Apesar de ainda não haver consenso sobre o que é o envelhecimento - um programa ou um acidente - quase todos os gerontologistas concordam em uma coisa: por todos os sinais clínicos, o envelhecimento é uma doença da qual morre a grande maioria da população mundial. Devemos e, o mais importante, podemos combatê-lo, se queremos prolongar o período de uma vida humana saudável, derrotar doenças dependentes da idade e, a longo prazo, livrar-nos completamente da necessidade de morrer. Então, para mim, é tão completamente irrelevante de que lado os cientistas abordarão essa questão - "programática" ou "aleatória". Apenas para decidir.
O fato de que o envelhecimento acabará sendo derrotado, não tenho dúvida. Pelo menos porque o progresso científico e tecnológico só está ganhando força de ano para ano: por exemplo, há alguns anos, manipulações epigenéticas ou tecnologias como o CRISPR pareciam fantásticas. A propósito, o CRISPR inspirou tanto o famoso geneticista George Harvard George Church que
previu a derrota do envelhecimento por 10 anos. E embora seja difícil para mim compartilhar
esse otimismo de um grande cientista, a probabilidade de que, pelo menos 50 anos depois, seja desenvolvido o tratamento para interromper o envelhecimento, é muito alta. Além disso, acho que é possível realizar dentro de 15 a 20 anos, se, é claro, expandir significativamente o número de estudos nessa área.
George ChurchBem, tudo bem, vamos descer do céu à terra e dar uma olhada no caminho que a ciência (e os investidores) percorreram. Esse caminho é completamente infeliz - os mortos com tranças estão de ambos os lados.
Para onde vai o dinheiro
Se falamos de financiamento público, a situação, para dizer o mínimo, não é muito animadora. O envelhecimento ainda não foi oficialmente reconhecido como uma doença no nível da OMS; muito menos é alocado para pesquisas sobre seus mecanismos fundamentais do que para estudar seus "derivados" - doenças relacionadas à idade, como câncer e Alzheimer.
É assim que as coisas estão nas três principais organizações internacionais que lidam com o envelhecimento. O Instituto Buck de Pesquisa sobre Envelhecimento, por exemplo, vive com um orçamento de US $ 40 milhões por ano, enquanto o Instituto Salk gasta um pouco mais - US $ 110 milhões. O Instituto Nacional do Envelhecimento, um departamento dos Institutos Nacionais Americanos de Saúde, cujo objetivo é estudar o envelhecimento, gasta à primeira vista uma quantia muito mais impressionante de US $ 1,4 bilhão por ano, mas, à segunda vista, verifica-se que sua parte principal se destina ao estudo da doença. Alzheimer e o desenvolvimento de uma terapia eficaz contra ela, e não para combater a causa raiz - o envelhecimento em si.
Os investidores privados também não têm pressa em ajudar na batalha com o "
dragão tirano ": uma série de falhas no mercado antienvelhecimento levou ao fato de que os investimentos nessa área são mais como caridade e poucas pessoas esperam encontrar seu "unicórnio" aqui. Na melhor das hipóteses, a pesquisa terminou com o reabastecimento nas fileiras de suplementos alimentares, na pior das hipóteses - com o fechamento dos projetos mais promissores.
Os melhores geroprotetores desenvolvidos nos últimos 40-50 anos conseguiram aumentar a expectativa de vida de alguns organismos modelo (vermes, camundongos) em apenas 20% a 30%. Os resultados dificilmente podem ser considerados excelentes, especialmente considerando que limitar as calorias aos mesmos camundongos ou ratos prolongou a vida em 40% a 50%, mas em primatas acabou sendo
praticamente ineficaz . Ou seja, por enquanto, não há nada para as pessoas que garanta a extensão da vida não apenas em 40%, mas em pelo menos 15%.
Além disso, mesmo em camundongos, nenhum geroprotetor foi capaz de mostrar melhor eficácia do que a restrição calórica: nem a
metformina , nem a
rapamicina , nem o transplante do
timo (glândula do timo), responsável pelo funcionamento do sistema imunológico. Nenhuma sinergia significativa foi encontrada com o uso simultâneo de vários geroprotetores de uma só vez - por exemplo, a combinação de meformina e rapamicina
não conseguiu atingir nem 25% da extensão da expectativa de vida média. Outras abordagens, como a
modulação da via de sinalização Wnt ou
a transfusão de sangue de jovens doadores, também demonstraram eficácia duvidosa.
E isso sem mencionar outras decepções igualmente impressionantes.
Telomerase
Em 2015, quase o mundo inteiro estava discutindo um experimento ousado que Elizabeth Perrish, CEO da BioViva, se propôs: uma americana decidiu tentar a terapia genética que evita o encurtamento dos telômeros, um dos
mecanismos celulares do envelhecimento . Eu já escrevi mais sobre esse experimento
aqui .
Elizabeth PerrishEla foi inspirada por uma etapa tão arriscada, provavelmente, pelos resultados que o grupo de Maria Blasco do Centro Nacional de Investigações Oncológicas da Espanha (CNIO) conseguiu
obter : a terapia genética com telomerase poderia aumentar a vida média e máxima dos ratos, no entanto, apenas 24%.
Maria BlascoOutros gerontologistas também esperavam o potencial antienvelhecimento da telomerase, por exemplo, Bill Andrews (William Andrews), fundador da Sierra Sciences (cuja equipe identificou, a propósito, o gene da telomerase humana), e Michael Fossel (Michael B. Fossel), professor de medicina clínica da Universidade Universidade Estadual de Michigan.
Infelizmente, não foi possível obter resultados mais impressionantes da telomerase, e sua popularidade logo diminuiu. O experimento de Perrish foi recebido com ceticismo e não ajudou a "abordagem da telomerase" a se estabelecer no mercado. Talvez em alguns anos seus resultados sejam mais óbvios e "ressuscitem" a telomerase, mas, aparentemente, os investidores não contam com isso. Aliás, isso também é evidenciado pelas
palavras do próprio Michael Fossel, que tenta, sem sucesso, arrecadar fundos para estudar o potencial da telomerase na luta contra a doença de Alzheimer.
A via da nicotinamida e o "avanço" do grupo Sinclair
David Sinclair, professor da Harvard Medical School e um dos veteranos antienvelhecimento, está tentando substituir a telomerase no mercado. Ele confiou na boa e velha nicotinamida, um precursor da enzima NAD + (nicotinamida adenina dinucleotídeo, nicotinamida adenina dinucleotídeo) e publicou recentemente os resultados de seu último trabalho.
David SinclairÉ difícil chamar Sinclair de pioneira nessa área: o ácido nicotínico é conhecido pelos gerontologistas desde tempos imemoriais e a nicotinamida (ainda na forma de um ribosídeo) interessou à comunidade científica há cerca de 5 ou 6 anos. Primeiro, a empresa ChromaDex tentou descobrir as propriedades milagrosas, que finalmente trouxeram ao mercado os suplementos alimentares NIAGEN (na forma de ribosídeo de nicotinamida), e depois a Elysium Health, uma startup de Boston, notável pelo fato de seu fundador, Leonard Guarente, atrair
seis Nobel. laureados . No entanto, isso não causou nenhuma impressão em
camundongos ou
vermes - a NR (ribosídeo de nicotinamida) prolongou sua vida em apenas alguns por cento e um medicamento baseado no nome chamado "Base" foi adicionado à lista de suplementos alimentares.
O trabalho mais recente de Sinclair, conectado à mesma nicotinamida (já na forma de um mononucleotídeo, NMN), provocou repentinamente uma reação violenta: a mídia
escreveu sobre o "grande salto na luta contra o envelhecimento" e até
sugeriu que o novo medicamento ajudaria os astronautas a manter a saúde no futuro voos para Marte. O próprio cientista
observou que uma semana inteira de terapia foi suficiente para impedir que as células de camundongos velhos se distinguissem das células de indivíduos jovens - o NMN restaurou o DNA tão bem após danos. Até o final deste ano, a “pílula para velhice” terá que provar sua eficácia e segurança em humanos - os testes serão realizados no Birgam Women's Hospital, nos EUA (Brigham and Women's Hospital, Boston, EUA).
Certamente, eu realmente quero acreditar em um especialista respeitado, mas afastar dúvidas sobre o milagre da nicotinamida é bastante difícil. Não apenas a “história do mercado” desse precursor do NAD + evita isso, mas também a história do próprio Sinclair, que há vários anos atrás já havia relatado um avanço não menos impressionante.
A prole anterior de Sinclair, o resveratrol, mostrou excelentes resultados em experimentos em animais: não apenas suprimiu a inflamação e ajudou a lidar com os processos oncológicos, mas também aumentou a expectativa de vida dos organismos modelo. A Big Pharma acreditou na descoberta: a GlaxoSmithKline (GSK) comprou os direitos da Sinclair and Co. por US $ 720 milhões e passou vários anos e muito dinheiro estudando a molécula. Infelizmente, Glaxo nunca encontrou evidências da eficácia do resveratrol em humanos, embora tenha tentado duas vezes (
1 ,
2 ). Como resultado, em 2013 o projeto foi
encerrado .
Sinclair pode novamente convencer os investidores da viabilidade da tecnologia desenvolvida? Dificilmente. Até agora, a história da NMN faz você se sentir déjà vu e lembra, por um lado, o fracasso do resveratrol e, por outro, muitos outros suplementos alimentares que se sentem bem no mercado, mas não podem proporcionar uma extensão radical da vida.
Células senescentes
Os senolíticos - isto é, os medicamentos que combatem as células senescentes - reivindicam o título do produto de extensão de vida mais atraente comercialmente hoje que removeu a telomerase e é improvável que permita que Sinclair com nicotinamida o admita. Isso é evidenciado, por exemplo, pelo sucesso da startup da Unity Biotechnology, acreditada por grandes investidores como o criador do PayPal Peter Thiel e o CEO da Amazon Jeff Bezos, e investiu US $ 116 milhões.
A peculiaridade das células senescentes é que, ainda não cumprindo suas funções diretas, elas não realizam apoptose
hara-kiri , mas começam a produzir muitos fatores de sinalização que provocam processos inflamatórios no corpo. A terapia para removê-los
foi capaz de prolongar a vida dos ratos em 25% . Até agora, a equipe da Unity Biotechnology tem como objetivo principal combater a aterosclerose, mas, em teoria, o potencial dos senolíticos pode ser usado para combater outras doenças que de alguma forma estão relacionadas ao processo de envelhecimento.
Os senolíticos repetirão o destino da telomerase / nicotinamida e outros meios para uma extensão radical da vida? Ainda é difícil afirmar com certeza, porém, por sinais indiretos, a resposta a essa pergunta provavelmente será positiva.
Em primeiro lugar, um dos biólogos russos de maior sucesso no exterior, Andrei Gudkov, que também está envolvido no estudo de células senescentes, apresentou recentemente novos (e muito revolucionários!) Dados sobre esse assunto, que podem ser lidos
aqui e, aparentemente, acredita que é necessário procurar ferramentas para influenciar outros mecanismos de envelhecimento, se queremos alcançar um aumento significativo na expectativa de vida.
Em segundo lugar, o fato de a senolítica não ser uma panacéia para a velhice nos faz pensar nos passos dados pelo chefe da mesma unidade de biotecnologia, Ned David. Ele
se encontrou
repetidamente com meu amado Belmonte (Juan Carlos Izpisua Belmonte), que oferece uma maneira completamente diferente de lidar com a degradação do corpo relacionada à idade. Talvez Ned já queira desligar o promissor "caminho senescente"? Mas as primeiras coisas primeiro.
Juan Carlos Ispisua BelmonteO segredo da juventude eterna
Se considerarmos o processo de envelhecimento como um acidente e uma conseqüência da imperfeição de nosso corpo, que acumula avarias com a idade, a luta contra células senescentes, telômeros curtos e outros sintomas parece bastante lógica. No entanto, as falhas que os pesquisadores enfrentam repetidamente e muito provavelmente não passarão, e a abordagem de investimento mais atraente atualmente - os Senolíticos - nos fazem pensar que talvez tenha chegado a hora de prestar muita atenção à hipótese alternativa, que, a ser talvez ajude a quebrar o jackpot desejado e encontre uma terapia eficaz para o envelhecimento.
Trata-se, é claro, da suposição de que o
envelhecimento é um programa inerente aos nossos genes e com o início da puberdade lenta, mas inevitavelmente, nos leva à morte. Isso, em minha opinião, explica parcialmente as falhas do mercado: como desacelerar o programa
evolutivo de suicídio em nós, afetando qualquer parte dele? Se aceitarmos que o envelhecimento está programado, surge outra questão naturalmente: existe uma vulnerabilidade nesse programa que nos permitirá abrandá-lo ou até desativá-lo completamente?
A esperança de que essa oportunidade existe foi dada a nós em 2006 por Xinya Yamanaka, professora do Instituto de Ciências Médicas Avançadas da Universidade de Kyoto. A cientista japonesa foi capaz de desvendar o segredo da juventude eterna que a natureza possui: trata-se de sua capacidade de redefinir a idade das células que ela usa para cada embrião - porque ele começa sua jornada a partir do óvulo, que é a mesma idade de sua mãe. Yamanaka aprendeu a transformar qualquer célula adulta no tronco, ou pluripotente, pela co-expressão dos quatro fatores de transcrição dos genes Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc (OSKM - “Yamanaki Factors”). Essa inovação, a propósito, em 2012 trouxe o Prêmio Nobel aos japoneses e deu início a uma nova rodada de pesquisas sobre processos de envelhecimento.
Xinya YamanakaOutra maneira
Durante muito tempo, não houve entendimento inequívoco se o processo de “desdiferenciação” - isto é, a transformação reversa de uma célula em pluripotente usando os “fatores Yamanka” - é nítido ou gradual. No entanto, em dezembro do ano passado, uma equipe do Instituto Salk, sob a liderança do mencionado Juan Carlos Ispisua Belmonte,
mostrou que, para nossa grande felicidade, esse processo de reversão epigenética é bastante gradual: escolhendo uma certa dose de um "coquetel genético", você pode salvar o fenótipo celular apenas um pouco reversão ”sua idade de volta.
Como resultado de suas manipulações, a expectativa de vida dos camundongos experimentais aumentou de 33% a 50%, dependendo do grupo de controle e, o mais importante, eles observaram uma diminuição em muitos marcadores importantes do envelhecimento - incluindo células senescentes, quebras de DNA, marcadores de inflamação, radicais livres, etc. n. Além disso, os telômeros aumentaram nos ratos que receberam a terapia. Ou seja, o grupo Belmonte observou exatamente os efeitos que eu esperaria ver com o envelhecimento programado. Leia mais sobre este trabalho
aqui . Além disso, os resultados de Belmonte foram
confirmados em um estudo independente realizado por Maria Blasco, que passou da telomerase para “fatores Yamanaki”.
Apesar do fato de que foram realizadas experiências em ratos de crescimento rápido especialmente criados e a confirmação dos resultados em animais comuns ainda não foi alcançada, essa descoberta já inspirou otimismo na luta contra o envelhecimento. O sucesso do grupo do Instituto Salk foi
reconhecido até pelo seu "concorrente" David Sinclair, mas eu já mencionei o chefe da Unity Biotechnology e seu encontro com o grande espanhol. E sobre o "ótimo" falo sem ironia: se os resultados de Belmonte forem confirmados em ratos comuns, o Prêmio Nobel é garantido a ele.
Obviamente, a tecnologia ainda não foi aperfeiçoada: os especialistas precisam encontrar as proporções mais adequadas do coquetel Yamanaki, o tempo, a melhor maneira de fornecer esses genes a um corpo adulto, proteger-se da ocorrência de teratomas (tumores cancerígenos) e muito, muito mais. No entanto, na minha opinião, o passo mais importante já foi dado - um dos mecanismos potenciais de rejuvenescimento
radical foi encontrado e todas as outras dificuldades não parecem mais intransponíveis.
Espera-se que os investidores não passem pelo avanço do grupo Belmonte - talvez seja a tecnologia de reversão epigenética que proporcionará a aparência no mercado de um meio verdadeiramente eficaz para derrotar o envelhecimento. Afinal, se os investidores acreditavam nos senolíticos, por que deveriam permanecer indiferentes a uma abordagem muito mais promissora?
O Último Homem Envelhecido (quadro do filme Mr. Nobody
)