Neurogênese: bases fisiológicas e perspectivas de regulação para fins terapêuticos

A neurogênese é um processo de vários estágios da formação de novas células nervosas no sistema nervoso central maduro (SNC), que é sua função adaptativa.



Para incentivos positivos, ou seja, Os incentivos que contribuem para o processo de neurogênese incluem:

• processo de aprendizagem
• ambiente ecológico (ambiente favorável),
• exercícios físicos (por exemplo, corrida)
• antidepressivos
• estrogênios etc.

Para negativo -

• estresse
• atividade excessiva de glutamato no sistema nervoso central,
• exposição a glicorticóides (cortisol - hormônio do estresse),
• envelhecimento e outros.

Por muitos anos na neurobiologia central, houve dogmas centrais que não permitiram a própria possibilidade de neurogênese.



A noção de ausência de neurogênese no cérebro de vertebrados maduros foi baseada em quatro princípios:

1. Clinical. Pacientes que sofrem de patologias neurológicas com lesão predominante no sistema nervoso central não apresentam recuperação funcional. Os distúrbios cerebrovasculares, lesões traumáticas e doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson e Alzheimer, são patologias do sistema nervoso central com progressiva e piora da condição clínica do paciente. Em geral, vários métodos de tratamento podem apenas eliminar os sintomas, mas não interromper o desenvolvimento da doença.
   
   
2. Funcional. É baseado no fato de que o sistema nervoso central controla muitos processos complexos: a regulação de emoções, movimentos, reflexos, etc. O gerenciamento de processos tão complexos exige ajustes extremamente precisos e precisos. Acreditava-se que a formação de novas células nervosas, sua diferenciação e migração poderiam prejudicar a organização estrutural e funcional das vias neurais existentes e prejudicar o sistema nervoso central.
   
   
3. Associado à teoria da memória e aprendizagem. Durante muito tempo, acreditava-se que “memórias” são a extração de informações de redes neurais formadas durante o processo de treinamento. Nesse contexto, a formação de novas células nervosas foi considerada um evento incompatível com a memória.
   
   
4. Técnico e experimental. Falta de capacidade técnica para descobrir neurogênese e células-tronco nervosas no sistema nervoso central maduro.

Etapas da formação de idéias sobre a neurogênese do cérebro maduro

• Anos 60 - Joseph Altman et al. As células do giro dentado do hipocampo podem incluir timidina radioativa, que é integrada ao DNA das células em divisão, permitindo que elas sejam visualizadas. Devido à falta de marcadores moleculares, era impossível provar que eram os neurônios marcados.
  DOI: 10.1126 / science.135.3509.1127
  
  
• Anos 70 - Michael Kaplan e James Hinds. Eles reproduziram o experimento de Altman e confirmaram por microscopia eletrônica que são os neurônios (giro dentado e bulbo olfativo) que estão marcados.
  DOI: 10.1126 / science.887941
  
  
• Anos 80 - Fernando Notteboom. Ele mostrou que durante a estação de acasalamento nos núcleos cerebrais dos canários responsáveis ​​pela vocalização e treinamento, o número de neurônios aumenta acentuadamente.
  DOI: 10.1038 / scientificamerican0289-74
  
  
• Anos 90 - Peter Ericsson et al. Pela primeira vez, foi mostrada a formação de novos neurônios no hipocampo humano.
  DOI: 10.1038 / 3305

As principais zonas neurogênicas do cérebro adulto (ou maduro) são o giro dentado do hipocampo e a zona subventricular dos ventrículos laterais. As zonas são mostradas na figura.



Estágios da neurogênese no giro dentado do hipocampo do cérebro maduro



A proliferação é um processo ativo de auto-renovação, a possibilidade de aumentar o pool de células-tronco.

Diferenciação - conversão em um neurônio com uma função específica, tamanho, metabolismo. De fato, a "orientação profissional" das futuras células nervosas.

Sobrevivência é a seleção de neurônios recém-formados, após o qual eles migram e se integram à rede neural. A seleção de células nervosas é a apoptose (morte programada) de uma parte dos neurônios formados. As células restantes migram para a região correspondente do cérebro e se integram à rede neural.



O termo "neurogênese" está indissociavelmente ligado ao conceito de "nicho neurogênico". O próprio "nicho neurogênico" é uma "microesfera" na qual o próprio processo de neurogênese ocorre. O nicho neurogênico inclui:

1. microambiente vascular, que, em primeiro lugar, fornece sangue ao nicho em si e garante a entrega de várias moléculas reguladoras (as células-tronco são formadas e transformadas em estreita proximidade com os vasos sanguíneos) e, em segundo lugar, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um importante fator regulatório, não apenas no processo de angiogênese (o crescimento de novos vasos no sistema vascular já existente) e vasculogênese (a formação do sistema vascular embrionário), mas também um regulador direto da neurogênese;
   
   
2. microambiente celular, que inclui células nervosas em vários estágios de desenvolvimento e células gliais que desempenham função trófica (elas produzem fatores de crescimento, por exemplo, fator neurotrófico cerebral - BDNF e fator de crescimento nervoso - NGF);
   
   
3. expressão no nicho de crescimento e fatores regulatórios. Além das células da glia e outras estruturas maduras do nicho, as células-tronco são capazes de produzir fatores reguladores e de crescimento, realizando a auto-regulação (regulação autócrina).

Avaliação de processos de neurogênese utilizando marcadores específicos

Uma questão importante e interessante que merece atenção especial é a questão de como detectar a neurogênese nos tecidos cerebrais de mamíferos maduros.



A bromodeoxiuridina (BrdU) é um análogo estrutural da timidina - um componente da molécula de DNA. Quando introduzido no corpo, o BrdU é inserido no DNA das células em divisão, em vez da timidina, oferecendo a oportunidade de detectar células recém-formadas e separá-las das "antigas". Após a obtenção de uma amostra de tecido cerebral, eles são tratados com anticorpos para BrdU (os anticorpos contêm um marcador fluorescente), que se ligam a BrdU através do mecanismo de reação imunoquímico antígeno-anticorpo e permitem a determinação colorimétrica de BrdU. Assim, em uma micropreparação, é possível quantificar as células marcadas com BrdU, as chamadas células positivas para BrdU.



A doublecortina é uma proteína quase sempre encontrada em neurônios imaturos e permite que sejam detectados.




Um diagrama resumido dos principais métodos para detectar os vários estágios da neurogênese, que resume as informações anteriores apresentadas.

Regulação da neurogênese no cérebro maduro

Os fatores ambientais de regulação da neurogênese estão associados ao conceito de “ambiente enriquecido”. O próprio termo "ambiente enriquecido" inclui um ambiente de vida favorável, ou seja, a presença de comida suficiente, um espaço confortável e a oportunidade de atividade de busca gratuita.


DOI: 10.1002 / hipo.22218
DOI: 10.1038 / 386493a0
DOI: 10.1016 / j.brainres.2011.08.00.007
DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2011.10.040
PMID: 9547229

Em experimentos com animais, verificou-se que permanecer em um "ambiente enriquecido" tem um efeito positivo na neurogênese: a produção de fatores de crescimento e neurotrofinas, o número de células em proliferação e sua sobrevivência aumenta. A neurogênese aumentada está correlacionada com a função cognitiva aprimorada em animais (principalmente com aprendizado e memória).

Os camundongos C57BL / 6J experimentais foram mantidos por 2 meses em um espaço protegido sob as condições de uma estação biológica (em uma clareira da floresta), e o grupo controle foi mantido em condições laboratoriais padrão. Nos animais do grupo experimental, foi observado um aumento no número de sinapses excitatórias e inibitórias em comparação com o grupo controle. Este experimento mostra que as condições ambientais podem influenciar favoravelmente a morfologia e a função do sistema nervoso central de roedores colocados em um ambiente enriquecido.

Manter os animais em condições de isolamento social em laboratório, pelo contrário, agia como um regulador negativo da neurogênese.

Além disso, a colocação de animais em um "ambiente enriquecido" após a isquemia cerebral contribuiu para o fortalecimento dos processos regenerativos nas zonas neurogênicas do cérebro.

Os resultados de tais estudos não são algo extraordinário, pois nos cursos de reabilitação da medicina moderna e nas férias de bem-estar são utilizadas.

Um papel importante na regulação da neurogênese é desempenhado pelos neurotransmissores do sistema nervoso central. A figura mostra um diagrama resumido dessa regulamentação.


DOI: 10.1152 / physrev.00004.2014

O papel regulador dos neurotransmissores do SNC apresentados nos processos de neurogênese se correlaciona com uma deficiência ou excesso dessas moléculas em várias doenças do sistema nervoso central associadas a uma alteração no nível de neurogênese.



Devido à possibilidade de manipulação farmacológica dos sistemas de neurotransmissores do sistema nervoso central, podemos avaliar a contribuição de um neurotransmissor para os vários estágios da neurogênese do cérebro maduro.



Foi estabelecido que a fluoxetina (um antidepressivo do grupo de inibidores seletivos da recaptação de serotonina), que pode aumentar a concentração de serotonina no sistema nervoso central, aumenta a proliferação de células-tronco nervosas no giro dentado do hipocampo de roedores e primatas. Posteriormente, foram encontrados receptores do tipo 1A da serotonina (receptores 5-HT1A) nas próprias células-tronco, o que é consistente com a capacidade da substância 8-OH-DPAT (ativador seletivo desses receptores) de estimular a proliferação e sobrevivência de novos neurônios no giro dentado do hipocampo de animais experimentais (camundongos e ratos).

Os primatas foram expostos ao estresse crônico (isolamento social), após o qual foram avaliados o comportamento depressivo e ansioso, bem como a neurogênese do hipocampo (pós-mortal). O estresse crônico levou a uma diminuição da neurogênese em combinação com déficits comportamentais (aumento do comportamento depressivo e ansioso). O tratamento com fluoxetina (antidepressivo que aumenta a concentração de serotonina no sistema nervoso central, inibindo sua recaptação) estimulou a neurogênese e impediu comportamentos depressivos e ansiosos.
DOI: 10.1371 / journal.pone.0017600

Outro experimento confirma o papel da serotonina na regulação da neurogênese do adulto. A estimulação crônica de receptores de serotonina 5-HT1A com 8-OH-DPAT em ratos levou ao aumento da proliferação de células-tronco nervosas e à sobrevivência de neurônios diferenciados no giro dentado do hipocampo e na zona subventricular, além de aumento da gliogênese.
DOI: 10.1016 / j.euroneuro.2009.11.00.00

As experiências apresentadas confirmam o importante papel regulador da serotonina nos processos de neurogênese no cérebro adulto.

DOI: 10.4161 / cc.8.18.9512
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.026

A dopamina também está ativamente envolvida na regulação da neurogênese. Foi demonstrado que a ativação de receptores de dopamina do tipo 1 e 2 (D1 e D2) com bromocriptina melhora o processo de diferenciação de células-tronco nervosas, enquanto a estimulação de receptores D3 com pramipexol leva ao aumento da proliferação.

O pramipexol, um agonista do receptor de dopamina com maior afinidade pelos receptores D3 do que o D2, é usado na doença de Parkinson, eliminando efetivamente os sintomas dessa doença. Além disso, o medicamento possui atividade neuroprotetora. Em um experimento, o efeito do pramipexol na neurogênese em uma cultura celular de camundongos foi avaliado. Foi demonstrado que o tratamento da cultura celular com pramipexol levou a um aumento no tamanho das neuroesferas (aglomerados de células-tronco recém-formadas) e células contendo doublecortina (neurônios imaturos). O efeito estimulante do pramipexol na neurogênese foi eliminado pelos bloqueadores dos receptores de dopamina - U99194A e sulpirida. Além disso, o pramipexol demonstrou melhorar a liberação de BDNF. Os resultados apresentados sugerem que a eficácia do pramipexol na doença de Parkinson está associada não apenas à reposição da deficiência funcional de dopamina, mas também a um efeito estimulante na neurogênese, além de indicar um importante papel regulador da dopamina no estágio de proliferação das células-tronco nervosas.
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.026

A presença de receptores de dopamina dos subtipos 1 e 2 nas células-tronco nervosas foi confirmada experimentalmente, e também foi mostrado o importante papel regulador da dopamina na proliferação e diferenciação na cultura de células nervosas. Em particular, o tratamento da cultura celular da zona subventricular com bromocriptina (um estimulador dos subtipos D1 e D2 dos receptores de dopamina) sob condições de seu dano pela neurotoxina MPTP (modelagem da doença de Parkinson em cultura celular) levou a proliferação e diferenciação celular aumentadas.
DOI: 10.4161 / cc.8.18.9512

A norepinefrina é capaz de aumentar o número de precursores de células-tronco neurais através da ativação de receptores beta-3-adrenérgicos. Este efeito foi demonstrado usando um agonista seletivo de beta-3-adrenorreceptor (ativador) - substância BRL37344.



O papel regulador da noradrenalina nos processos de neurogênese madura foi avaliado em um estudo abrangente in vitro (em cultura de células) in vivo (em camundongos). A adição de noradrenalina à cultura celular levou a um aumento no tamanho das neuroesferas (acumulações de células-tronco nervosas). A administração sistêmica de um agonista seletivo de beta-3-adrenorreceptor levou ao aumento da proliferação de células-tronco nervosas no hipocampo de camundongos. Esses estudos confirmam a presença de adrenorreceptores nas células nervosas imaturas e também indicam o papel regulador da noradrenalina, que, aparentemente, é realizada por meio de receptores beta-3-adrenérgicos.
DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3780-09-09

As células-tronco nervosas, como mencionado anteriormente, são capazes de produzir fatores reguladores. Um desses fatores é o ácido gama-aminobutírico (GABA) - o principal mediador inibitório do sistema nervoso central. Em particular, em uma cultura de precursores de células nervosas murinas, foi demonstrado que as células-tronco nervosas melhoram a síntese de GABA, que por sua vez aumenta a proliferação ativando a glia radial (dá origem a células-tronco) e contribui para um aumento no tamanho das neurosferas (acúmulo de células-tronco) no experimento.



Verificou-se que esse efeito do GABA é realizado através dos receptores GABA-B. Os estudos utilizaram um agonista seletivo do receptor GABA-B - baclofeno.
DOI: 10.1002 / jcp.21422


Nakamichi N, Takarada T, Yoneda Y. Neurogênese mediada por ácido gama-aminobutírico e sinalização de glutamato. J. Pharmacol Sei. 2009; 110 (2): 133-49

O papel do principal mediador estimulante no sistema nervoso central é duplo. Por um lado, o glutamato inibe a proliferação de células-tronco indiferenciadas. Por outro lado, estimula a diferenciação de precursores na linha glial. Acredita-se que certas proporções de glutamato e GABA sejam necessárias para regular a diferenciação de células-tronco nervosas em certos tipos de neurônios. Por exemplo, o glutamato, como já mencionado, promove a formação de células gliais (astrócitos), e o GABA promove a formação de neurônios que sintetizam o próprio GABA (neurônios GABAérgicos).


Kotani S et al. H. Donepezil, um inibidor da acetilcolinesterase, melhora a neurogênese do hipocampo em adultos Chem Biol Interact. 2008; 175 (1-3): 227-30
Kita Y et al. A galantamina promove a neurogênese do hipocampo adulto via receptores muscarínicos e α7 nicotínicos em camundongos. Int J Neuropsychopharmacol.2014; 17 (12): 1957-68.

O papel regulador da acetilcolina (ACX) é mostrado em ratos usando substâncias que impedem sua destruição (inibidores da acetilcolinesterase - uma enzima que decompõe o ACX). O donepezil e a galantamina aumentam a concentração de ACX no sistema nervoso central (o donepezil também aumenta a expressão da proteína CREB, um fator de transcrição, aumentando assim a proteção dos neurônios imaturos da apoptose) e aumenta a sobrevivência dos neurônios imaturos. O efeito positivo da galantamina na neurogênese é eliminado pela escopolamina (bloqueador de todos os subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos) e telenzepina (bloqueador do subtipo 1 dos receptores colinérgicos muscarínicos), o que sugere a realização dos efeitos da ACh na neurogênese por meio da ativação dos receptores muscarínicos do tipo 1 ( Kotani S et al, Kotani S et al , D. inibidor, melhora a neurogênese hipocampal adulta Chem Biol Interact. 2008; 175 (1-3): 227-30; Kita Y et al. A galantamina promove a neurogênese hipocampal adulta via receptores muscarínicos e α7 nicotínicos em camundongos. Int J Neuropsychopharmacol. 2014; 17 (12): 1957-68. ).



Sob as condições experimentais (em animais ou em cultura celular), foi demonstrado que, alterando a proporção de fatores reguladores e adicionando os neurotransmissores às próprias células-tronco nervosas, o fenótipo de neurotransmissores (isto é, a função da futura célula) dos neurônios recém-formados pode ser "programado". Assim, por exemplo, cultivar células-tronco com astrócitos permite obter uma população de neurônios glutamatérgicos (neurônios que produzem glutamato) e de dopamina-dopaminérgicos.

É possível que essa ação direcionada no futuro possa ser usada para a formação seletiva de células nervosas de um determinado fenótipo. Por exemplo, se soubermos que tipo é perdido em uma doença em particular (na doença de Parkinson, as dopaminérgicas morrem, na doença de Alzheimer, colinérgica). Atualmente, porém, esse aspecto da neurogênese permanece completamente inexplorado, e é muito cedo para falar sobre a regulação programada da neurogênese (existem poucos estudos).



Um papel importante na regulação da neurogênese, como mencionado anteriormente, é desempenhado por fatores de crescimento e neurotróficos, incluindo:

• fator neurotrófico cerebral (BDNF)
• fator de crescimento nervoso (NGF)
• neurotrofina-3 (NT-3)
• fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
• fator de crescimento plaquetário (PGF)
• fator de crescimento 2 de fibroblastos (FGF-2)
• fator de crescimento epidérmico (EGF)

Em experimentos com animais (ratos e camundongos), foi demonstrado que a administração intracerebral dos fatores acima melhora todas as etapas da neurogênese. A deficiência congênita (camundongos transgênicos com genes nocauteados de fatores relevantes) leva à neurogênese prejudicada, além de déficits comportamentais e cognitivos. Esses dados confirmam o importante papel regulador desses fatores na neurogênese.

Ma DK, Marchetto MC, Guo JU, Ming GL, Gage FH, Song H. Coreógrafos epigenéticos da neurogênese no cérebro de mamíferos adultos. Nat Neurosci. 2010; 13 (11): 1338-44.

Fatores reguladores epigenéticos foram estabelecidos para todos os estágios da neurogênese, por exemplo:

• desacetilases de histonas (HDACs)
• DNA metil transferase (DNMTs)
• micro RNA
• e outros

A neurogênese desempenha uma importante função adaptativa no sistema nervoso central, que consiste na formação de novas conexões sinápticas (com a participação de novas células nervosas), remodelação (reestruturação) das redes neurais existentes, dependendo da influência de fatores externos (treinamento, atividade física, estresse etc.), "Reconstrução" de conexões sinápticas perdidas (sob a influência de fatores externos e internos).

Todas essas mudanças de adaptação têm um impacto direto na resposta emocional, nos processos de aprendizado e na memória. A neurogênese ajuda o sistema nervoso a manter sua “plasticidade”, mudar e se reconstruir sob novas condições e tarefas.



Com a idade, os processos de neurogênese começam a desaparecer. No nível molecular, o envelhecimento é acompanhado pelas seguintes alterações na neurogênese:

1. deficiência de fatores de crescimento e neurotrofina - um dos principais reguladores;
2. o equilíbrio dos neurotransmissores do cérebro muda (o número de alguns mediadores diminui, outros aumentam, pelo contrário);
3. a intensidade de todas as fases da neurogênese diminui;
4. o suprimento sanguíneo para o nicho neurogênico diminui (a angiogênese é reduzida, a expressão do fator de crescimento endotelial vascular - VEGF diminui), o que reduz a disponibilidade de fatores reguladores para as células-tronco;
5. a distância entre as células-tronco nervosas e as células endoteliais vasculares aumenta (normais, as células-tronco são transformadas perto dos vasos).

No entanto, as alterações relacionadas à idade na neurogênese não são irreversíveis e a função cerebral adaptativa pode ser estimulada.

• , , .. (Jakubs K et al. Inflammation regulates functional integration of neurons born in adult brain. J Neurosci. 2008 Nov 19;28(47):12477-88).
  
  
• , . . (Bachstetter AD et al. Fractalkine and CX3CR1 regulate hippocampal neurogenesis in adult and aged rats. Neurobiol Aging. 2011;32(11):2030-44).

A figura mostra informações sobre a estimulação da neurogênese em ratos idosos pela indução de neuroinflamação e administração de proteína de fractalin. Esses dados demonstram o fato de o cérebro reter a função adaptativa que a neurogênese exerce.

Para a estimulação natural da neurogênese em idosos, essas estratégias parecem excessivamente agressivas; portanto, os estímulos positivos naturais devem ser considerados como fatores de neurogênese de “treinamento” e “de apoio”: ambiente favorável, atividade mental, atividade física, nutrição equilibrada.


Medvedeva, EV, Dmitrieva, VG, Stavchansky, VV et al. Int J Pept Res Ther (2016) 22: 197.
Jakubs K et al. A inflamação regula a integração funcional dos neurônios nascidos no cérebro adulto. J. Neurosci. 2008 Nov 19; 28 (47): 12477-88
Taupin P. Os agentes nootrópicos estimulam a neurogênese. Opinião de especialista Ther Pat. 2009 maio; 19 (5): 727-30.

Como mencionado anteriormente, apesar das mudanças relacionadas à idade em que o nicho neurogênico sofre, a função da neurogênese pode ser restaurada se houver certos incentivos. Deve-se notar que a taxa de envelhecimento e as alterações relacionadas à idade na neurogênese associadas a esse processo são heterogêneas e são determinadas pelas características individuais do corpo. Em particular, acredita-se que pessoas com um nível inicialmente mais alto de neurogênese tenham um nível mais alto de neuroplasticidade cerebral e, portanto, sejam mais resistentes a alterações relacionadas à idade no sistema nervoso central. No entanto, atualmente não existem métodos para o efeito complexo em todo o nicho neurogênico. Como mencionado anteriormente, o próprio nicho neurogênico é um tipo de microambiente que inclui muitos elementos (microambiente vascular e celular, um conjunto de fatores de crescimento e neurotróficos). Por um lado, existe uma experiência farmacológica bastante sólida na regulação da neurogênese devido ao efeito sobre os componentes individuais desse "microambiente" (introdução ou indução de moléculas reguladoras endógenas; estimulação por drogas de proliferação, diferenciação e sobrevivência de neurônios recém-formados; melhoria da circulação cerebral e metabolismo energético no sistema nervoso central). Por outro lado, é um fato conhecido que as próprias células-tronco produzem fatores neurotróficos e de crescimento - BDNF, NGF, VEGF etc. ( Guzman R. Terapia por acidente vascular cerebral: da substituição celular ao suporte trófico. Review Expert of Cardiovascular Therapy.2009; 7 (10 ): 1187-1190 ). Isso pode levar à conclusão de que, para restaurar a função de um nicho neurogênico, pode-se usar, por exemplo, terapia com as próprias células-tronco ou com agentes que possam estimular a proliferação de células-tronco nervosas. Para tais meios, como já mencionado, são antidepressivos de vários grupos farmacológicos. A evidência clínica de um risco reduzido de demência senil após um curso (complicação frequente após a depressão em uma idade mais precoce) do tratamento antidepressivo pode confirmar indiretamente tal conclusão. Deve-se notar que os dados sobre o efeito dos antidepressivos no risco de demência são controversos. Assim, verificou-se que o uso de antidepressivos tricíclicos está associado a um risco reduzido de demência, enquanto os inibidores da MAO (monoamina oxidases), antidepressivos heterocíclicos e ISRSs (inibidores seletivos da recaptação da serotonina), pelo contrário, podem aumentar o risco ou não afetar o desenvolvimento da demência. ( Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Os antidepressivos continuados protegem contra a demência em pacientes com transtorno depressivo grave? Int Clin Psychopharmacol. 2011; 26 (6): 316-22; Lee CW et al. Tratamento antidepressivo e risco de demência: um estudo de caso-controle retrospectivo de base populacional.J Clin Psychiatry.201 2016 Jan; 77 (1): 117-22; questionário 122 ). No entanto, esses dados clínicos exigem cautela na interpretação, uma vez que essas revisões clínicas não levam em consideração diversos fatores (histórico de tabagismo dos pacientes, consumo de álcool, gravidade e formas de transtornos depressivos, patologias concomitantes, etc.).

Outro grupo interessante de drogas que pode ser considerado como potencial agente neurogênico são os nootrópicos. Os fármacos nootrópicos têm várias características específicas: 1) atuam apenas no contexto da patologia das funções mnésticas; 2) tenham natureza cumulativa da ação; 3) diversos em seus mecanismos de ação e estrutura química; 4) agem como psicoestimulantes, mas não têm os efeitos colaterais inerentes; 5) até o momento, não existem dados convincentes sobre a eficácia clínica dos nootrópicos. Acredita-se que os medicamentos nootrópicos tenham um efeito complexo no sistema nervoso central: melhoram a circulação cerebral, o metabolismo energético, interagem com os receptores da maioria dos neurotransmissores (GABA, glutamato, acetilcolina). Em estudos experimentais, foi demonstrada a capacidade potencial de certos nootrópicos para estimular a neurogênese. Em particular, o piracetam melhorou o processo de diferenciação em uma cultura de células-tronco nervosas humanas ( agentes Taupin P. estimulam a neurogênese. Opinião dos especialistas Ther Pat. 2009 maio; 19 (5): 727-30 ), outro medicamento nootrópico Semax melhorou a expressão gênica de mais de 20 crescimento e fatores neurotróficos no cérebro de ratos após administração intraperitoneal sob condições de modelagem de AVC isquêmico ( Medvedeva, EV, Dmitrieva, VG, Stavchansky, VV et al. Int J Pept Res Ther (2016) 22: 197 ), que também indica o possível efeito proneirogênico da droga . Em vista do pouco conhecimento dos nootrópicos, é difícil falar sobre o mecanismo específico de sua atividade neurogênica, na qual podem participar tanto seu complexo efeito sobre o sistema nervoso central quanto algum componente específico. Obviamente, esse problema requer estudos mais detalhados.

Outro grupo de drogas que podem estimular a neurogênese são os corretores de circulação cerebral (por exemplo, nimodipina ou pentoxifilina). No entanto, os dados sobre o efeito desses medicamentos na neurogênese são escassos. Em experimentos com ratos, demonstrou-se que o tratamento com pentoxifilina melhorou a memória de curto prazo e diminuiu a apoptose dos neurônios do hipocampo sob condições de isquemia cerebral, o que pode indicar suas propriedades neuroprotetoras ( Park JH et al. suprimindo a apoptose no hipocampo de filhotes de rato. Int Neurourol J 2016; 20 (2): 107-113 ). A nimodipina, por outro lado, mostrou a capacidade de suprimir a neurogênese estimulada por isquemia no hipocampo de camundongos (Luo CX et al. O bloqueio do canal Ca dependente de voltagem do tipo L inibe a neurogênese induzida por isquemia pela regulação negativa da expressão de iNOS em camundongos adultos. Journal of neurochemistry, 2005) , que, aparentemente, está associado ao seu mecanismo de ação direto - o bloqueio dos canais de cálcio do tipo L.

Para obter uma imagem completa da manipulação farmacológica de um nicho neurogênico sob condições de mudanças relacionadas à idade, são necessários estudos mais detalhados que ampliem o entendimento da atividade de drogas neurogênicas em condições relevantes e permitam concluir que existem orientações promissoras na criação de drogas que evitariam e corrigiriam o declínio relacionado à idade na atividade neurogênica cerebral.

O papel da neurogênese em várias patologias do sistema nervoso central

A neurogênese também desempenha uma função adaptativa no contexto das patologias do SNC. Em particular, o acidente vascular cerebral isquêmico leva à morte de células nervosas (um esquema simplificado da patogênese é mostrado no slide). No entanto, com isquemia, um pequeno número de neurônios morre rapidamente (minutos) - este é o chamado núcleo da isquemia. A maioria dos neurônios é deficiente em glicose e oxigênio, mas permanece viável por várias horas (uma janela terapêutica para ajudar) - essa é a chamada penumbra ou penumbra da isquemia. Sob as condições de lesão cerebral isquêmica, a neurogênese é ativada na zona subventricular dos ventrículos laterais e os neurônios recém-formados migram para a zona da penumbra.



Em experimentos com animais, ao modelar distúrbios do fluxo sanguíneo cerebral, são observados distúrbios neurológicos (déficits cognitivos e comportamentais), além de uma grande porcentagem de mortes de animais. A introdução de drogas nesses animais com um mecanismo de ação diferente, mas com uma característica comum - a capacidade de estimular a neurogênese (ácido fólico, cerebrolisina, pravastatina, melatonina, sildenafil, tadalafil) - melhorando os parâmetros neurológicos dos animais e reduzindo significativamente a mortalidade.

Quais são as perspectivas de manipulação da neurogênese para lesão cerebral isquêmica?

• A possibilidade de usar certos medicamentos do grupo de neuroprotetores (cerebrolisina) como parte do complexo tratamento do AVC isquêmico agudo para evitar a morte de neurônios na penumbra.
  
  
• Para muitos medicamentos que demonstraram capacidade de estimular a neurogênese e melhorar o estado neurológico dos animais após a modelagem do AVC isquêmico, esse efeito não é fundamental, portanto, seu uso clínico é complicado pela presença de seus próprios efeitos, que podem ser indesejáveis.
  
  
• Por outro lado, o estudo dos mecanismos subjacentes aos efeitos neuroprotetores é uma tarefa importante, pois pode fornecer a base para o desenvolvimento de novos fármacos de alta eficácia e fundamentalmente eficazes na terapia restauradora do AVC isquêmico.
  
  
• A regulação farmacológica da neurogênese, no contexto de danos cerebrais isquêmicos, abre a possibilidade de criar um novo grupo de medicamentos que reduzem a mortalidade e melhoram a qualidade de vida dos pacientes após um acidente vascular cerebral isquêmico.

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa acompanhada pela morte de neurônios colinérgicos (neurônios que produzem acetilcolina). As causas da doença de Alzheimer ainda não estão estabelecidas com precisão, a doença é considerada multifatorial. A patogênese da DA é baseada em uma violação do metabolismo da proteína beta-amilóide, cujas frações individuais são depositadas nos neurônios do sistema nervoso central e levam à sua morte. As frações amilóides afetam a neurogênese de diferentes maneiras; portanto, o precursor amilóide-alfa solúvel (sAPPα) estimula todos os estágios da neurogênese, enquanto o domínio intracelular do precursor amilóide (AICD) e beta-amilóide-42 causam apoptose das células-tronco nervosas, reduzindo a proliferação e taxa de sobrevivência. A ativação da neurogênese já é registrada nos estágios iniciais da DA, quando ainda não há neurodegeneração e demência pronunciadas. Aparentemente, a neurogênese contra a DA também desempenha uma função adaptativa. Na maioria dos modelos animais de DA (camundongos transgênicos com metabolismo beta-amilóide comprometido) e material post-mortem de pacientes com DA, foi registrado um aumento no número de células positivas para BrdU. No entanto, há evidências de uma falta de alterações na neurogênese em alguns modelos animais de DA e no material post-mortem de alguns pacientes com DA. Finalmente, permanece em aberto a questão sobre a capacidade das células recém-formadas de substituir os neurônios que morreram na DA.


DOI: 10.3233 / JAD-2011-110914
DOI: 10.1016 / j.ejphar.2011.11.007
DOI: 10.1371 / journal.pone.0024293

Estudos experimentais sobre novas abordagens para a correção farmacológica da doença de Alzheimer demonstraram a capacidade de várias substâncias estimularem a neurogênese em camundongos transgênicos (em camundongos, o metabolismo normal de beta-amilóide é um modelo animal da doença de Alzheimer) em combinação com reações comportamentais melhoradas (uma reação de pesquisa orientada, aprendizado e memória):

• A introdução de fragmentos funcionais dos peptídeos de neurotrofina ciliar CNTF 6 e 6A estimulou a formação de novas células-tronco e a sobrevivência de neurônios recém-formados na zona subventricular, o giro dentado do hipocampo e os bulbos olfativos (Rockenstein E, Ubhi K, Doppler E, et al.) Comparação regional dos efeitos do neurogênio de peptídeos derivados do CNTF e cerebrolisina em camundongos transgênicos AβPP.J Alzheimers Dis. 2011; 27 (4): 743-52)
  
  
• A administração de um peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIF) com propriedades de fator de crescimento levou ao aumento da proliferação de células-tronco nervosas no giro dentado do hipocampo (Faivre E, Hamilton A, Hölscher C. Efeitos da administração aguda e crônica do GIP comparativa na cognição, plasticidade sináptica e neurogênese Eur J Pharmacol. 2012; 674 (2-3): 294-306) em camundongos.
  
  
• A administração crônica e subcrônica do esteroide neuroativo alopregnanolona contribuiu para o aumento da sobrevivência de neurônios recém-formados (Chen S, Wang JM, Irwin RW, et al. O alopregnanolona promove a regeneração e reduz a carga de β-amilóide em um modelo pré-clínico da doença de Alzheimer. PLoS One.2011; 6 ( 8): e24293; Singh C, Liu L, Wang JM, et al., Neurobiol Aging. 2012; 33 (8): 1493-506)

Os resultados indicam perspectivas de uso de substâncias que estimulam a neurogênese para aliviar os sintomas da doença de Alzheimer, bem como reduzir a taxa de progressão da neurodegeneração, que é uma abordagem fundamentalmente nova para a correção medicamentosa dessa doença.

Perspectivas para a manipulação da neurogênese na doença de Alzheimer

• A etiologia exata da doença de Alzheimer permanece desconhecida hoje, o que dificulta a descoberta de novos medicamentos voltados para a causa da doença.
  
  
• Os dados obtidos durante a modelagem genética da doença de Alzheimer em animais e o estudo de material pós-mortal em pessoas com DA são contraditórios.
  
  
• Ao mesmo tempo, em modelos animais da doença de Alzheimer, foi demonstrado que a neurogênese aumentada já é observada nos estágios iniciais da doença (antes da função cognitiva prejudicada). Acredita-se que esse aprimoramento possa ser considerado uma reação protetora-adaptativa do sistema nervoso central.
  
  
• Em modelos animais da doença de Alzheimer, foi demonstrado que várias substâncias (fragmentos ativos de neutrotrofina ciliar - CNTF, peptídeo insulinotrópico dependente de glicose - GIP e alopregnanolona) podem estimular a neurogênese e melhorar o padrão comportamental de roedores.
  
  
• Uma desvantagem significativa dessas manipulações é o fato de que uma violação da neurogênese, aparentemente, não é a causa da doença de Alzheimer, mas apenas um sintoma. No entanto, as perspectivas para essa terapia podem ser retardar a progressão da doença e retardar o desenvolvimento de demência.

DOI: 10.1016 / j.pharma.2013.02.02.006
PMID: 11124987
DOI: 10.1186 / s13045-017-0499-7

No contexto da depressão clínica (transtorno depressivo maior), também são registradas uma diminuição na neurogênese e no volume do hipocampo, que é restaurado após um curso de antidepressivos. Acredita-se que o estresse crônico desempenhe o papel de um fator desencadeante na patogênese dos transtornos depressivos, o que desencadeia uma cascata de reações dependentes do estresse que resultam em hiperprodução de cortisol e aumento da concentração de glutamato no sistema nervoso central. Esses fatores perturbam a plasticidade do cérebro (e a neurogênese em particular) e contribuem para o desenvolvimento de sintomas depressivos). O uso crônico de antidepressivos, pelo contrário, estimula a neurogênese, aumentando a concentração no sistema nervoso central das monoaminas (serotonina e norepinefrina), um fator neurotrófico cerebral. Alguns antidepressivos também possuem mecanismos adicionais para regular a neurogênese. Por exemplo, a amitriptilina é capaz de inibir histona desacetilases, que desempenham o papel de reguladores epigenéticos da neurogênese e, assim, estimulam a proliferação de células-tronco nervosas.

Perspectivas para manipular a neurogênese na depressão

• A maioria dos antidepressivos, independentemente do grupo e mecanismo de ação, é capaz de estimular a neurogênese em condições de modelar a depressão em modelos animais.
  
  
• Em pessoas com depressão, o uso crônico de antidepressivos restaura o volume do hipocampo, uma diminuição geralmente observada nos transtornos depressivos.
  
  
• O mecanismo geral de ação de todos os antidepressivos é o efeito no sistema monoamínico, em particular a capacidade de aumentar as concentrações de serotonina e noradrenalina no sistema nervoso central.
  
  
• Numerosos estudos experimentais demonstraram o importante papel das monoaminas (serotonina e noradrenalina) na regulação da neurogênese do hipocampo no cérebro adulto.
  
  
• Uma direção promissora parece ser um estudo mais detalhado dos mecanismos de regulação da neurogênese por serotonina e norepinefrina, cuja compreensão pode ajudar no desenvolvimento de novos meios de correção farmacológica da depressão.
  
  
• No entanto, nem todos os antidepressivos podem estimular a neurogênese por si mesmos, alguns restauram apenas o nível inicial de neurogênese, reduzido pelo estresse crônico.
  
  
• Portanto, outra área importante é o estudo dos mecanismos dos antidepressivos que não estão associados ao sistema monoamínico. Por exemplo, o efeito de antidepressivos nos reguladores epigenéticos da neurogênese.
  
  
• Uma direção separada é representada pelo desenvolvimento de preparações baseadas no fator neurotrófico cerebral (BDNF) e uma diminuição no efeito do glutamato no sistema nervoso central (bloqueadores dos receptores NMDA do glutamato).

Perspectivas e abordagens gerais para o estudo da neurogênese

1. O estudo dos mecanismos moleculares de regulação da neurogênese no cérebro maduro.

• Quais sistemas estão envolvidos na regulação da neurogênese no cérebro adulto e quais distúrbios levam à inibição da neurogênese?
• Consideração desses sistemas e de seus componentes individuais como alvos potenciais para a correção da neurogênese.
• A busca por novas “fórmulas” de medicamentos que possam regular os processos de neurogênese no cérebro adulto.

2. Pesquisas adicionais devem responder à pergunta: até que ponto os neurônios recém-formados podem substituir o sistema nervoso central perdido durante uma patologia específica?

3. É necessário avaliar as possíveis consequências da estimulação exógena a longo prazo da neurogênese adulta.

4. É necessário desenvolver uma estratégia abrangente para a correção dos distúrbios da neurogênese, que levaria em consideração todos os principais fatores:

• A necessidade de angiogênese
• A própria neurogênese
• Sinaptogênese
• Remodelação Axonal
• Criando condições externas favoráveis