Senolitik - masalah atau solusi?

Ketika senolitik menyebabkan kematian sel-sel tua, sel-sel lain (yang lebih muda) harus mereplikasi dan menggantikan sel-sel mati. Replikasi sel ini menyebabkan pemendekan telomer, yang dapat menyebabkan pembentukan sel-sel tua baru. Bagaimana proses membunuh sel-sel tua tidak merusak diri sendiri jika sel-sel tua baru dibuat?

Ada beberapa cara untuk menjawab pertanyaan ini. Pertama, lihat saja efek obat senolitik atau terapi gen yang menarik pada tikus dan tikus model penyakit yang berkaitan dengan usia. Dalam percobaan ini, obat-obatan senolitik mengembalikan aktivitas fisik dan kemampuan untuk membentuk darah nenek moyang baru dan sel-sel kekebalan pada tingkat tikus muda, sambil mencegah hipofungsi yang berkaitan dengan usia paru-paru, infiltrasi lemak ke dalam hati, melemahnya henti jantung, osteoporosis dan alopecia. Mereka juga mencegah atau menyembuhkan model tikus dari penyakit yang menua seperti osteoartritis, penyakit fibrotik paru, penyakit hati berlemak non-alkohol , aterosklerosis, kanker dan efek samping dari kemoterapi konvensional, serta penyakit neurodegeneratif seperti Parkinson dan Alzheimer dan banyak lainnya! Dengan demikian, tidak peduli apa kerusakan jaminan yang terjadi selama pembunuhan sel-sel tua, jelas bahwa pengobatan senolitik membawa banyak manfaat.

Tetapi mari kita melihat lebih dekat pada akar penyebab pertanyaan. Misalkan (sesuai dengan pertanyaan) bahwa setiap kali Anda menghancurkan sel tua, sel nenek moyang (salah satu sel khusus-jaringan yang sebagian khusus yang mengisi jaringan dengan sel matang khusus untuk jaringan itu) direplikasi untuk membuat sel baru. Dan percobaan menunjukkan bahwa ketika sel-sel tua mati dalam jaringan, sel-sel leluhur mulai berkembang biak dan / atau berfungsi lebih baik. Tetapi alasannya bukan karena sel-sel leluhur secara otomatis mereplikasi dan mengganti sel tua, tetapi bahwa faktor-faktor peradangan yang dikeluarkan dari sel-sel tua menekan fungsi regeneratif mereka, sehingga penghancuran sel-sel tua memungkinkan mereka untuk mulai bekerja secara normal lagi. Ini diamati dalam sel-sel sumsum tulang, dalam sel-sel leluhur otot jantung, dalam sel-sel yang membentuk tulang, dan dalam sel-sel yang membentuk sel-sel lemak baru - baik pada tikus maupun (dalam uji klinis kecil) pada manusia!

Nah, apakah para penanya itu benar? Bahkan tidak. Hanya perlu satu menit untuk menyadari bahwa satu replikasi semacam itu mungkin tidak cukup untuk membawa sel induk / nenek moyang ke penuaan: jika itu masalahnya, tentu saja, terapi senolitik tidak dapat mengurangi jumlah total sel senesen. Tetapi percobaan dengan jelas menunjukkan bahwa penggunaan senolitik mengurangi jumlah total sel senescent dalam jaringan.

Selain itu, jika obat ini tidak membunuh lebih banyak sel tua daripada yang dihasilkan secara tidak langsung, Anda tidak akan mendapatkan efek fenomenal yang ditunjukkan - dan, tentu saja, Anda mendapatkannya di banyak jaringan dan banyak model penuaan dan penyakit yang berkaitan dengan usia.

Kembali ke pertanyaan

Namun demikian, bahkan jika satu saja senolitik tidak cukup untuk menyebabkan penuaan sel induk, bagaimana jika Anda mulai menua sel induk dalam jaringan setiap dua kursus - atau setiap tiga, atau empat, atau sepuluh? Dapatkah satu jenis obat senolitik membawa manfaat murni, sementara pengobatan siklik sepanjang hidup akan secara bertahap menguras kumpulan sel induk dari jaringan, dan pada akhirnya menjenuhkan tubuh dengan sel-sel tua dan membuat pasien (tikus atau manusia) lebih buruk dalam jangka panjang?

Untungnya, kami memiliki penelitian tentang masalah ini - dan mereka kembali memberi tahu kami bahwa jawabannya adalah tidak.

Dalam sebuah percobaan yang memainkan peran penting dalam memicu revolusi dalam terapi senolitik, tikus direkayasa dengan mekanisme genetik apoptosis yang dibangun ke dalam semua sel mereka yang tidak berfungsi sampai diaktifkan oleh instruksi dua bagian: ekspresi gen p16 , yang merupakan karakteristik sel tua; dan obat pengaktif yang dapat digunakan para ilmuwan untuk mengendalikan laju aktivitas Senolitik. Kemudian para ilmuwan menunggu sampai hewan berusia 12 bulan (menurut standar manusia, ini terlihat seperti orang berusia 40 tahun) sebelum memberikan obat untuk pertama kalinya. Kemudian mereka terus memberikan obat setiap dua minggu selama enam bulan ke depan, dan secara total hewan menerima 13 siklus terapi Senolytic dan kira-kira sama dengan orang yang berusia 50 tahun.

Eksperimen jelas menunjukkan bahwa hewan mendapat manfaat dari terapi senolitik bahkan setelah banyak siklus terus menerus selama usia lanjut menengah dan awal alami mereka. Sebagai contoh, hewan yang mekanisme penghancuran diri sel-sel tua telah dimulai memiliki fungsi ginjal yang lebih baik, dan lebih sedikit dari mereka yang mati rata-rata dan pada usia lanjut.

Para ilmuwan mempelajari efek dari beberapa rangkaian terapi senolitik pada jumlah total sel senesen, dan apakah mereka secara signifikan menghabiskan cadangan sel-sel progenitor fungsional pada hewan. Untuk melakukan ini, para ilmuwan telah mempelajari efek terapi pada preadipocytes (sel-sel yang membentuk sel-sel lemak ( adipocytes )) dalam jaringan adiposa hewan - tempat yang nyaman untuk dicari, karena mudah ditemukan, dan mengakumulasi sejumlah besar sel-sel tua.

Setelah sekitar 13 siklus terapi Senolytic pada hewan, hanya ada 1/8 dari jumlah preadiposit senescent dibandingkan dengan kontrol (Gambar 1 (a)) - penurunan yang jelas sangat signifikan. Tetapi dalam kasus ini, hewan-hewan tetap sel-sel progenitor fungsional seperti dalam kontrol . (Gbr. 1 (b)).



Aktivasi gen "penghancuran diri" senolitik sepanjang hidup mengurangi jumlah sel tua (a), praktis tanpa mempengaruhi jumlah sel nenek moyang (b) dalam jaringan adiposa. Kolom dalam (b) c # adalah perbedaan yang signifikan secara statistik.

Dalam karya lain, para ilmuwan menggunakan fisetin - zat senolitik yang diturunkan dari tanaman - pada tikus setiap hari, mulai dari saat mereka sudah memasuki usia lanjut (dan dengan demikian sudah memiliki sejumlah besar sel tua dan semakin banyak sel progenitor) dan melanjutkan sampai kematian mereka. Perawatan ini mengurangi jumlah sel tua di sebagian besar jaringan sekitar 50%. Selain itu, hewan-hewan hidup lebih lama, dan perubahan yang berkaitan dengan usia kurang menonjol di jaringan mereka daripada pada hewan kontrol.

Kami menghapus yang lama dan menanamkan yang baru

Namun, penting untuk memiliki banyak sel fungsional untuk memanfaatkan terapi senolitik sepenuhnya. Ini telah diilustrasikan dalam percobaan menggunakan obat senolitik atau gen "penghancuran diri" dalam pengobatan model hewan osteoarthritis . Ketika penyakit sendi dimulai oleh trauma pada hewan muda, itu menyebabkan kerusakan sendi kronis dan akumulasi sel-sel tua di sinovium (membran yang mengelilingi sendi, di mana sel-sel hidup yang menghasilkan cairan khusus yang melumasi sendi). Penghancuran sel-sel tua mengurangi peradangan pada sendi, mencegah kehancurannya dan mengurangi rasa sakit pada hewan.

Tetapi pengobatan Senolitik jauh kurang efektif ketika para ilmuwan mengulangi percobaan pada hewan-hewan tua, dan alasan-alasannya menerangkan pertanyaan awal kami. Dibandingkan dengan hewan muda, hewan tua mengumpulkan sel-sel lebih tua setelah persendiannya rusak, dan sel-sel ini terletak di lapisan jaringan yang lebih dalam, yang disertai dengan osteoartritis yang lebih parah. Mungkin ini disebabkan oleh fakta bahwa pada hewan yang lebih tua lebih banyak sel telah menerima kerusakan yang cukup dari penuaan dan jauh lebih mudah untuk berubah menjadi yang tua. Dan ketika hewan-hewan tua diberi pengobatan senolitik, sel-sel sehat yang tersisa juga tidak merespon: beban sel-sel zombie berkurang, dan hewan-hewan tua masih mendapatkan sedikit penghilang rasa sakit, tetapi gen yang membantu hewan-hewan muda memulihkan sendi mereka yang rusak tidak diaktifkan, dan tulang rawan mereka tidak membaik. . Para ilmuwan percaya bahwa ini mungkin disebabkan oleh penurunan jumlah atau fungsi sel pembentuk tulang rawan nenek moyang yang disebabkan oleh proses penuaan.

Demikian pula, penghancuran sel-sel tua pada tikus tua mengurangi jumlah osteoklas yang berlebihan (sel-sel perusak tulang) yang menumpuk pada tulang yang menua, tetapi tidak mengembalikan pasokan osteoblas pembentuk tulang yang berkurang, sejumlah kecil yang tidak diragukan lagi membatasi efek anti-penuaan dari perawatan.

Dalam kedua kasus, tidak adanya peningkatan jumlah atau aktivitas sel muda bukanlah hasil dari kerusakan pada pengobatan senolitik: penurunan jumlah mereka telah terjadi sebelum dimulainya pengobatan. Dengan demikian, masalahnya bukan bahwa terapi Senolytic berhenti bekerja atau menjadi destruktif dari waktu ke waktu: melainkan berfokus pada hanya satu jenis kerusakan, sementara penuaan menyebabkan penyakit karena akumulasi berbagai jenis kerusakan seluler dan molekuler di jaringan kami . Solusinya adalah menggabungkan penghancuran sel-sel tua dengan suntikan sel-sel fungsional baru yang segar menggunakan terapi sel . (Analisis kami tentang pekerjaan sebelumnya pada terapi Senolytic dalam model penyakit Parkinson untuk penggunaan klinis dalam terapi kombinasi).

Dan jika Anda kembali ke pertanyaan awal, itu juga akan menjadi solusi jika tiba-tiba ternyata banyak siklus terapi senolitik akan menyebabkan penuaan sel batang terlalu banyak. Tetapi, seperti yang telah kita lihat, semua bukti menunjukkan bahwa ini tidak akan menjadi masalah sepanjang hidup kita saat ini.