À luz dos meus sonhos de
terapia gênica com a ajuda dos fatores Yamanaki , Liz Parrish decidiu refrescar a memória dos detalhes do auto-experimento. De repente, ela concorda em atuar como a primeira paciente da terapia Yamanova? Não, estou brincando, é claro, mas há alguma seriedade nessa piada. Eu realmente acho que a terapia genética para propina epigenética tem potencial terapêutico. E por cerca de US $ 15-20 milhões, esse potencial pode ser levado ao início dos ensaios clínicos ou refutado.
Enfim, voltando do céu para a terra - o que Liz Parrish se apresentou? De acordo com suas garantias, Liz se apresentou a 2 terapias genéticas diferentes usando vetores virais adeno-associados (AAV): o gene da telomerase hTERT e o gene FS da folistatina (projetado para inibir a miostatina).
Deve-se esclarecer que, provavelmente, não foram duas variedades de AAV, mas muito mais, pois Liz precisava preparar um AAV específico para cada tipo de tecido alvo. E então ela teve que entregar este AAV em particular neste tecido alvo. Isto é o que eu entendi nesta entrevista com Liz no Longecity Now:
http://www.longecity.org/media/Liz_Parrish_LongeCity_Now2016.mp3Vale a pena notar que o AAV não se integra deliberadamente no genoma - ou seja, para as células que se dividem, as células filhas NÃO receberão os genes que foram entregues à célula original usando o AAV. Mas eles terão telômeros alongados, desde que o gene hTERT funcione conforme o esperado na célula mãe:
https://www.addgene.org/viral-vectors/aav/aav-guide/O fato de Liz realmente ter se injetado algum tipo de injeção (sim, céticos, eu ouvi você) é confirmado pelo diretor de um documentário sobre ela que filmou esse procedimento na Colômbia:
A MIT Technology Review tentou confirmar aspectos da história de Parrish conversando com Matthew Andrews, diretor de cinema de Los Angeles, que disse que estava deixando o tratamento de Parrish em setembro - um modesto consultório médico com um médico e uma enfermeira que também fizeram exames de sangue . “Era uma sala de tratamento, não havia aparelhos particularmente de alta tecnologia. Ela estava deitada na cama sem anestesia, recebendo injeções e conectada a um conta-gotas ”, disse ele. “Era chato do ponto de vista de um observador externo, embora eu, é claro, não saiba o que estava acontecendo dentro do corpo.
https://www.technologyreview.com/s/542371/a-tale-of-do-it-yourself-gene-therapy/
A propósito, de acordo com Liz, a terapia com AAV entregou com sucesso o gene da telomerase hTERT em apenas 20% de suas células. Ela afirmou isso em sua apresentação na Digital October em Moscou, 22 de junho de 2016 (aproximadamente 1:46:41 neste vídeo):
Por que Liz escolheu esses tratamentos específicos? Michael Fossel e Bill Andrews vêm conversando sobre o potencial antienvelhecimento da telomerase há muitos anos. Maria Blasco confirmou uma abordagem específica ao uso da terapia TERT em camundongos, onde ela estendeu a sobrevida média e a idade máxima dos camundongos em dois grupos - um recebeu injeções de TERT aos 420 dias de idade (um aumento na sobrevida média em 24% e um aumento de 13% no máximo). esperança de vida) e a outra aos 720 dias (aumento da sobrevida média em 20% e aumento da expectativa de vida máxima em 13%):
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494070/A propósito, Michael Fossel disse que aconselhou Liz várias vezes, pois estava trabalhando no início de ensaios clínicos de uma abordagem muito semelhante à terapia hTERT para pacientes com doença de Alzheimer:
Nossa empresa de biotecnologia, Telocyte, pretende fazer quase a mesma coisa, mas com várias diferenças importantes: usaremos apenas uma terapia - terapia com o gene da telomerase (hTERT), e pretendemos realizar testes em humanos com aprovação do FDA, com o procedimento harmonização do IRB, bem como o uso de padrões de produção de terapia GMP.
Ao mesmo tempo, aplaudo a coragem de Liz em usar a si mesma como objeto de pesquisa. Usar-se como sujeito remove grande parte das críticas éticas que seriam mais relevantes se Liz usasse outros pacientes. Como muitos outros, vemos a necessidade urgente de desenvolver e implementar intervenções terapêuticas mais eficazes: os pacientes não apenas sofrem, mas também morrem enquanto tentamos avançar. No caso da doença de Alzheimer, por exemplo (nosso principal objetivo terapêutico para o Telocyte), infelizmente, atualmente não existem tratamentos eficazes e uma enorme população de pacientes é forçada a morrer enquanto estamos desenvolvendo um novo tratamento para eles. Uma abordagem lenta e equilibrada para procurar tratamento dificilmente é bem-vinda por eles em tal situação.
E ainda ...
Decidimos seguir uma abordagem padrão - com a aprovação do FDA em testes em humanos - por três razões que consideramos importantes: 1) queremos garantir a segurança, 2) queremos garantir a eficiência e 3) queremos garantir a confiança. A questão da segurança não é fácil: a doença de Alzheimer é fatal; portanto, a segurança aqui pode parecer menos importante que a eficácia. E realmente acreditamos que não há razão para não tentar terapia experimental para pacientes desesperados se os riscos facilmente removíveis forem removidos com antecedência (por exemplo, usando processos de produção seguros para vetores virais). A questão da eficácia também não é fácil: alguém diz que você precisa experimentar qualquer terupia, mesmo que remotamente eficaz. Mas não vemos razão para usar terapia minimamente eficaz se pudermos oferecer a terapia mais eficaz usando apenas um pouco mais de prudência e cuidado. A questão da confiança também não é simples: alguém afirma que basta apenas curar pelo menos um paciente da doença de Alzheimer. É assim, mas apenas com a condição de que eles acreditem que realmente o curamos. Mas se ninguém acredita em nós, o fato de termos curado alguém sozinho não ajudará milhões de outros pacientes.
http://www.michaelfossel.com/blog/?p=139
Quanto à segunda terapia de Liz usando o gene da folistatina, pelo que entendi, essa abordagem foi previamente testada em mim pelo parceiro de Liz e co-proprietário da BioViva, Jason Williams. A propósito, Williams já havia desenvolvido várias outras terapias experimentais de AAV genético e também tem sua própria clínica na Colômbia, onde oferece algumas dessas terapias aos pacientes (mas Liz não passou por seus procedimentos em sua clínica):
http://www.neuralgene.com/technology-pipeline.cfmA terapia específica de FS AAV que Liz se apresentou já passou com sucesso na segunda fase do IC na Grã-Bretanha e agora está passando pela terceira:
http://www.nature.com/mt/journal/v23/n1/full/mt2014200a.htmlPergunta: Por que testar duas terapias tão diferentes ao mesmo tempo? Liz diz que espera um efeito sinérgico e que existem evidências de que a terapia com FS pode esgotar as células-tronco, e que a terapia hTERT deve ajudar a evitar isso.
Os primeiros resultados da terapia relatados pelo BioViva foram que os telômeros dos linfócitos Lys se estenderam de 6.710 para 7.330 pares de bases após o tratamento. A afirmação de que isso é equivalente a "reverter 20 anos de encurtamento de telômeros", embora pareça patético, tem alguma justificativa científica, já que a velocidade média do encurtamento de telômeros de leucócitos é de cerca de 30 pares de bases por ano:
Durante o envelhecimento normal, os telômeros são reduzidos em auxiliares T CD4 +, células T citotóxicas CD8 + e células B produtoras de anticorpos com uma taxa anual de 19 a 35 pares de bases
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10903716
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12437664
Ao mesmo tempo, algumas pessoas observam que o alongamento dos telômeros em 9% está dentro de 8 a 10% do erro de medição qPCR, mas pelo que li sobre qPCR, 8 a 10% é um erro interlaboratorial ou interétodo, e não um erro ao usar o mesmo equipamento no mesmo laboratório. Ou seja, você pode ver uma diferença de 10% nos resultados ao testar a mesma amostra em dois laboratórios diferentes ou usar dois métodos diferentes. Mas Liz afirma que seus telômeros foram medidos antes e depois de receber tratamento no mesmo laboratório - o SpectraCell Laboratories.
Além disso, Liz afirma que os resultados foram confirmados por duas outras organizações científicas: a ONG belga HEALES e a Fundação Britânica para Pesquisa Biogerontológica. Portanto, a probabilidade de que a diferença de 9% seja devida a um erro de medição me parece muito menor do que a probabilidade de que essa diferença seja devida a mudanças biológicas reais. Obviamente, por uma questão de confiança, seria necessário analisar todas as amostras de Liz usando outros métodos (não qPCR, mas TRF, por exemplo) e em outros laboratórios. Espero que isso seja feito.
A propósito, devo observar que permanece a questão de quão independentes são as organizações científicas acima, já que a HEALES está associada à ILA (International Longevity Alliance), onde Liz é membro do conselho de administração, e a Fundação Britânica de Pesquisa Biogerontológica é chefiada por Avi Roy, que também é Diretor de Ciência, BioViva.
A propósito, em uma conferência de imprensa em Moscou, Liz disse que enviou algumas de suas amostras antes e depois da terapia ao laboratório de George Church em Harvard, que prometeu realizar uma análise detalhada delas, incluindo testes para avaliar a mudança de metilação (na esperança de ver " um perfil "mais jovem de
horas de
metilação identificado nas obras de Steve Horvath). Liz fala sobre isso no mesmo vídeo (em torno de 1:48:41):
George Church é, é claro, legal, porque ele é quase Einstein da genética moderna, mas ... ele é um membro do Conselho Científico da BioViva. Vamos esperar que, com o tempo, haja uma terceira parte completamente independente que se comprometa a confirmar os resultados de Liz, de preferência usando outro método de medição de telômeros. Na mesma conferência de imprensa, Liz disse que estava pronta para fornecer suas amostras para testes em laboratórios independentes, desde que fossem realmente respeitáveis.
Em março de 2017, Liz divulgou um comunicado de imprensa com seus últimos resultados de suas análises:
https://bioviva-science.com/blog/2017/3/2/dual-gene-therapy-has-beneficial-effects-on-blood-biomarkers-and-muscle-compositionLá, ela afirma que os dados de ressonância magnética de seus quadris mostram uma diminuição no marmoreio dos músculos, ou seja, uma diminuição na quantidade de depósitos de gordura intramusculares, o que pode ser considerado como um efeito positivo da terapia com folistatina:
Mas, talvez, a diferença visual entre as imagens se deva apenas a uma melhoria na resolução da ressonância magnética: a imagem antiga foi tirada em um dispositivo de 1 Tesla e a nova foi de 1,5 Tesla. Além disso, parece-me que as imagens foram obtidas de locais ligeiramente diferentes nos quadris - imagens mais recentes, a julgar pela distância entre as pernas, foram tiradas das fatias ligeiramente mais baixas da pelve do que as antigas. E quanto mais baixos os padres, menor a porcentagem de gordura nas pernas. Embora, talvez Liz apenas tenha aberto um pouco mais as pernas no último teste.
A propósito, nos dados recentes de Liz, foi interessante observar um nível bastante alto (1,6) de proteína C reativa antes da introdução da terapia gênica e uma diminuição subsequente da PCR para 0,2 em fevereiro de 2016. Seria interessante saber qual era o valor da PCR na rodada de testes de 2016 - Liz fornece valores de glicose e triglicerídeos a partir de agosto de 2016, mas não a PCR.
Concluindo, mencionarei algumas críticas a respeito do uso do comprimento de telômeros de linfócitos como marcadores de “rejuvenescimento”:
- (A) a medição de telômeros de linfócitos não é uma boa métrica em princípio, uma vez que eles apresentam muita variação no comprimento dos telômeros
- (B) o comprimento médio dos telômeros, especialmente nos glóbulos brancos (WBC), pode flutuar naturalmente por um período bastante curto de tempo (menos de 2 anos)
No item (A), Michael Fossell escreveu uma postagem detalhada em seu blog, então apenas darei um link para ele:
http://www.michaelfossel.com/blog/?p=182E de acordo com o item (B) - sim, o comprimento médio dos telômeros pode, aparentemente, às vezes aumentar espontaneamente, embora não tanto quanto no caso de Liz, e isso acontece com pouca frequência (em 10-15% dos casos). Aqui estão dois bons trabalhos sobre o tema:
http://www.clinsci.org/content/128/6/367.fullhttps://www.hindawi.com/journals/jir/2016/5371050/Este gráfico do último trabalho é especialmente indicativo - como podemos ver, por 18 meses, pessoas suficientes aumentaram os telômeros (todos os pontos estão acima de zero):
A propósito, alguns céticos hardcore exigem evidências de que Liz realmente introduziu os genes reivindicados. Em princípio, isso poderia ser verificado de forma barata e rápida usando RT-qPCR nos linfócitos Lys antes e após a terapia: se o AAV entregasse seus genes, veríamos a diferença nas curvas. Talvez o laboratório de George Church pudesse ter feito essa análise. Mas não acho que isso seja necessário, porque mentir francamente sobre a introdução desses genes para você mesmo e enviar suas amostras para George Church seria o auge da idiotice.