Recentemente, conversei acidentalmente com uma pessoa com leucemia em uma clínica, e isso me levou a escrever um pouco sobre um dos primeiros e ainda principais medicamentos quimioterápicos para o tratamento do câncer. E o mais importante, como eles foram criados.
Mas primeiro, um pouco sobre o gás mostarda. Mostarda está longe de ser uma, existem várias e eu vou contar sobre todas elas.
O primeiro gás mostarda, usado primeiro pelos alemães e depois pelos Aliados na Primeira Guerra Mundial - 2,2'-diclorodietil sulfeto - tinha a fórmula - S (C2H4Cl) 2 ou
O uso da OM não significa que eles simplesmente “inundam” o inimigo com bombardeios; de fato, cada OM tem seu próprio nicho tático, geralmente muito estreito. O nicho tático do gás mostarda é tornar alguma localidade inacessível ou pelo menos inacessível por um período relativamente longo. A mostarda é extremamente tóxica, mesmo uma pequena gota restante na roupa danifica não apenas o dono da roupa, mas também qualquer pessoa que esteja na mesma sala com ele. Além disso, sua desgaseificação consome muito tempo - o gás mostarda é dissolvido e absorvido em quase todos os materiais - do tijolo à borracha. Em particular, isso se deve à taxa de duas horas de estar em uma máscara de gás em uma área infectada por mostarda. No entanto, mesmo em condições ideais, a mostarda mostarda não é tão simples - ela interage lentamente com soluções de lixívia, sua desgaseificação requer mistura desde é uma substância semelhante a óleo. Como exemplo, trago as lembranças de um certo N.M. Gogello do livro de L. Fedorov (a principal pessoa na Rússia sobre os problemas das armas químicas):
“Meu pai, um artilheiro em treinamento, serviu após a revolução como chefe do armazém de arte em Odessa, e em 1923 foi destacado para Moscou, onde foi designado para o serviço no local de testes químicos de Kuzminki. Logo, papai recebeu uma derrota de mostarda: quando a concha foi aberta, uma gota caiu em sua bota, ele não percebeu e provavelmente não sabia o que era. Durante três meses, ele ficou sentado na varanda (era verão) com uma perna estendida, cuja ascensão havia uma úlcera terrível. Ouvi trechos de conversas com colegas que o visitaram e discutiram as propriedades insidiosas do gás mostarda. Mais tarde, meu pai me disse que a tarefa dele e de seus colegas era lidar com as conchas capturadas - seu design e como elas são recheadas. Paralelamente ao seu serviço no campo de treinamento químico, Papa estudou na Faculdade de Química da MVTU (naqueles anos havia uma faculdade de química). ”
Obviamente, a mostarda não era usada em sua forma pura, e seria estranho esperar uma inscrição na casca da mostarda. De acordo com a nomenclatura alemã dos tempos da Primeira Guerra Mundial, o gás mostarda era o principal componente das conchas químicas "cruz amarela" temperadas com uma mistura de
Ao mesmo tempo, quaisquer resíduos com cheiro acentuado de empresas de síntese orgânica foram adicionados às misturas - por um lado, a OM "desconhecida" reduziu significativamente o moral dos soldados inimigos e, por outro, dificultou a análise da mistura.
Por causa das propriedades do gás mostarda, a eficácia de seu uso era muito alta - as conchas com ele disparavam contra o inimigo, é claro, não aquelas posições que deveriam ser tomadas por suas tropas, mas aquelas das quais o inimigo tinha que ser expulso. Ou infecte a mostarda com um pedaço de terreno para que o inimigo não possa atravessá-la. Em um sentido tático, esta é uma oportunidade excepcional. Lembre-se das máquinas soviéticas de irrigação entre guerras, que foram construídas com base em equipamentos alemães para a contaminação da área de matéria orgânica. Equipamentos, bem como uma certa parte das tecnologias para a produção de matéria orgânica, foram transferidos para a URSS pela República de Weimar no final da década de 1920.
O gás mostarda é muito, muito venenoso. Embora os dados em seu LD variem e possam parecer relativamente baixos, o principal resultado para o SO é o resultado prático do aplicativo, que muitas vezes difere drasticamente do indicador LD. Por exemplo, a toxina botulínica com LD50 é considerada o veneno mais forte, de acordo com dados modernos de 1,3-2,1 * 10-9 g / kg. O VX LD50 possui apenas 70 * 10-6 g / kg, ou seja, a diferença parece ser mais do que quatro ordens de magnitude. Em experimentos, verificou-se que, quando a área é infectada, a toxina botulínica tem eficácia inferior à VX. Portanto, podemos concluir que a mostarda foi usada como o "rei dos venenos" na década de 1920, não sem razão. Para o gás mostarda, a propriedade principal é um efeito citotóxico brilhante - a capacidade de causar a morte das células do corpo com as quais está em contato. O contato com o gás mostarda na pele causa necrose grave, na área das articulações - lesões que resultam em perda de mobilidade articular, nos olhos - cegueira, ingestão de mostarda oral - em geral, morte, etc. Uma visão moderna do mecanismo do gás mostarda se resume ao fato de alquilar o DNA, danificando-o, como resultado do qual o mecanismo de autodestruição é ativado na célula. Uma reação muito esquemática é mais ou menos assim:
Como você pode ver, a molécula de mostarda se isomeriza em um cátion que é um ácido de Lewis; portanto, não há nada incomum em sua reação com a base de Lewis - um grupo amino no DNA - não.
A Wikipedia diz que o gás mostarda é um agente alquilante que, do ponto de vista químico, não é totalmente verdadeiro. O fato é que, em reações químicas comuns, quase não mostra seu efeito alquilante - só reage com amônia quando aquecido em uma ampola selada, interage com aminas na presença de uma base fraca e interage muito mal com aminoácidos (que são a base das proteínas). Somente reações com aminas secundárias são mais ou menos ativas. Portanto, podemos dizer que o “sortudo” com o gás mostarda está aqui - ele é ativo o suficiente para danificar o DNA, mas não muito ativo para perder a capacidade de entrar na própria célula após a hidrólise, além de suas propriedades físicas convenientes (alto líquido em ebulição). Por esse motivo, os esforços de químicos em muitos países durante o período entre guerras foram dedicados à síntese de gás mostarda, à busca de análogos mais tóxicos e à melhoria das propriedades operacionais. Foi no sentido da toxicidade dos cientistas que uma surpresa desagradável esperava - muitas substâncias com propriedades citotóxicas semelhantes à mostarda foram encontradas, mas a mostarda era quase um veneno excepcional. Somente os chamados foram realmente adotados. mostarda de oxigênio e mostarda de nitrogênio.
Mostarda de Oxigênio com a fórmula
obtido imediatamente em uma mistura com gás mostarda comum pela ação do ácido clorídrico concentrado no tiodiglicol a temperatura elevada (Reino Unido). Nada perceptível na história, ele não se distinguiu.
O que não se pode dizer sobre a mostarda nitrogenada, cujo desenvolvimento foi realizado mais ativamente nos Estados Unidos (embora na Alemanha, no final da guerra, cerca de 2 mil toneladas de mostarda nitrogenada tenham sido descobertas, o que não é muito pelos padrões da matéria orgânica). Lembre-se da fórmula do gás mostarda no início. E aqui está uma tris (2-cloroetil) amina completamente semelhante a ela, embora tenha sido estudada em detalhes apenas em meados da década de 1930
A ação dessa substância mostrou-se muito semelhante ao efeito do gás mostarda; além disso, ele ainda tinha certas vantagens sobre ele. Em particular, era muito mais resistente à oxidação; portanto, era mais difícil desgaseificá-lo do que o gás mostarda. A síntese industrial foi realizada por cloração de trietanolamina
N (C2H4OH) 3 + 3SOCl2 = N (C2H4Cl) 3 + 3SO2 + 3HCl
Se alguém notou, a trietanolamina faz parte de muitos fluxos de solda, por exemplo, LTI-120. Até onde eu sei, embora a trietanolamina esteja na lista de precursores da produção de OM, qualquer pessoa pode comprá-la. Como o tiodiglicol, a propósito, a principal matéria-prima da mostarda comum. Falando em trietanolamina, pode-se notar que, por sua toxicidade, é obviamente muito, muito longe da mostarda nitrogenada, no entanto, também não pode ser chamado de absolutamente inofensivo e requer manuseio cuidadoso.
Voltando à mostarda nitrogenada, os estudos mostraram que a presença de dois grupos -CH2CH2Cl em um átomo de nitrogênio é mais significativa; o terceiro grupo pode ser diferente. Portanto, mais duas mostardas de nitrogênio da bis (2-cloroetil) etilamina foram adotadas
e bis (2-cloroetil) metilamina
Paralelamente ao trabalho sobre o estudo de cloroetanolaminas como OM, na Universidade de Yale (EUA), estavam sendo realizadas pesquisas sobre seu uso médico. Naqueles dias, a radioterapia também estava apenas começando, é claro que não é difícil traçar um paralelo entre o efeito da radiação ionizante no corpo e o efeito do gás mostarda, porque em ambos os casos, os sintomas são um pouco semelhantes. Isso provavelmente levou A. Gilman e L. Goodman a tentar tratar o câncer com gás mostarda. Os primeiros medicamentos que eles usaram no início da década de 1940 foram exatamente três mostardas de nitrogênio, provavelmente o primeiro medicamento foi bis (2-cloroetil) metilamina sob os nomes clormetina, mecloretamina e, mais tarde, na URSS. Embora essa substância ainda encontre aplicação na medicina, não se deve esperar que um milagre tenha acontecido - inicialmente os tumores foram embora, mas depois voltaram novamente, além disso, com uma perda de sensibilidade à clorometina.
No entanto, esse medicamento ainda encontrou seu nicho no tratamento da leucemia. Nem mesmo um resultado completamente positivo foi um avanço na época; uma publicação um tanto tardia causou uma onda de pesquisas no campo de medicamentos antitumorais quimioterapêuticos, especialmente derivados da mostarda nitrogenada. Como resultado, um grande número de drogas foi sintetizado com o mesmo grupo - N (C2H4Cl) 2 ou = N (C2H4Cl), que teve um efeito mais significativo no tumor e um efeito ligeiramente menos destrutivo no corpo. No entanto, as drogas mantiveram as propriedades perigosas da mostarda nitrogenada.
É interessante que todas as mostardas sejam cancerígenas - devido aos danos no DNA das células saudáveis, elas são realmente capazes de provocar câncer. As mostardas estão incluídas no 1º grupo de agentes cancerígenos da IARC, ou seja, um grupo de substâncias cujo efeito cancerígeno nos seres humanos foi comprovado. O tamoxifeno, um medicamento contra câncer de mama amplamente utilizado, está na mesma lista. Como é que os medicamentos que tratam o câncer em si mesmos o causam? Este é apenas um aparente paradoxo, tudo é absolutamente lógico - se uma substância causa a morte de células comuns, certamente causará a morte de células cancerígenas, especialmente porque são mais "sensíveis".
Um dia, encontrei acidentalmente um vídeo em inglês no formato de perguntas e respostas sobre câncer (ou apenas tumores), do qual provavelmente não me lembraria se não houvesse uma pergunta como "Por que não tomar medicamentos contra o câncer por analogia com vitaminas para evitá-lo" ? " Lol Agora, o leitor entende que o uso de tais drogas em uma pessoa saudável piorará sua saúde, pode causar câncer e uma overdose simplesmente matará, pois mata mostarda.
Bem, por uma questão de interesse, trago as fórmulas de drogas antitumorais quimioterapêuticas nas quais o leitor pode encontrar facilmente a base da mostarda nitrogenada:
Uramustina, cloroetilaminouracilo, mostarda de uracilo, dopano
Melfalano "Alkeran", "Sarkolizin"
Clorambucil
Bendamustina
Mannomustine, Degraran
Prednimustin
Estramustina
Novembikhin
Pafencil
Lofenal
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Mafosfamida
Trofosfamida, Ixoten
Perfosfamida, Pergamida
Hidroxiciclofosfamida
Aldofosfamida
Glufosfamida
Etc.
Em resumo, pode-se perguntar quantas pessoas morreram como resultado do uso de gás mostarda (no local, pelas conseqüências, durante a produção de gás mostarda, no processo de descarte etc.) e quantos anos adicionais, às vezes décadas, foram obtidos como resultado do uso de quimioterápicos medicamentos à base de mostarda? Pessoalmente, tenho certeza de que o número do segundo excedeu em muito o número do primeiro, portanto, neste caso, o provérbio "não há revestimento de prata" funciona. Digamos, se não fosse pelo uso de agentes invasores da pele durante a Primeira Guerra Mundial, o uso de drogas anticâncer teria avançado várias décadas, talvez até mais. O mesmo aconteceu com a química do arsênico - a busca de novos compostos orgânicos à base de arsênico deu um forte impulso aos medicamentos quimioterapêuticos da sífilis (no entanto, a química dos compostos organo-arsênicos desenvolvidos no período pré-guerra).