Steve Hill Prefácio
Muitos de vocês provavelmente já conhecem o professor George Church, porque ele é um membro importante da comunidade de pesquisa envolvida no tratamento de processos de envelhecimento, seu objetivo é prevenir ou reverter doenças relacionadas à idade, sem mencionar todos os tipos de outras aplicações da engenharia genética. Para quem não conhece, segue uma breve biografia.
George Church é professor em Harvard e no Massachusetts Institute of Technology, co-autor de mais de 425 artigos, 95 publicações de patentes e o livro
Regenesis . Ele desenvolveu métodos para o primeiro seqüenciamento do genoma em 1994 e desempenhou um papel significativo na redução do
preço dele, usando o sequenciamento de próxima geração, nanoporos e códigos de barras, montagem de DNA em um chip, edição, gravação e recodificação do genoma.
Ele iniciou projetos genômicos em 1984 e 2005 para criar e interpretar os únicos dados médicos abertos e personalizados do mundo. Ele também participou do lançamento da
Iniciativa BRAIN em 2011.
Conseguimos conversar com ele, e ele teve a gentileza de responder nossas perguntas sobre seu trabalho e sua visão de quais inovações podemos esperar no campo do envelhecimento da pesquisa em um futuro próximo.
Entrevista com George Church
Hill : Olá professor, você foi apresentado recentemente ao
Toronto Sun , onde “previu que acabaríamos com o processo de envelhecimento. Nos próximos cinco anos - sem falhas! ” Embora o progresso na biotecnologia do rejuvenescimento seja realmente muito rápido, você poderia esclarecer, são cinco anos para alcançá-lo em células humanas, ensaios clínicos ou exatamente como?
Igreja : Por cinco anos, os ensaios clínicos aprovados pela FDA em cães foram mais do que realistas - terapias genéticas voltadas para o envelhecimento em geral, mas provavelmente designadas para o tratamento de doenças específicas (e logo depois em humanos).
Hill : Como você propõe colocar vários processos de envelhecimento sob controle médico?
Igreja : Combinações de terapias gênicas destinadas à maioria dos mecanismos conhecidos do envelhecimento, embora haja sérios problemas na entrega efetiva.
Hill : Você concorda que as alterações epigenéticas descritas em
Marcas do envelhecimento são as principais causas do processo de envelhecimento e podemos usar com segurança os fatores de reprogramação de células OSKM (OCT4, SOX2, KLF4 e MYC) e possivelmente fatores adicionais para o envelhecimento tratamento do envelhecimento celular em humanos, como
Belmonte e seu grupo realizaram recentemente em ratos?
Igreja : Sim. A epigenética é muito importante, mas isso é apenas parte das características do envelhecimento - e a OSKM, por sua vez, será apenas parte disso. Outros exemplos são fatores de parabiose heterocrônica. A eficiência pode depender de vários tecidos.
Nota As células podem ser convertidas em células-tronco pluripotentes induzidas (iPS) usando a expressão ectópica de OCT4, SOX2, KLF4 e MYC (OSKM). Isso os restaura a um estado anterior, tornam-se menos diferenciados e são mais facilmente convertidos em outros tipos de células. No ano passado, Belmonte e seu grupo mostraram que, ao induzir temporariamente esses quatro fatores em uma célula, você pode redefinir sua idade sem alterar o tipo de célula. Isso permitiu que tecidos e órgãos específicos mantivessem sua estrutura e funções, rejuvenesceram as células e aumentaram a vida útil dos ratos.Hill : Os ratos devem ser projetados para responder à doxiciclina, a fim de expressar esses fatores. Existe uma solução elegante que não inclua pequenas moléculas e todos os efeitos colaterais associados a elas?
Igreja : Como as pequenas moléculas e sua relação com os genes relacionados à idade podem ser alteradas, podemos escolher as pequenas moléculas mais seguras. Por exemplo, estamos desenvolvendo alternativas à doxiciclina à base de sucralose e dezenas de outras moléculas reconhecidas como seguras (GRAS).
Nota Isso significa que os cientistas podem criar suas próprias moléculas para induzir OSKM sem efeitos colaterais. Isso abre a porta para reprogramar células em mamíferos e diminuir a idade celular sem a necessidade de projetar geneticamente o corpo. Por fim, pode levar à restauração da função jovem de células e tecidos em humanos, assim que a tecnologia passar por testes clínicos no futuro.Hill : Acredita-se que o dano no DNA seja a principal razão pela qual envelhecemos. É possível restaurá-lo influenciando o TFAM (fator de transcrição A, precursor mitocondrial) a aumentar a quantidade de NAD (coenzima em todas as células vivas que promove a produção de energia), que é conhecido por facilitar o reparo do DNA?
Igreja : Trabalhamos no TFAM e aumentamos com sucesso o nível de NAD. O reparo dependente de NAD não é o único caminho - podemos evitar danos ao DNA (através do controle de radicais livres), impedir os efeitos de tais danos (por exemplo, duplicação de genes supressores de tumores), apoiar certos tipos de reparo (conversão de genes e conexão terminal não homóloga - uma maneira, que restaura as quebras de duas cadeias no DNA) ou induz apoptose nas células que adquirem mutações potencialmente oncogênicas.
Nota O fator de transcrição A, precursor mitocondrial (TFAM), é uma molécula que regula a função mitocondrial e facilita a criação de energia celular através do nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD), uma coenzima encontrada em todas as células vivas e desempenha um papel no reparo do DNA.Hill : O câncer é causado por um genoma instável causado por danos no DNA e pode ser considerado uma conseqüência de doenças relacionadas à idade. Podemos usar o CRISPR para derrotá-lo?
Igreja : A edição do genoma (TALEN, CRISPR, etc.) e os métodos transgênicos (CART) são aplicados "com sucesso", mas não há evidências de generalidade e remissão a longo prazo. Alternativas eficazes são preventivas - vacinas contra alguns dos 11 agentes infecciosos causadores de câncer (como HPV), sequenciamento de genoma, aconselhamento genético, cirurgia preventiva e prevenção de fatores de risco ambientais.
Algumas estratégias que funcionam na prevenção do câncer em camundongos podem ser úteis na engenharia da linha germinativa ou na administração mais eficiente de terapia genética (uma vez que células únicas são mais importantes no câncer do que em qualquer outra doença).
Hill : Um
artigo recente mostrou que o CRISPR-cas9 causa muitas mutações indesejadas, na sua opinião, podemos resolver esses problemas usando o CRISPR-cpf1 ou outras opções mais adequadas para células de mamíferos?
Igreja : Três grupos, incluindo o nosso, notaram sérios problemas com suas descobertas
aqui ,
aqui e
aqui . Muitos grupos estudaram mutações indesejadas desde o
primeiro artigo sobre o uso do CRISPR para evitar o direcionamento incorreto. Mutações indesejadas podem ser inferiores à taxa de mutações espontâneas e provavelmente menos de 0,01% delas serão prejudiciais.
Hill : À medida que envelhecemos, o timo diminui e perde a capacidade de produzir células T, o que nos torna vulneráveis a infecções e doenças. Qual será sua decisão?
Igreja : Estamos desenvolvendo métodos avançados para a produção de células e órgãos transplantados (por exemplo, em
Juno e
Egenesis ). Inicialmente, eles visarão falência de órgãos e câncer, mas, dentro dessa estrutura, também incluem o desenvolvimento de um sistema imunológico para o tratamento de tolerância imunológica, inflamação, envelhecimento e patógenos.
Nota: Tolerância imunológica é a incapacidade de estabelecer uma resposta imune a um antígeno. Pode ser de duas formas:
- Natural. Esta é a incapacidade de atacar as próprias proteínas do corpo e outros antígenos. Se o sistema imunológico responder ao seu corpo, pode ocorrer uma doença auto-imune.
- Induzido. Isso é tolerância a antígenos externos. Exemplos disso são: manipular o sistema imunológico para reduzir uma resposta imune excessiva de alergias, diminuir a resposta imune a órgãos transplantados e bactérias benéficas no intestino.
Hill : O que você acha que atualmente é o melhor biomarcador para o envelhecimento em seres humanos?
Igreja : É importante usar uma gama completa de biomarcadores - de moleculares (DNA 5mC, SA-beta-gal, telômeros) a funções sistêmicas (imune, força muscular, tempo de reparo de danos e testes cognitivos).
Nota Em princípio, um grande painel de biomarcadores é o melhor, pois cada um deles tem desvantagens em potencial, e o uso de marcadores melhores ajuda a criar uma imagem mais consistente e confiável do que está acontecendo. Nós conversamos sobre eles em detalhes em um artigo anterior .Hill : Você acha que podemos obter conhecimento útil que se aplica a pessoas das seqüências de genomas inteiros de espécies de vida longa, como o tubarão da Groenlândia, com 400 anos de idade?
Igreja : As informações mais promissoras provavelmente virão dos genomas de organismos mais próximos das pessoas comuns, como o rato-toupeira-nu, baleias rinocerontes e fígados humanos super longos.
Ainda mais importante é um teste de hipótese barato e de alta precisão baseado nessas seqüências, além de centenas de hipóteses de organismos modelo e biologia celular (consulte o banco de dados
GenAge ).
Hill : Na sua opinião, é possível gerenciar doenças como a forma senil da doença de Alzheimer com terapia genética? Caso contrário, que outros métodos parecem mais promissores para doenças neurodegenerativas?
Igreja : Sim. O aconselhamento genético como medida preventiva é provavelmente mais econômico, ético e humano do que as alternativas existentes. Além disso, várias terapias genéticas estão sendo desenvolvidas e testadas (por exemplo, NGF, NEU1, NGFR, miR-29b, BACE1-siRNAs, anticorpos anti-amilóides, APP-sα). E novos podem ser detectados e testados usando modelos de AD neural in vitro, como no
Yankner Lab .
Gostaríamos de agradecer ao professor Church por reservar um tempo para conversar conosco e desejar-lhe sucesso em todos os seus esforços. Seu trabalho nos inspira aqui na LEAF, e quando ele diz que o processo de envelhecimento estará sob controle médico depois de algum tempo, não podemos deixar de admirar o nosso futuro.
