Correlação não significa causalidade. Esta frase é martelada na cabeça de todos os que estudam estatística desde as primeiras lições. Além disso, a correlação, é claro, sugere essa mesma causalidade - geralmente para dois parâmetros correlatos, se não uma relação causal direta, então pelo menos uma causa externa comum. Um dos meus exemplos favoritos: as vendas de sorvetes se correlacionam bem com o número de afogados, mas ambas as variáveis são independentes umas das outras e são devidas ao terceiro fator - o clima.
Na luta contra o envelhecimento, novas e novas hipóteses de alguma Grande Terapia estão constantemente aparecendo e entrando em moda, o que ajudará a obter uma vitória decisiva nessa luta. Há não muito tempo atrás, era Sua Majestade Telomerase, mas há alguns anos ela foi removida do trono dos
senolíticos - um meio de combater
as células senescentes . Estas são
células zumbis que não apenas cumprem suas funções e ao mesmo tempo se recusam a morrer, mas também envenenam tudo ao seu redor, destacando um coquetel de substâncias pró-inflamatórias chamadas “
fenótipo secretório associado à senescência ” ou SASP.
É verdade que, como costuma acontecer, a correlação pode novamente tentar mostrar sua astúcia e nos direcionar para a trilha errada: o fato de o corpo se tornar células mais senescentes com o envelhecimento não significa que elas são suas motivadoras. E é muito provável que eles se tornem uma trilha tão falsa. Pesquisas recentes de Andrei Gudkov - professor, doutor em ciências biológicas, fundador e diretor científico da empresa de biotecnologia Cleveland BioLabs e, em geral, um dos biólogos russos de maior sucesso no exterior - cujos resultados ele
apresentou na conferência Scripps sobre envelhecimento da biologia em janeiro de 2017, me fazem mais para ter certeza disso. Em geral, para mim, é muito interessante, eu diria mesmo dados revolucionários. Aqui está a apresentação completa em vídeo, veja, você não vai se arrepender:
Observações experimentais
O que Andrei disse tão revolucionário? E aqui está o que:
- Em camundongos irradiados na décima semana de vida com uma dose de radiação "fatal" de 11 Gy (aparentemente essa dose é fatal se a medula óssea do doador não for transplantada imediatamente após os camundongos, como foi feito nos experimentos de Gudkov), nenhuma célula senescente é detectada mesmo através 30 semanas após a exposição. O que é muito estranho, porque a irradiação in vitro (em culturas de células) é uma maneira garantida de enviar uma parte significativa das células para um estado senescente (aqui, na foto abaixo, os aglomerados escuros são células senescentes; observe quantos existem quando irradiados com uma dose de 11 Gy de cultura de células ):
- Além disso, o índice de fragilidade em camundongos irradiados, um ano após a radiação, foi melhor do que nos camundongos controle que não receberam irradiação, e os camundongos irradiados viveram não menos que os controles (RV médio em 90 semanas versus 120 controle, e o RV máximo de camundongos irradiados foi de 120 semanas versus 135 semanas em outro experimento):
- Ao mesmo tempo, não apenas as células senescentes não são detectadas nos camundongos, mas o perfil de citocinas da resposta inflamatória não difere dos camundongos controle, o que não pode ser dito dos camundongos irradiados antigos, cuja resposta inflamatória é muito maior (a mesma inflamação ). Ou seja, o sistema imunológico após a irradiação funciona perfeitamente no mesmo nível que o dos pares não irradiados. Aqui, no entanto, é importante lembrar que a medula óssea dos camundongos irradiados é doadora e que é ele quem é a fonte das células-tronco hematopoiéticas, os precursores da grande maioria das células imunes (macrófagos teciduais e outros residentes imunes aos tecidos são uma exceção). Mas, de qualquer forma, é muito estranho ver que a radiação não afeta a resposta inflamatória ou o número de células senescentes. O slide abaixo mostra camundongos irradiados (3ª linha) com 40 semanas de idade, em comparação com camundongos não irradiados com 40 semanas (1ª linha) e 98 semanas (2ª linha). É claramente visto que células senescentes (manchas azuis) estão presentes apenas em camundongos não irradiados com 98 semanas de idade. A última coluna à direita é o perfil de citocinas da resposta imune:
- A propósito, a transcrição de camundongos irradiados e não irradiados com 40 semanas de idade é quase idêntica, em contraste com o transcriptoma de camundongos com 98 semanas de idade:
- E a resistência ao câncer em ratos irradiados é geralmente mais alta. No modelo de câncer induzido, quando os ratos são injetados com células de melanoma (células de melanoma B16 ), os ratos irradiados viveram mais do que os não irradiados, embora tenham muito mais metástases pulmonares:
- E os tumores cancerígenos nos camundongos irradiados cresceram muito mais lentamente (curva vermelha versus verde), e a taxa média de sobrevivência foi 3,5 vezes maior que os não irradiados (ou seja, ainda melhor que a taxa de sobrevivência média igual no experimento anterior):
A hipótese de Andrei Gudkov
Qual é a hipótese de Andrei Gudkov sobre esse assunto? O que, na opinião dele, explica todas essas observações misteriosas resumidas no slide abaixo?
A hipótese é a seguinte: quando ocorre dano ao DNA, a maioria das células (não mortas imediatamente com apoptose) nas quais o corpo não pode ser reparado imediatamente não pode ser imediatamente transformada em senescente (como na opinião de Andrey, a hipótese geralmente aceita hoje no slide acima ) e congela em um determinado estado denominado DSPC (
Células Propensas Senescentes Dormentes ou "células pró-senescentes latentes").
Ou seja, essas células continuam a viver e a funcionar, e se tornam senescentes apenas se elas precisam compartilhar, mas então o sistema imunológico (inato) entra em jogo, no qual a função de capturar e matar células senescentes é perfeitamente ajustada - macrófagos e imunoglobulinas são responsáveis por isso. M (IgM). Esquematicamente, a nova hipótese de Andrei é assim:
É verdade que Andrei acredita que tudo o que foi dito acima é verdadeiro apenas para células
mesenquimais e as células epiteliais após a irradiação seguem o caminho mais alto na lâmina acima, ou seja, as quebras de DNA são reparadas imediatamente. Em apoio ao fato de as células mesenquimais estarem cheias de falhas, Andrei cita dados de que os ratos irradiados contêm
uma ordem de magnitude mais quebras de DNA de fita dupla:
Se Andrei verificou as células epiteliais em busca de rupturas de fita dupla para testar sua hipótese de que as rupturas foram reparadas imediatamente, não sei. Mas com base em dados experimentais sobre células mesenquimais, Andrei acredita que após a irradiação, quase 100% deles se tornam "pró-senescentes" (DSPC), como ele escreve neste slide:
E o fato de que durante a divisão eles se tornam senescentes e são mortos pelo sistema imunológico, de acordo com Andrey, explica a melhor resistência dos camundongos irradiados ao câncer - o tumor não pode crescer rapidamente, uma vez que novos vasos sanguíneos projetados para suprir o sangue crescem de tal maneira. os ratos são muito mais lentos porque as células progenitoras desses vasos são pró-senescentes.
Andrei provou a pró-senescência de tais células experimentalmente - em uma cultura celular, as células de camundongos irradiados quase imediatamente se tornam senescentes e não crescem, em contraste com as células de camundongos de controle:
O que mais, de acordo com Andrei, confirma essa hipótese, é que, com uma dieta hipercalórica (ou
gordurosa , para ser mais preciso), os ratos irradiados morrem ainda mais rápido. É verdade que, em outros experimentos, foi demonstrado que uma dieta gordurosa em si mesma diminui a vida de ratos, e o fato de o grupo controle não irradiado em uma dieta gordurosa também perder cerca de 10% da população simultaneamente com o grupo irradiado, aos meus olhos, gera algumas dúvidas. . Portanto, eu gostaria muito de ver a curva de sobrevida completa para controle não irradiado em uma dieta gorda:
Sistema Imunológico - Lixadeira de Floresta
Como Andrei mostrou que o sistema imunológico é responsável por controlar e eliminar as células senescentes? Muito linda Ele colocou as células senescentes em uma construção semelhante a uma gaiola de metal para mergulhadores de tubarão e implantou essas estruturas em um mouse. E então ele olhou para que tipo de tubarão eles estavam navegando. Os macrófagos (com o ambiente habitual de outras células imunológicas - eosinófilos, etc.) acabaram sendo tubarões.
Aqui, neste gráfico, é mostrado que, sem “células” protetoras, as células senescentes desaparecem muito rapidamente (a população diminui 100 vezes) após a implantação no mouse (curva verde) e quando são colocadas em uma cápsula protetora, tornando-as inacessíveis a qualquer outra célula, seus números praticamente não diminui (curva azul):
E aqui estão os tubarões: macrófagos. E, surpreendentemente, esses próprios macrófagos começam a expressar um marcador senescente de beta-galactosidase, que anteriormente era considerado um marcador de células exclusivamente senescentes. Não entendo por que isso está acontecendo, e Andrey, na minha opinião, também.
Além disso, Andrei também mostrou em outro experimento que uma parte significativa das células que anteriormente considerávamos senescentes são macrófagos, que dificilmente são senescentes (isto é, eles não secretam
SASP - o coquetel de fatores pró-inflamatórios já mencionado), mas, provavelmente, espalhados entre a população de células senescentes reais, como combatentes no campo de batalha:
A principal questão para mim e para Andrei é por que esses lutadores lidam tão bem com células senescentes antes de envelhecerem e depois param de lidar abruptamente. Aqui nossos pontos de vista divergem. Andrei acredita que, com a idade, um certo recurso do sistema imunológico se esgota, e é por isso que ela deixa de lidar com eles. E em ratos irradiados, esse recurso é usado mais rapidamente, porque há muito mais células senescentes:
Obviamente, eu não concordo com a hipótese do recurso. Não consigo imaginar que 11 Gy de radiação, que transforma 100% das células mesenquimais em células pró-senescentes, comece a esgotar o recurso somente após um ano, e mesmo assim reduz o pâncreas médio em apenas 28% e o pâncreas máximo em 18 a 20%.
Ao mesmo tempo, estou muito interessado em saber por que as células epiteliais, de acordo com a hipótese de Andrew, são salvas desse destino. Parece-me importante entender o que exatamente aconteceu em ratos irradiados com tecidos em rápida divisão e como isso se encaixa na hipótese de células pró-senescentes. De fato, no corpo existem algumas populações que se renovam rapidamente: intestino, estômago, pulmões, sistema reprodutivo (o sistema sanguíneo não conta, pois é formado principalmente pela medula óssea, que foi transplantada de doadores intactos para ratos irradiados):
Além disso, não está muito claro para mim como as células mesenquimais dos camundongos irradiados conseguiram continuar a funcionar e sintetizar corretamente as proteínas corretas para sua vida se tivessem muitas vezes mais quebras de DNA (afinal, as proteínas são construídas usando DNA). A propósito, esse é outro excelente contra-argumento contra a hipótese de “envelhecimento da acumulação de mutações” (afinal, há alguém que acredita nessa hipótese ...). Se você se lembra, as quebras de DNA de fita dupla em ratos irradiados eram
uma ordem de magnitude maior.
De qualquer forma, vejo um conceito muito mais plausível de uma redução programada na qualidade dos mecanismos de reparo, que na juventude, mesmo após uma mega-dose de radiação, não permite o aparecimento de células senescentes e, na velhice, causa números semelhantes em ratos de controle.
Ao mesmo tempo, uma dieta gordurosa é um sinal para o relógio interno acelerar o envelhecimento. E a restrição calórica é o sinal oposto, prolongando significativamente a vida de ratos comuns. Sim, doses subletais de radiação (25 a 50 vezes mais que o fundo), a propósito, também prolongaram a vida dos ratos em 20%. O que, no meu entender, não se encaixa bem em nenhum conceito de recurso. A propósito, seria interessante ver o efeito da restrição calórica em ratos irradiados.
Então, o que há com o senolítico?
Andrei tem seu próprio senolítico,
EBS3899 (da
Everon Biosciences ), que funcionou bem em culturas de células, mas quando traduzido em um organismo vivo, segundo Andrei, foi muito menos eficaz: o efeito de um aumento da ALS em 13% foi observado apenas em ratos machos, e somente se o senolítico foi usado na 89a semana de vida (a aplicação anterior para aumentar o pâncreas não levou, como seu uso em mulheres):
Portanto, a principal conclusão de Andrei, como eu o ouvi, é que precisamos procurar ferramentas para influenciar outros mecanismos de envelhecimento (chaves ajustáveis na lâmina) se quisermos obter um aumento muito maior no pâncreas:
E é difícil discordar de Andrey.
A propósito, talvez até Ned David, chefe da Unity Biotechnology, a maior startup para o desenvolvimento da Senolítica, na qual Peter Thiel e Jeff Bezos investiram, concorda com ele. David
já se encontrou duas vezes com Juan Carlos Ispisua Belmonte, o autor do
meu trabalho favorito , e em março de 2017 eles já discutiram algumas próximas etapas possíveis.
Bem, com grande interesse, acompanharemos o desenvolvimento futuro dos eventos.