kronis bertambah seiring bertambahnya usia telah diketahui sejak lama, tetapi untuk melihat satu lagi konfirmasi aktivasi global dari respons interferon tipe 1 sangat menarik. Lagi pula, jawaban ini difokuskan pada perang melawan virus ("Achtung, DNA dalam sitoplasma!"), Dan ada bukti ( 1 , 2 , 3 ) bahwa kita berbicara tidak hanya tentang virus eksternal, tetapi tentang virus internal - transposon retrovirus yang hidup dalam genom kami, dan diaktifkan di suatu tempat setelah 45-50 tahun. Andrei Gudkov bahkan menciptakan istilah untuk persaudaraan ini - "retrobiome", dan bersama-sama dengan rekan-rekannya menunjukkanbahwa jika kita menekan aktivitas retroelements menggunakan inhibitor transkriptase terbalik (yang menciptakan DNA retroelemen ini dalam sitoplasma), maka aktivitas interferon berkurang secara signifikan. Secara umum, transposon adalah lagu terpisah yang pantas untuk artikelnya sendiri.Arloji berbeda.
Ngomong-ngomong, perlu disebutkan bahwa lebih dari selusin jam metilasi manusia yang berbeda sudah ada, dan mereka agak heterogen. Morgan Levin et al., Melakukan analisis yang sangat baik dari jam epik. Seperti yang dapat dilihat dari mejanya di bawah ini, beberapa jam tangan pada awalnya dirancang untuk korelasi dengan usia paspor, beberapa untuk kematian. Di beberapa situs metilasi, di tempat lain - unit:Beberapa menunjukkan tingkat sinkronisasi yang tinggi antara jaringan (jam Kroasia awal masih memimpin di sini), yang lain rendah:
Tampaknya bagi saya bahwa ini mencerminkan berbagai proses epigenetik yang berkaitan dengan usia: pasti, ada beberapa proses penuaan epigenetik spesifik jaringan, dan ada juga yang global. Jam tangan yang berbeda mengungkapkan aspek berbeda dari proses ini. Dan, tentu saja, kita masih dalam tahap awal dari jalan untuk mengungkap makna biologis dari proses ini. Tapi saya yakin petunjuk ini sudah dekat.
Menonaktifkan gen yang tepat seiring bertambahnya usia
Kembali ke perubahan fungsional yang berkaitan dengan usia, pada bagian kedua dari kutipan di atas dari Morgan Levin, saya kembali tertarik melihat bukti bahwa, seiring bertambahnya usia, aktivitas pengenalan kerusakan DNA dan kaskade perbaikan berkurang secara epigenetik pada manusia. By the way, ini kontras dengan data pada tikus, di mana kelompok Gladyshev melihat dinamika sebaliknya.
Tetapi yang disetujui tikus dan manusia adalah bahwa seiring bertambahnya usia, aktivitas transkripsi dan mekanisme penerjemahan DNA, termasuk konstruksi ribosom, berkurang secara epigenetik. Pada topik ini, penurunan fungsi ribosomal yang berkaitan dengan usia, poster dari kelompok Moskow dari Vadim Gladyshev yang sama dari
konferensi di Kazan pada tahun 2018 mengejutkan saya dalam ingatan saya. Berikut adalah kutipan dari abstrak mereka dari konferensi itu:
Kami mengamati penurunan terkait usia dalam tingkat ekspresi banyak gen yang terkait dengan terjemahan, termasuk gen yang terlibat dalam biogenesis ribosom dan perekrutan mRNA. Tidak terduga untuk melihat bahwa [dalam hasil profil sel ribosom setelah fiksasi], jumlah ribosom pada kodon awal menurun dengan bertambahnya usia dan bertambah pada kodon berhenti, yang berhubungan dengan degradasi sistemik proteostasis dengan penuaan.
Orang mungkin berpikir bahwa hanya satu kelompok Gladyshev yang mempelajari penurunan fungsi rusuk tikus yang berkaitan dengan usia, tetapi bukan kelompok tunggal Gladyshev: ada karya kelompok lain yang menunjukkan bahwa seiring bertambahnya usia, aktivitas pembuatan ribosom dan penerjemahan gen menurun secara umum. Di sini, misalnya,
bekerja pada tikus , yang menunjukkan penurunan terkait usia dalam ekspresi tidak hanya ribosom, tetapi juga gen mitokondria (disorot dengan warna merah di bawah) dalam kardiomiosit tikus:
Dan baru-baru ini, sebuah
karya yang sangat indah pada tikus diterbitkan, di mana penulis meneliti perubahan terkait usia dalam ekspresi gen dalam 4 jenis jaringan: hati, ginjal, otot (betis) dan otak (hippocampus). Dalam karya ini, topik serupa juga dilacak: aktivasi gen imunitas bawaan (blok No. 1 pada grafik di bawah) dan penurunan gen fungsi mitokondria (blok No. 7):
Pada saat yang sama, menarik untuk mengamati bahwa ekspresi gen dalam hippocampus tidak banyak berubah dibandingkan dengan tiga jenis jaringan lainnya. Sepertinya otak, atau setidaknya hippocampus, menua lebih lambat daripada organ lain. Tetapi pada otot dan ginjal, gen apoptosis secara signifikan meningkatkan aktivitas mereka di usia tua, yang dapat menjelaskan sarkopenia terkait usia dan gagal ginjal. Inilah cara penulis meringkas temuan mereka:
Yang paling mengejutkan, jalur yang dikaitkan dengan aktivasi peradangan adalah tema dominan yang kami amati; misalnya, jalur yang terkait dengan respons imun bawaan, peradangan, dan pensinyalan sitokin meningkat dengan bertambahnya usia di hati, otot betis, dan ginjal. Regulasi terkait jalur ini juga diamati pada hippocampus, meskipun kurang jelas. Jalur yang terkait dengan penolakan allograft dan respons interferon alfa dan gamma meningkat dengan kuat seiring bertambahnya usia di ginjal, hati, dan otot betis, serta di hippocampus. Sistem komplemen juga meningkatkan aktivitas seiring bertambahnya usia di keempat jaringan. Selain peradangan, aktivitas dan jalur minat lain diubah; kaskade apoptosis meningkat di hati, otot gastrocnemius dan ginjal, dan pada tingkat yang lebih rendah di hippocampus, yang menunjukkan peningkatan umum dalam kematian sel dalam jaringan seiring bertambahnya usia.
...
Kaskade berikut ini paling ditekan dengan penuaan: mitokondria; fosforilasi oksidatif, transportasi elektron pernapasan dan oksidasi biologis - semuanya secara bertahap menurun seiring bertambahnya usia di hati dan ginjal. Sebuah penekanan yang ditandai dari fosforilasi oksidatif dan transpor elektron pernapasan diamati pada otot betis. Regulasi fosforilasi oksidatif yang berkaitan dengan usia, transpor elektron pernapasan, dan jalur oksidasi biologis tidak terlihat pada hippocampus. Perubahan-perubahan ini konsisten dengan gagasan bahwa mitokondria menjadi kurang kompeten dengan usia, merampas sel-sel simpanan ATP kritis, serta banyak sinyal mitokondria.
Ada bukti lain bahwa gen yang diperlukan dimatikan seiring bertambahnya usia. Pada suatu waktu, saya sangat menyukai
artikel ini , di mana penulis menganalisis metil dan transkrip sel darah putih, dan dapat menemukan gen-gen dalam sel-sel ini yang ekspresinya berkorelasi dengan perubahan dalam metilasi mereka. Seperti yang telah ditunjukkan dalam karya-karya lain, banyak kaskade gen yang berubah secara signifikan seiring bertambahnya usia dikaitkan dengan sistem kekebalan:
Untuk menganalisis proses yang terkait dengan gen yang menunjukkan korelasi antara tingkat ekspresi dan metilasi, kami melakukan analisis ontologi gen untuk usia 80 tahun. Kami mengidentifikasi 20 area GO, dimana 6 (30%) dikaitkan dengan sistem kekebalan tubuh. Sejumlah jalur sistem kekebalan juga diidentifikasi ketika mempertimbangkan proses GO yang lebih longgar terkait dengan gen-gen ini, di mana 39 dari 121 (32%) istilah yang signifikan secara statistik dari proses GO dikaitkan dengan sistem kekebalan. Hanya satu istilah fungsional GO (GO: 0005515 Protein binding) yang dikaitkan dengan CpGs berkorelasi [situs metilasi]. Selain sistem kekebalan tubuh, jalur yang terkait dengan respons terhadap lingkungan telah terpengaruh. Analisis jalur kanonik mengungkapkan 15 jalur kanonik, yang sebagian besar terkait langsung dengan sistem kekebalan (komunikasi antara sel dendritik dan sel pembunuh, jalur antigen presentasi, reseptor Fc, mediasi fagositosis pada makrofag dan monosit, diferensiasi sel T-helper) atau berhubungan dengan remodeling sitoskeleton dan endositosis (pensinyalan integrin, pensinyalan aktin sitoskeleton, pensinyalan Tec kinase, pensinyalan paxillin, pensinyalan endositosis yang dimediasi oleh guaolar).
Tapi yang paling penting saya suka kesimpulan penulis disorot dalam huruf tebal, karena itu benar-benar bertepatan dengan pemahaman saya:
Kami percaya bahwa kelainan yang tergantung pada usia tertentu dari sistem kekebalan dapat dimediasi oleh perubahan dalam metilasi DNA. Hasil kami juga menunjukkan bahwa hipo dan hipermetilasi yang terkait dengan penuaan adalah proses yang berbeda: hipermetilasi dapat disebabkan oleh perubahan terprogram, sementara hipometilasi dapat menjadi hasil dari proses lingkungan dan stokastik.
Para penulis karya yang sangat terperinci ini melihat sesuatu yang serupa:
Patut dicatat bahwa kami mengamati peningkatan tingkat metilasi DNA di lokus BACH2 dan penurunan ekspresi BACH2 dalam sel T CD4 + pada kelompok umur menengah dan panjang dibandingkan dengan kelompok bayi baru lahir. BACH2 memainkan peran penting dalam respon imun yang dimediasi sel T.
...
Fakta ini menunjukkan bahwa downregulasi BACH2 dapat dikaitkan dengan penuaan sel-T, dan dapat dikendalikan oleh hipermetilasi DNA di lokus BACH2 di samping modifikasi histone.
Ngomong-ngomong, karena ada pembicaraan tentang peran epigenetik dalam hematopoiesis, mau tidak mau saya menyebutkan
karya favorit saya yang lain. Di dalamnya, penulis mematikan gen DNMT3A dalam sel induk hematopoietik tikus, yaitu, gen dari salah satu metilase - enzim yang melakukan metilasi DNA. Dan garis sel ini pada dasarnya menjadi abadi:
Di sini kami menunjukkan bahwa sel punca hematopoietik Dnmt3a-knockout dapat beregenerasi setidaknya selama 12 generasi transplantasi pada tikus, dengan demikian secara signifikan melebihi masa hidup GSE normal. Karakterisasi molekuler menunjukkan bahwa keabadian in vivo ini terkait dengan hilangnya metilasi DNA secara bertahap dan fokal di area pengaturan utama yang terkait dengan gen pembaruan diri.
Yaitu, setelah penindasan aktivitas salah satu metilase dalam sel diabadikan dengan cara ini, penulis melihat penurunan metilasi di daerah pengaturan gen yang bertanggung jawab untuk pembaruan sel yang sama ini. Sebuah pertanyaan masuk akal muncul: mengapa pada tikus biasa gen-gen penting ini termetilasi seiring bertambahnya usia? Pengamatan ini menunjukkan bahwa degradasi sel-sel induk hematopoietik yang kita amati seiring bertambahnya usia mungkin bukan disebabkan oleh faktor-faktor eksternal (keausan, kelelahan dari kehidupan), tetapi oleh faktor internal - program epigenetik yang berkaitan dengan usia.
Dan bagaimana dengan jaringan lain? Ada juga pengamatan menarik. Di sini, misalnya, apa perubahan epigenetik yang dilihat oleh
sekelompok peneliti Jerman di jaringan usus tikus (sel crypt usus dan sel batang usus):
Kami menemukan hipermetilasi kedua gen yang penting untuk homeostasis usus (mis., Wnt3a, Cbx6, Pak3, Nr5a2), dan gen yang sering ditekan secara epigenetik pada kanker (mis., Cdk, Dkk, keluarga gen Sfrp). Data ini menunjukkan bahwa hipermetilasi yang bergantung pada penuaan pada pulau-pulau CpG dapat memainkan peran kunci baik dalam hilangnya fungsi usus terkait usia (dengan menekan faktor-faktor yang diperlukan untuk mempertahankan struktur usus dan kemampuan diferensiasi) dan dalam perkembangan kanker.
Secara umum, bagi saya tampaknya sejumlah besar data telah terakumulasi, menunjukkan peran penting epigenetik sebagai pendorong banyak patologi yang berkaitan dengan usia.
Bukan metilasi tunggal
Metilasi DNA adalah fitur pengaturan jaringan gen mamalia dan vertebrata lainnya. Tetapi ada spesies di mana tidak ada metilasi DNA sama sekali, atau tidak memainkan peran regulasi dalam epigenetika. Tetapi spesies ini memiliki regulasi histone, yang, tentu saja, kita miliki, dan biasanya
disinkronkan dengan metilasi kami (konfigurasi metilasi tertekan bertepatan dengan konfigurasi histone tertekan, dan sebaliknya, konfigurasi metilasi aktif biasanya bertepatan dengan histones aktif):
Menargetkan metilasi DNA dan metilasi H3K9 untuk (a) heterokromatin, di mana ia berinteraksi dengan sistem metilasi H3K9, dan (b) badan gen, di mana ia dapat berinteraksi dengan metilasi H3K36 untuk menargetkan metilasi DNA ke daerah-daerah ini. Beberapa model alternatif tetapi tidak saling eksklusif ditunjukkan di sini.Ngomong-ngomong, fakta bahwa semua eukariota (termasuk ragi uniseluler) memiliki regulasi histone, dan tidak semua memiliki metilasi, membuat saya berpikir bahwa metilasi adalah mekanisme evolusi epigenetik yang jauh lebih muda dari evolusi.
Tapi saya terganggu. Yang ingin saya tunjukkan adalah bahwa bahkan dalam spesies yang lebih "primitif" daripada kita atau tikus, pemutusan epigenetik dari gen yang diperlukan dengan usia dilacak. Salah satu contoh favorit saya adalah
artikel tentang nematoda dengan judul main-main, "Mengejutkan Dini: Kehilangan Panas Syok yang Ditengahi oleh Chromatin". Di dalamnya, penulis menunjukkan bahwa dalam nematoda, kaskade syok panas dinonaktifkan secara epigenetik - salah satu mekanisme utama untuk mengontrol kualitas protein. Selain itu, mati mendadak dan pada usia yang cukup dini: hanya dalam waktu 4 jam setelah pubertas:
Heat shock response (HSR) sangat penting untuk proteostasis dan kesehatan seluler. Dalam penuaan metazo, kontrol kualitas berkurang, yang meningkatkan risiko penyakit konformasi protein. Di sini, kami menunjukkan bahwa pada C. elegans, HSR menurun tajam selama periode 4 jam pada awal masa dewasa, bertepatan dengan timbulnya kematangan reproduksi.
Represi HSR terjadi karena peningkatan label H3K27me3 di lokus gen stres, waktu yang bertepatan dengan penurunan ekspresi H3K27 jmjd-3.1 demethylase. Hal ini menyebabkan kondisi kromatin yang tertekan, yang menghambat pengikatan HSF-1 dan menghambat inisiasi transkripsi sebagai respons terhadap stres.
...
Kami menemukan bahwa inducibilitas HSR berkurang 60-70% antara 8 dan 12 jam pada hari pertama dewasa dan bertepatan dengan timbulnya oviposisi (Gambar 2F dan S2E). Hal ini menunjukkan bahwa represi HSR adalah retunement transkripsional yang dikontrol secara aktif yang menandai awal kematangan reproduksi dan mungkin merupakan peristiwa molekuler pertama dalam penuaan. Selain itu, represi HSR yang cepat berkorelasi dengan kemunduran tajam dalam kemampuan hewan untuk pulih dari sengatan panas akut (Gbr. 2G), mengonfirmasi bahwa peralihan transkripsi di tengah hari pertama masa dewasa memiliki efek mendalam pada tubuh.
...
Data kami menunjukkan bahwa jalur respons stres tidak secara bertahap dideregulasi sebagai akibat dari kerusakan stokastik seiring bertambahnya usia, tetapi sebaliknya ditekan dengan cepat dan dengan tajam ketika hewan mulai berkembang biak.
Kenapa tidak fenoptosis? By the way, shutdown epigenetik yang sangat mirip dari sistem proteostasis (menjaga kualitas protein), hanya dalam rotifera, diamati oleh penulis
karya ini :
Penurunan homeostasis protein (proteostasis) dianggap sebagai salah satu tanda penuaan di antara banyak taksa, dan hasil kami menunjukkan penurunan akhir kehidupan di B. manjavacas. Ekspresi hampir semua gen yang terkait dengan proteasom secara bertahap meningkat sepanjang hidup hingga transisi ke penuaan reproduksi, setelah itu ekspresi 31 dari 38 subunit struktural beranotasi dari gen proteasome dan subunit katalitiknya berkurang 2,4 kali (Gbr. 8); Hasil GSEA mencatat penurunan ekspresi gen proteasome pada usia yang lebih tua (Gbr. 5).
...
Bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa perubahan besar dalam penanda epigenetik mungkin sebagian atau bahkan sebagian besar bertanggung jawab untuk mengendalikan perubahan dalam ekspresi gen selama seumur hidup, dan gagasan ini semakin didukung oleh hasil dari sistem model lain.
By the way, Gambar ini. 5 umumnya sangat jelas menunjukkan berapa banyak sistem utama yang mengurangi aktivitasnya pada akhir periode reproduksi:
Pada saat yang sama, setelah reproduksi rotifera, 20-30% dari harapan hidup mereka hidup, dan nematoda pada umumnya semuanya 80% - periode subur nematoda hanya berlangsung 3-4 hari, setelah itu cacing bertahan selama 2-3 minggu. Mengapa gen mulai mematikan tidak hanya sistem homeostasis yang penting, tetapi juga sistem reproduksi itu sendiri sejak dini? Memang, secara teoritis, dari sudut pandang seleksi individu, perluasan kemampuan untuk bereproduksi akan memberi mereka keuntungan evolusi. Rupanya, masih ada tekanan seleksi pada tingkat fraktur yang lebih tinggi daripada tingkat individu, yang memperbaiki fenoptosis dan sterilisasi dini pada spesies tersebut.
Apakah Alzheimer juga disebabkan oleh epigenetik?
Melanjutkan tema degradasi terkait usia yang ditentukan secara epigenetik, saya tidak bisa tidak menyebut
karya baru -
baru ini , yang bahkan mengejutkan bagi seorang "programmer". Di dalamnya, peneliti Amerika menunjukkan bahwa penyakit Alzheimer dapat dibalik secara epigenetik. Sejujurnya, saya berpikir bahwa Alzheimer disebabkan oleh kematian neuron yang ireversibel, dan itu hanya dapat dicegah, tetapi tidak diobati. Untungnya, ini mungkin bukan masalahnya.
Para penulis dari karya tersebut mencatat bahwa pada pasien dengan aktivitas Alzheimer dari reseptor glutamat ditekan secara epigenetik. Glutamat adalah neurotransmitter utama, dan reseptornya memainkan peran penting dalam proses memori. Jadi, para peneliti menemukan bahwa penindasan ini terjadi melalui salah satu mekanisme histone represi gen. Langkah logis berikutnya adalah mencoba memblokir mekanisme represif ini dan melihat apa yang terjadi.
Tetapi sebuah keajaiban terjadi: pada tikus dengan defisit memori yang signifikan, setelah pengenalan inhibitor dari mekanisme epigenetik represif yang sama, memori dikembalikan hampir ke tingkat hewan yang sehat. Skor tes kognitif melonjak setelah pengenalan penghambat represi gen:
Tikus FAD menunjukkan defisit dalam memori pengenalan objek baru, memori yang bekerja, dan memori spasial, yang diselamatkan oleh penghambat EHMT1 / 2.
(A) Grafik batang (rata-rata ± SEM) yang menunjukkan rasio diskriminasi tes pengenalan objek baru (NOR) pada tipe liar (WT) versus tikus FAD (berusia 5-6 bulan) tanpa atau dengan pengobatan BIX01294 (1 mg / kg, sc 3x) atau UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x). ** P <0,01, ANOVA satu arah. (B) Representatif peta panas menggambarkan waktu yang dihabiskan di lokasi yang berbeda dari arena untuk tes pengenalan objek baru dari semua kelompok (biru: 0 dtk; merah: ~ 10 dtk). Lokasi novel (dilambangkan dengan panah) dan benda-benda yang sudah dikenal dilabeli dengan lingkaran atau bujur sangkar. (C) Plot pencar menunjukkan rasio diskriminasi tes pengenalan objek baru di masing-masing mencit tipe liar atau FAD sebelum dan setelah perawatan dengan BIX01294 atau UNC0642. * P <0,05, *** P <0,001, uji-t berpasangan. (D) Grafik batang (rata-rata ± SEM) yang menunjukkan persentase kebenaran dalam tes T-maze working memory (WM) pada tikus tipe liar atau FAD dengan atau tanpa perlakuan BIX01294. * P <0,05, ** P <0,01, ANOVA dua arah. (E) Plot pencar menunjukkan persentase kebenaran dalam tes T-maze di masing-masing tikus FAD diperiksa sebelum dan setelah perawatan BIX01294. *** P <0,001, uji-t berpasangan. (F) Representatif peta panas menggambarkan waktu yang dihabiskan di lokasi yang berbeda dari arena untuk tes labirin Barnes selama fase memori (kotak melarikan diri dihapus) pada tikus tipe liar versus FAD tanpa atau dengan pengobatan BIX01294 (1 mg / kg, sc 3x) atau UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x) (biru: 0 dtk, merah: ~ 10 dtk). Lokasi yang benar (ditunjukkan oleh panah) dan tujuh lubang yang salah ditandai dengan lingkaran. (G) Grafik batang (rata-rata + / SEM) menunjukkan waktu yang dihabiskan untuk menjelajahi lubang yang benar (T1) versus tujuh lubang yang salah (T2) dalam fase memori tes labirin Barnes dari semua kelompok. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001, ANOVA dua arah. (H) Grafik batang (rata-rata + / SEM) menunjukkan indeks memori spasial (T1 / T2) dari tes labirin Barnes pada tikus tipe liar versus FAD tanpa atau dengan perlakuan BIX01294 atau UNC0642. *** P <0,001, ANOVA dua arah. (I) Scatter plots showing the spatial memory index in Barnes maze tests in each of the examined FAD mice before and after the treatment with BIX01294 or UNC0642. **P < 0.01, ***P < 0.001, paired t-test. (J) Plots (mean +/ SEM) of spatial memory index in FAD mice treated with BIX01294 (1 mg/kg, sc 3x) or saline at different time points. **P < 0.01, ***P < 0.001, saline versus BIX01294; ##P < 0.01, ###P < 0.001, pre- versus post-injection, two-way ANOVA. Each set of the experiments was replicated between four and five times.Benar, efek terapi ini agak bersifat jangka pendek: 7 hari setelah pemberian obat, memori tikus memburuk lagi ke nilai awal, yang menunjukkan bahwa dibutuhkan begitu banyak waktu dari mekanisme represif histone untuk mengembalikan profil epigenetik gen reseptor glutamat yang “buruk”. Tetapi hal yang paling penting adalah kita melihat lonceng pertama dari perspektif yang benar-benar menakjubkan: Alzheimer dapat secara epigenetik dapat dibalik.Rollback epigenetik
Yah, saya pikir saya telah memberikan cukup banyak contoh tentang berapa banyak hal buruk yang terjadi pada tubuh seiring bertambahnya usia disebabkan oleh mekanisme epigenetik. Pada akhirnya, saya hanya mengingatkan Anda bahwa ada kabar baik dalam hal ini - epigenetika dapat dibalik! Contoh paling mencolok dari hal ini adalah rollback epigenetik melalui pemrograman ulang dan peremajaan fungsional sel secara bersamaan . Faktor Yamanaki bahkan dapat meremajakan sel dari donor seratus tahun: misalnya, mengembalikan fungsi mitokondria mereka .Selain itu, kami sangat beruntung bahwa faktor Yamanaki mengurangi usia epigenetik secara bertahap. Misalnya, dalam pracetak iniini telah ditunjukkan pada fibroblast manusia - yaitu, bahwa penurunan usia epigenetiknya (kurva biru pada grafik di bawah) berjalan dengan lancar, serta penurunan ekspresi gen fungsional, secara kasar, bahwa fibroblast tetap fibroblast:Penemuan sifat bertahap pemrograman ulang epigenetik ini memungkinkan kita untuk berharap bahwa kita akan dapat menemukan jendela terapeutik yang aman (misalnya, ditandai dengan bingkai kuning pada grafik di atas) - yaitu, periode pengembalian epigenetik yang aman, ketika sel sudah diremajakan secara epigenetik, tetapi belum kehilangan karakteristik fungsionalnya ( yaitu, sel kulit tetap merupakan sel kulit, dan tidak berdiferensiasi menjadi sel pluripoten).Ngomong-ngomong, aku bukan satu-satunya yang jatuh cinta dengan jadwal kemunduran yang mulus pada pandangan pertama. Itu dibawa dalam presentasi mereka oleh tuan seperti Steve Horvath atau Mike West . Dan ya, senang melihat bahwa sejak saya mulai dengan topik epiotkata pada tahun 2017, resimen epiotkatk telah tiba. Ini dan penduduk asli StanfordTurn Biotechnologies , dan AgeX, yang diprofilkan menjadi epiotate dengan REVERSE Bioengineering , dan Harvard Sinclair, yang mempromosikan resveratrol dan nikotinamid kemarin, dan hari ini ia menerbitkan sebuah buku di mana ia mengatakan bahwa penuaan disebabkan oleh epigenetik dan secara aktif mempersiapkan diri untuk melakukan studi klinis tentang epiotate.Bagaimana jika jam epik hanya mencerminkan kerusakan DNA?
Benar, terlepas dari kenyataan bahwa saya berbagi optimisme Sinclair tentang nilai pemrograman ulang parsial untuk peremajaan epigenetik, saya sangat tidak setuju dengan pandangannya tentang mekanisme proses ini. Dalam pidatonya dan pracetak baru - baru ini (bekerja sama dengan Vadim Gladyshev, omong-omong), ia berbicara tentang penuaan sebagai hilangnya informasi epigenetik karena akumulasi kebisingan epigenetik, dan tentang pemrograman ulang sebagai pemulihan pengaturan epigenetik yang “benar” dari semacam cadangan informasi.Dalam kerangka paradigma ini, Sinclair dan pendukungnya percaya bahwa jam epigenetik hanya mencerminkan kerusakan stokastik DNA kita. Seperti, situs metilasi, di mana jam epigenetik dibangun, tidak lebih dari situs sederhana untuk memperbaiki istirahat beruntai ganda yang muncul secara acak seiring bertambahnya usia.Saya harus segera mengatakan bahwa tesis ini tampaknya salah bagi saya. Setidaknya untuk dua alasan. Pertama, metilasi situs dalam episase bervariasi dalam arah yang berbeda. Di setengah dari situs itu tumbuh, di bagian lain jatuh. Manakah dari proses ini yang harus mencerminkan perbaikan DNA dalam tesis di atas? Kedua, adalah naif untuk mengasumsikan bahwa seiring bertambahnya usia, DNA terurai pada kita semua di situs yang sama pada waktu yang bersamaan. Ya, dan di jaringan yang berbeda: apa yang ada di otak, apa yang ada di darah. Lagi pula, seperti yang sudah saya sebutkan, situs-situs di jam tangan metilasi Kroasia bersifat universal untuk 51 jenis sel: baik pembelahan cepat dan tidak membelah setelah lahir sama sekali.Tetapi untuk mendukung tesis mereka, Sinclair dkk baru-baru ini merilis pracetak lain.dengan nama julukan "Penyimpangan epigenetik yang disebabkan oleh kerusakan DNA sebagai penyebab penuaan mamalia." Dalam karya ini, mereka menciptakan tikus transgenik yang dapat menyebabkan kerusakan DNA kapan saja, dan mencoba menunjukkan bahwa kerusakan DNA berlebihan meningkatkan usia epigenetik.Untuk menyebabkan kerusakan seperti itu, bukan secara acak, tetapi atas permintaan, penulis memperkenalkan kaset gen khusus dengan "gunting gen" ke dalam genom tikus, yang tidak aktif secara default, tetapi dimulai jika tikus diberi molekul aktivator. Selain itu, setelah aktivasi, ia memotong DNA bukan di mana dan di mana, tetapi di 20 situs yang ditentukan secara ketat (titik-titik merah pada gambar di bawah):Jadi, tesis utama mereka bahwa istirahat beruntai ganda yang menyebabkan penuaan, penulis hanya didasarkan pada fakta bahwa jam metilasi (dan bahkan kemudian, hanya dalam kultur sel) pada tikus ini menunjukkan waktu kemudian. Para penulis tidak memberikan data apa pun tentang efek istirahat DNA tersebut pada umur tikus mereka. Sebaliknya, mereka mengutip karya lain yang menunjukkan bahwa tikus dengan peningkatan mutagenesis hidup sama seperti tikus biasa.Ngomong-ngomong, dengan jam metilasi itu sendiri, penulis tidak memiliki semuanya dengan lancar. Meskipun mereka mengatakan bahwa setelah memperbaiki kerusakan DNA pada tikus, usia epigenetik 1,5 kali lebih tinggi, setelah pemeriksaan lebih dekat ternyata 1,5 kali pada beberapa jam tangan yang tidak diketahui (grafik kiri di bawah), dan di sini di jam tangan Gladyshev (grafik kanan), perbedaan jam metilasi hanya sekitar 10%. Pada saat yang sama, usia kelompok kontrol berbeda antara dua jam dengan 2,5 (!) Kali:Dan akhirnya, tampaknya, untuk akhirnya menenggelamkan tesis mereka, para penulis sendiri mengakui bahwa situs-situs dari istirahat beruntai ganda mereka tidak bertepatan dengan situs metilasi dari epicheses mereka sama sekali. Ini terlihat jelas pada grafik sebelumnya dengan situs kromosom dan metilasi ditandai di dalamnya (biru) dan situs pecah (merah).Mengingat fakta-fakta ini, mekanisme yang diusulkan dari pengaruh istirahat DNA pada metilasi yang diajukan oleh penulis terlihat sangat lemah. Seperti, ketika DNA pecah, kompleks represif berpindah dari situs metilasi ke situs yang rusak untuk memperbaikinya. Tetapi ini tidak cocok dengan fakta bahwa, seperti telah saya katakan, metilasi situs epicheses berubah dalam arah yang berbeda. Selain itu, penurunan metilasi dengan usia dapat dijelaskan lebih sederhana: hanya dengan erosi stokastik selama pembelahan sel. Tetapi bagaimana menjelaskan pertumbuhannya? Memang, metilasi baru adalah proses konsumsi energi yang tidak mungkin terjadi secara kebetulan di lokasi yang sama di semua individu pada usia yang sama.Oleh karena itu, saya melihat sifat jam metilasi yang jauh lebih masuk akal dan proses epiotate. Saya percaya bahwa faktor Yamanaki mengembalikan pengaturan epigenetik bukan karena pengaturan muda diam-diam direkam di suatu tempat di cadangan, tetapi karena kemunduran program penuaan epigenetik sebagai tahap awal dedifferensiasi adalah mekanisme yang jelas dimasukkan ke dalam gen kita. Mungkin mekanisme yang sama digunakan untuk meremajakan telur setelah pembuahan. Secara umum, garis genital abadi memiliki beberapa trik untuk peremajaannya, berkat telur lama telah berubah menjadi individu baru selama jutaan tahun tanpa masalah - saya berharap bahwa suatu hari nanti saya juga akan mengubah kuliah dua jam saya tentang topik ini menjadi artikel yang lengkap.Tapi sekali lagi saya terganggu. Kembali ke epiotkat kesayangan saya, fakta bahwa itu mungkin dan berlangsung dengan lancar memberi tahu saya bahwa penurunan ekspresi gen yang berguna bagi tubuh kita dengan usia juga diprogram secara epigenetik, dan tidak terjadi secara acak karena semacam "suara" ". Nah, kebisingan macam apa ini terjadi pada semua orang dengan cara yang sama? Sama seperti dalam lelucon tentang orang mati yang tergelincir 40 kali berturut-turut di atas pisau.Memang, jika itu adalah proses acak, kami tidak akan memiliki jam epigenetik, karena penyebaran antar orang akan terlalu besar, dan hanya bertambah seiring bertambahnya usia. Karena tidak akan ada rollback epigenetik: setelah semua, pemrograman ulang jelas merupakan proses yang mulus, diakhiri dengan hilangnya diferensiasi dan transformasi sel menjadi pluripotent. Selain itu, pengaturan epigenetik sel pluripoten akhir (pikirkan embrionik) jelas berbeda dari pengaturan sel "muda" yang dibedakan dari tipe yang sebelum diprogram ulang. Yaitu, fibroblast lama jauh lebih dekat dengan fibroblast muda dalam epigenetiknya dibandingkan dengan sel pluripoten. Jadi, mana dari epinastrok "muda" yang dicatat dalam cadangan? Dan siapa di antara mereka yang dianggap "muda"? Sebelum pubertas? Tepat setelah?Singkatnya. Penuaan adalah sebuah program. Dan hanya keengganan untuk mengakui kekuatan stokastik yang jelas untuk datang dengan hipotesis yang luar biasa untuk memadatkan rollback epigenetik dari program ini ke dalam gambaran mereka tentang dunia. Tapi ini tidak menakutkan, karena tidak ada yang memalukan dalam kesalahpahaman. Hal utama adalah belajar dari kesalahan, dan langkah demi langkah untuk terus bergerak maju. Untuk kemenangan total atas penuaan. Programnya. Amin