Talvez os pesquisadores em breve sejam capazes de aliviar a dor sem causar dependência e outros efeitos colaterais devastadores.

Cada vez que James Zadina publica um novo trabalho ou comunicado de imprensa, o telefone do laboratório de Nova Orleans começa a tocar. Os emails excedem a caixa. Pessoas de todo o país recebem mensagens reclamando de dor.

“Eles me ligam e dizem:“ Estou com dores terríveis. Quando o seu medicamento aparecerá? ”, Diz Zadina. E respondo: "Não posso dar a você agora, trabalho o mais rápido que posso". É tudo o que posso dizer. Mas é difícil. "

Nos últimos 20 anos, Zadina, pesquisadora da Escola de Medicina da Universidade de Tulane e do Sistema de Saúde dos Veteranos do Sudeste da Louisiana, esteve na vanguarda da batalha contra o antigo inimigo da humanidade: a dor física. Recentemente, seu trabalho encontrou uma nova urgência. Nos EUA, a mortalidade e apego aos opióides estão atingindo proporções epidêmicas e Zadina está tentando criar um novo tipo de medicamento para a dor que não apresenta os efeitos colaterais devastadores que os medicamentos comumente prescritos como a oxicodona.

Sua busca é complicada pelo fato de que os mesmos mecanismos que permitem que as drogas neutralizem efetivamente a dor são responsáveis ​​pelo vício e pelo abuso de drogas. Assim como o primo químico próximo da heroína, os opióides podem causar dependência física nas pessoas. Os pesquisadores tentam, há décadas, "separar propriedades viciantes de opiáceos e analgésicos", disse David Thomas, administrador do Instituto Estadual de Toxicodependência e um dos fundadores do Consórcio do Instituto de Dor do Instituto Estadual de Saúde. "Eles andam de mãos dadas."

Mas Zadina acredita que já está perto de sua separação. No inverno passado, ele e sua equipe publicaram um artigo na revista Neuropharmacology, que descrevia como eles aliviam ratos da dor sem os cinco efeitos colaterais mais comuns associados aos opioides, incluindo tolerância aumentada, função motora prejudicada e depressão respiratória, que a causa da maioria das mortes relacionadas aos opióides. O próximo passo é o teste em humanos.

Essa é apenas uma das muitas tentativas de acabar com os danos a longo prazo, ao mesmo tempo em que livra as pessoas da dor. Segundo o Instituto Estadual de Dependência de Drogas, até 8% dos pacientes que receberam analgésicos narcóticos para dor crônica desenvolvem um vício. Portanto, era difícil para os pacientes obter opióides como a codeína para reduzir a dor, diz Thomas. Essa situação começou a mudar nos anos 90. Novos opióides, como o Oxicodona (e as novas campanhas publicitárias de empresas farmacêuticas), atendem às demandas convincentes dos médicos que tratam a dor e os defensores de pacientes que afirmam que muitas pessoas com dor crônica - e que aproximadamente 100 milhões de americanos sofrem dessa doença - sofrem desnecessariamente.


A substância analgésica, endomorfina, reage com as células da medula espinhal de rato,

mas o pêndulo recuou tanto que os opióides se tornaram o remédio padrão, mesmo com melhores alternativas. Dan Clauw, diretor do Centro de Pesquisa em Fadiga e Dor Crônica da Universidade de Michigan, diz que muitos médicos dizem aos pacientes: "Fui ensinado que os opioides podem lidar com qualquer tipo de dor bem; se a dor é muito forte e você já está desesperado, eu Vou experimentar este medicamento, apesar do risco de dependência. "

As consequências foram devastadoras. Em 2014, o número de mortes por overdose de opioides ultrapassou 18.000, cerca de 50 pessoas por dia - três vezes mais que em 2001. E essas estatísticas ainda não incluem pacientes que mudaram para a heroína para satisfazer seus desejos. Funcionários dos Centros de Controle de Doenças compararam esse problema à epidemia de HIV na década de 1980.

Desenvolver analgésicos de melhor qualidade é difícil porque a dor em nosso corpo segue caminhos complexos. Os sinais que chegam ao cérebro, interpretados como dor, às vezes surgem de problemas na periferia ou na superfície do corpo, como no caso de cortes. Noutros casos, a fonte da dor é mais profunda: provém de danos nos nervos resultantes de uma ferida grave ou lesão nas costas. Pesquisadores, em particular Klauw, encontram evidências de que muitas síndromes de dor são causadas por um terceiro tipo de dor: um mau funcionamento no cérebro.

Mas a presença de mecanismos tão diferentes para a ocorrência de dor significa que existem várias maneiras diferentes de resolver o problema dos opióides. Enquanto Zadina e outros cientistas estão tentando eliminar as propriedades perigosas dos opioides, outros analgésicos podem atingir mecanismos corporais fundamentalmente diferentes.

Pare ela

A principal maneira de lidar com a dor é reduzir os sinais enviados pelo corpo ao cérebro.

Quase todos os nossos tecidos têm os chamados Extremidades nervosas “nociceptivas”, pequenas fibras que coletam informações e as transmitem ao sistema nervoso central e para processamento no cérebro. Essas fibras funcionam como sensores de dor. Algumas terminações nervosas respondem à pressão enviando impulsos elétricos para a medula espinhal, e então sentimos dor. Outras terminações respondem a mudanças de temperatura, criando sinais de dor se estivermos com muito frio ou muito calor. Depois de feridas, as células inflamatórias chegam a este local e liberam uma dúzia de substâncias químicas diferentes que fazem com que outras células lutem contra patógenos, limpam os detritos e começam a construir novas células. Mas essas mesmas células inflamatórias levam ao fato de que as terminações nervosas no local da lesão enviam mais sinais de dor. Em caso de dano local,por exemplo, quando você puxa o tornozelo ou torce o joelho, gelo ou medicamentos anti-inflamatórios como o ibuprofeno, podem abafar os sinais de dor.

Mas, às vezes, após uma lesão grave, amputação, dano do nervo diabético, as fibras nervosas ou as células das quais eles se originam mudam fisicamente. Alguns genes podem ser ativados ou desativados neles. Isso muda o número ou tipo de máquinas celulares ativas conhecidas como canais de sódio - proteínas que se destacam das células e regulam sua capacidade de gerar impulsos elétricos. As células nervosas podem se comunicar através desses impulsos e a atividade repentina de canais de sódio adicionais pode fazer com que o nervo emita impulsos como uma metralhadora "espontaneamente, mesmo na ausência de estímulos ameaçadores", explica Stephen Waxman, professor de neurologia em Yale, gerenciando o Centro de Pesquisa em Neurologia e Regeneração do Hospital de Veteranos de Connecticut.Esses impulsos causam dor intensa às pessoas. Uma causa comum é a quimioterapia. "Às vezes as dores são tão intensas que as pessoas dizem:" Eu não a suporto ", diz Waxman. "Prefiro morrer de câncer do que sofrer com o tratamento."

Existem nove tipos de canais de sódio. A medicação para dor usada pelos dentistas pode diminuir tudo localmente de uma só vez. Mas essa abordagem não funcionará no caso geral, pois alguns desses canais estão presentes no cérebro e no sistema nervoso central. Mas Waxman faz parte da espinha dorsal dos pesquisadores que procuram maneiras de influenciar apenas um canal-chave. Ele descobriu sua importância estudando pessoas com anormalidades genéticas que impedem a formação desse canal. Esse canal está ausente em seu corpo e eles vivem sem sentir dor. Por outro lado, as pessoas nascidas com uma versão hiperativa deste canal sentem "como se seu corpo estivesse em contato com a lava", diz Waxman.

Com base nas descobertas de Waxman, a Pfizer testou cinco pacientes. Além disso, analgésicos semelhantes já estão sendo desenvolvidos. Teoricamente, eles não devem ter efeitos colaterais graves.

O que nos leva de volta aos opióides.

Interruptor de movimento

Nossos nervos periféricos, que nos enviam sinais de dor, vão para a coluna vertebral, onde se conectam às células nervosas que transmitem mensagens ao sistema nervoso central e aos neurônios no cérebro, após o que começamos a sentir dor.

É aqui que todos os opióides, da oxicodona à heroína e morfina, fazem sua mágica. Eles fazem isso anexando-se aos receptores mu nas articulações onde as células nervosas se encontram. Isso faz com que o switch clique, reduzindo a capacidade dessas células de emitir sinais. E quando as fibras nervosas na periferia do corpo enviam sinais de dor ao cérebro, os neurônios que nos fazem sentir dor não respondem.

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Ao contrário dos opióides endógenos, os analgésicos geralmente ativam células específicas no sistema nervoso central, conhecidas como glia. Glia limpa os resíduos celulares no corpo e ajuda a controlar a resposta a lesões no sistema nervoso central. Após a ativação, eles produzem substâncias inflamatórias que podem fazer com que o corpo registre mais sinais de dor. Muitos pesquisadores acreditam que o aumento da ativação das células da glia pode ser viciante, razão pela qual os opióides perdem a eficácia ao longo do tempo e o paciente precisa de doses aumentadas para obter o efeito. No final, essas doses podem levar a problemas respiratórios mortais.

Tudo isso poderia ter sido evitado se Zadina pudesse desenvolver um opioide sintético, mais semelhante às substâncias do próprio corpo - aquelas que atuam nos receptores mu sem afetar as células da glia. Nos anos 90, ele e sua equipe isolaram um composto neuroquímico desconhecido no cérebro, uma substância para alívio da dor chamada endomorfina. Desde então, ele tenta criar sua versão sintética aprimorada.

E uma das versões era um medicamento testado por Zadina em ratos, descrito em um artigo publicado no inverno passado na revista Neuropharmacology. Como com outros compostos desenvolvidos por ele, essa versão não se mostrou pior, e talvez melhor, da morfina no alívio de dores de animais sem causar efeitos colaterais. Agora ele está negociando com vários investidores e empresas de biotecnologia interessadas em transformar essa substância em medicamento. Quando ele e seus colegas encontrarem dinheiro suficiente para abrir sua empresa ou assinar um contrato com um parceiro licenciado, eles solicitarão aprovação para realizar testes em humanos com antecedência. "Até você testá-lo em público, você não saberá", diz ele.

O medicamento de Zadina provavelmente ativará áreas do cérebro relacionadas à recompensa e pode levar a euforia leve, o que pode levar alguém ao vício. Mas o vício rápido que geralmente ocorre com os opioides - e os sintomas de abstinência que acompanham as pessoas que param de tomar drogas - têm maior probabilidade de desaparecer. “Quero eliminar o dilema enfrentado por médicos e pacientes:“ Elimino completamente a dor com o risco de causar dependência, ou não a elimino completamente, porque não quero usar opióides? ”, Diz Zadina. "Este é o meu principal incentivo."

Mas, mesmo que este novo medicamento seja bem-sucedido, nem ele, nem novos analgésicos que trabalham com canais de sódio serão capazes de lidar com um novo tipo de dor, cuja existência não sabíamos até recentemente - dor que não responde aos opioides. Garra de Michigan estuda esse tipo de dor nos últimos 20 anos. Com base nas imagens do cérebro, ele determinou que era devido ao mau funcionamento dos neurônios, e não por um problema no local que parece ser uma fonte de dor. Ele acredita que esta é a causa mais comum de dor em jovens que sofrem de doenças que intrigam os médicos, incluindo a fibromialgia.certas dores de cabeça e síndrome do intestino irritável. O que esses pacientes devem substituir seus opioides prescritos com frequência? Muitos, segundo Klauw, devem tomar medicamentos que eliminem a ativação anormal dos neurônios, aumentando os neurotransmissores. Alguns medicamentos desenvolvidos como antidepressivos podem atingir esse efeito.


Imagem de um artigo de 1998 que comprova a presença de endomorfina na maneira como a dor é transmitida ao cérebro.Thomas

do Instituto Estadual de Saúde acredita que a pesquisa de Klauw prova que os opióides são prescritos com muita freqüência hoje em dia.

"Se você sofreu um acidente, foi ferido em uma batalha, seu braço foi arrancado ou algo assim, e isso realmente machuca você, eles cortam os fortes muito rapidamente", diz Thomas. "Mas agora eles são usados ​​em muitos casos diferentes em que os opioides não beneficiam o paciente a longo prazo."