Uma pessoa que recebeu uma atualização do sistema imunológico para combater o câncer

William Ludwig era um guarda de prisão aposentado de 64 anos em 2010 e morava em Bridgeton, Nova Jersey, quando recebeu uma previsão de câncer quase sem esperança. As opções de quimioterapia no Centro de Câncer de Abramson, na Universidade da Pensilvânia, terminaram, e Ludwig foi excluído de quase todos os ensaios clínicos, pois apresentava três tipos de câncer de uma só vez - leucemia, linfoma e carcinoma de células escamosas (câncer de pele). Em uma entrevista posterior, os cientistas Carl June descreveram a condição de Ludwig como "quase morta".

Alison Loren, oncologista da Pensilvânia, cuidou de Ludwig por cinco anos dolorosos. Se a quimioterapia é imediatamente ineficaz, cada novo ciclo produz menos resultados e, segundo ela, torna-se mais tóxico. No caso de Ludwig, os efeitos colaterais tóxicos anularam qualquer progresso na luta contra as células cancerígenas.

A quimioterapia suprimiu o sistema imunológico de Ludwig, uma vez que os linfócitos B , células do sistema imunológico, eram precisamente as células que a quimioterapia visava. Eles foram afetados por um câncer que se espalhou incontrolavelmente na medula óssea. Uma infecção pelo velho vírus da varicela ocorreu no olho direito. O câncer tornou-se móvel, ou, como dizem os médicos, "móvel", alcançando os lugares mais distantes do corpo. Loren acreditava que o câncer de pele de Ludwig parecia ter se espalhado pelas metástases de seus ossos.

Naquela época, Lauren e Ludwig sugeriram um novo truque, que apareceu em um conjunto de médicos do instituto. A estratégia era local, radical e muito perigosa. “William é uma pessoa maravilhosa e modesta”, diz Lauren. - Eu não acho que ele entendeu o quão revolucionário era naquela época. Ele tomou isso como garantido. Ele olhou para mim e deu de ombros: "Vou tentar".

Em resumo, os cientistas da universidade queriam usar truques de engenharia para recriar a precisão presente nos anticorpos - proteínas em forma de Y, das quais existem milhões de opções - para atingir o marcador de câncer de Ludwig. Os anticorpos geralmente são ligados a antígenos marcadores moleculares, observando que eles devem ser descartados com células de limpeza. As células B e outras células com antígenos podem atingir o antígeno. Então outras células do sistema imunológico, ajudantes de T , percebem a estrutura final, aderem a ela e emitem um fluxo furioso de moléculas de sinalização, citocinas , para estimular a resposta imune. Os T-killers também organizam ataques mortais a micróbios que carregam antígenos ilícitos. As próprias células T são capazes de fornecer greves, mas não são tão eficazes sem o direcionamento preciso dos anticorpos.

Zelig Eshhar, imunologista do Instituto Weizmann em Israel, descobriu como combinar essas abordagens. Em 1989, ele havia inventado o "receptor quimérico de antígeno de célula T", CAR-T, descrevendo-o como "corpo T." Eles foram criados a partir de vírus misturados portadores de um novo gene humano. Vírus secretamente penetraram nas células humanas, transferindo esse gene. No lugar, o gene criou um novo receptor nas células T que imitava a função de direcionar anticorpos, ajudando-os a direcionar as células cancerígenas. Em junho, Bruce Levine e seus colegas melhoraram as células T CAR para ajudar a cultivá-las em sistemas biológicos reais.

Os cientistas poderiam codificar um dispositivo de retorno às células T de Ludwig e usar um pequeno número deles como mercenários originais lutando ao lado da guarda nacional de seu sistema imunológico. Esse gene foi desenvolvido em um computador e depois confundido com o HIV neutralizado, acrescentando o código genético obtido de camundongos, vacas e marmotas. Se "quimera" significa uma nova espécie, um híbrido que não existia na natureza, então nesse caso era uma molécula de DNA quimérica. June observou que esse hash de código lembrava o trabalho de Rub Goldberg e era "um verdadeiro zoológico".

Loren descreveu Ludwig em detalhes. O sangue será retirado de sua veia, conduzido através de uma máquina que separará várias de suas células T. Essas células serão editadas enviando-lhes um vírus, que penetrará em seus núcleos e instalará um gene sintético em um local aleatório em seu genoma. Esse gene projetado codifica uma proteína para a construção de um receptor que permite que as células T reconheçam um marcador específico da superfície celular, chamado CD19, nas células B do câncer de Ludwig, o que lhes dará um sistema de orientação preciso. Com um conjunto de circunstâncias bem-sucedidas, depois que as células editadas retornam ao sistema circulatório, elas se envolvem em um ataque. E com essas células, o sistema imunológico de Ludwig pode se tornar móvel, responsivo e forte o suficiente para derrotar o câncer. Havia uma chance de ela mostrar atividade febril ou de que as células T editadas não fossem tão poderosas quanto o esperado. A equipe médica simplesmente não podia ter certeza do resultado. Ninguém nunca tentou isso. Então, naquele momento, William Ludwig ficou conhecido como o paciente número um.

Ele foi internado no hospital em 31 de julho de 2010. Nada interessante aconteceu alguns dias depois que as células editadas retornaram ao seu sistema circulatório. Ele recebeu outro lote. Mas então, dez dias depois, até a terceira, última injeção, o caos irrompeu. O corpo de Ludwig começou a tremer. Seu pulso disparou, sua pressão caiu. Sua febre começou.

“Fui colocado em terapia intensiva. Eu não deveria ter sobrevivido ”, lembra Ludwig. Então as enfermeiras ainda não sabiam disso, mas suas células T começaram a matar o câncer. “Uma tempestade de citocinas” Lauren me disse. "As células T editadas" vacinaram "em seu corpo, encontraram os antígenos alvo e atacaram com fluxos de citocinas". Essas moléculas sinalizadoras são desencadeadas no sistema imunológico, causando febre e abrindo capilares para que as células imunológicas possam atravessar os vasos e alcançar objetivos. Loren explica: "Agora, após as observações de muitos pacientes, sabemos que uma forte resposta imune significa que a terapia funcionou". A tempestade de Ludwig durou horas, mas ele era muito mais fraco do que a maioria de nós sente com gripe severa. Tão rapidamente quanto começou, a tempestade parou.

Quase um mês depois, os médicos foram à enfermaria de Ludwig na terça-feira para fazer um teste de medula óssea para exame. "Isso não é muito agradável, e eu não sou o tipo de pessoa que você pode facilmente pedir para colher uma amostra de medula óssea", disse-me Ludwig. Relutantemente, ele concordou. “Bill não os ama”, diz Lauren. Ela perfurou a coxa dele com uma agulha e tirou uma amostra de medula óssea com 1-2 cm de comprimento, que mostra a composição das células que circulam no corpo. Uma biópsia saudável da medula óssea mostra um equilíbrio entre glóbulos vermelhos, plaquetas, células imunes e uma mistura de células hematopoiéticas. Um tipo de célula, linfócitos, predomina em um cérebro canceroso.

Lauren olhou através de um microscópio. "Parecia inacreditável", diz ela. Não havia células cancerígenas na medula óssea. Ela viu camadas listradas de células através do mesmo microscópio há um mês. Dois dias depois, Ludwig fez outro teste. Sem listras. “Eu não podia acreditar. Isso não acontece na medicina ”Lauren me disse. Ela olhou para o quarto na próxima semana com Ludwig. "Você não acredita - a equipe misturou as amostras e eu tive que repetir o teste da medula óssea", reclamou Ludwig, resmungando. “Não, não é isso” disse Lauren. - O primeiro teste foi ruim, estava contaminado com sangue. "Não achamos que o primeiro teste estava correto", disse ela. - Honestamente, não sabemos o que dizer. William, não há mais câncer no seu corpo. "

Meses se passaram. "Estávamos todos esperando o truque", ela me disse. Um ano após o tratamento, Ludwig perguntou a ela: "Alison, por que você não me diz que eu fui curada?" Lauren explicou a ele que as definições de tratamento são baseadas em décadas de pesquisa, centenas de pacientes, montanhas de dados. "William", ela disse a ele, "você é o único."

Um pequeno esquadrão de células mercenárias derrotou o câncer. Mas essa população de células pode não sobreviver. Perguntei a Ludwig o que aconteceria quando um pequeno conjunto de células, guardas sintéticos, morresse e apenas restassem as forças da guarda nacional para defender o corpo. Será um sistema de defesa suficientemente forte? Ou o câncer pode voltar? "Essa foi a primeira pergunta que todos fizeram", disse ele. "Ninguém sabe."

June acredita que suas células T criadas artificialmente eliminaram um quilo das células cancerígenas de Ludwig em menos de um mês. "Os medicamentos não podem fazer isso", disse June a um repórter. Logo o paciente número dois apareceu, depois o paciente número três. Os médicos observaram a destruição de 2 a 4 kg de câncer durante vários dias em três pacientes diferentes. Por vários anos, centenas de pacientes assistiram seus corpos se purificarem de câncer. O grupo da Universidade da Pensilvânia de junho e colegas do Hospital Infantil da Filadélfia relataram sucessos incríveis no uso do CAR-T no tratamento de leucemia linfoblástica aguda, câncer infantil. Emily Whitehead, 7, da Filadélfia, e Avery Walker, 10, de Redmond, Oregon, apareceram nos jornais centrais. "Boas notícias para um jovem paciente com câncer: remissão completa!" - proclamou o jornal The Philadelphia Inquirer. "A última esperança da menina, as células editadas do sistema imunológico, derrotou a leucemia", anunciou o New York Times.

Mas nem todos os pacientes tiveram uma resposta positiva. Ninguém sabia por que a terapia genética causou convulsões e tremores tão graves em alguns pacientes como em Ludwig e em outros - uma febre leve. Whitehead passou pelo mesmo procedimento para tratar a leucemia infantil e seu corpo reagiu tanto que quase morreu. Poucos dias depois, a febre desapareceu, assim como o câncer. Walker também foi tratado. "Estávamos todos esperando uma grande tempestade", disse seu pai Aaron Walker ao The Philadelphia Inquirer. Mas ela tinha apenas uma leve febre. Infelizmente, Walker e Madison Gorman mais tarde tiveram uma recaída e eles morreram.

Os cientistas que editam células T para combater o câncer enfrentam muitas barreiras técnicas. As células T CAR foram sintonizadas para que seus receptores se parecessem mais com marcadores mais comumente encontrados nas células cancerígenas, a fim de atingir essas células preferencialmente. Em um estudo, cientistas da Universidade da Pensilvânia mostraram que foram capazes de desenvolver células T muito próximas de alvos bem expressos em células cancerígenas, como o câncer de mama. Mas muitos desses genes são encontrados em pequenas quantidades em tecidos delicados, como o coração ou o timo . Em 2013, June e colegas relataram uma questão importante: as células T criadas via TCR que se ligam a antígenos do câncer escondidos dentro da célula cancerígena, projetadas para se conectar ao MAGE-A3 nas células cancerígenas, começaram a se ligar aos produtos do gene TTN produtor de titânio , a maior das proteínas humanas. Em alguns pacientes, isso causou problemas cardíacos.

Desde então, os pesquisadores voltaram à prancheta para trabalhar nos ajustes e alterações nas células T, formando conexões mais fracas com as células-alvo. Um artigo publicado no Journal of Clinical Oncology sugere que os médicos têm a capacidade de usar biomarcadores para prever quais pacientes podem ter uma reação hostil à introdução de células T CAR. Mas incidentes com células T editadas ainda estão acontecendo. Em março, junho interrompeu os ensaios clínicos de células T projetadas para conectar-se ao CD19 na superfície das células cancerígenas de células brancas após 5 de 38 pacientes morrerem em ensaios devido a uma misteriosa reação inflamatória no cérebro. Em maio, a Kite Pharma, uma empresa de combate ao câncer, relatou uma morte semelhante.

No entanto, a Novartis, a gigante biotecnológica internacional da Suíça, está prestes a comercializar o tratamento. Em julho de 2017, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) recomendou a aprovação das primeiras células T CAR para leucemia infantil, que custarão US $ 300.000. Emily Whitehead foi a primeira criança a ser tratada com essas células em 2012, e agora ela não tem câncer há cinco anos. Ela foi tratada apenas alguns meses após o paciente número um, William Ludwig.

Liguei para ele em 2013, três anos após o tratamento. Acabara de voltar de uma viagem a Nova York com sua esposa e dois netos, e estava prestes a partir para as montanhas Adirondack . Eu assumi que ele estava bem - mas era mesmo? "É claro que não sou mais um homem jovem", disse ele, "mas parece-me que estou aguentando normalmente a minha idade." Ele apresentava crescimento atípico da pele, tosse crônica, infecção sinusal, líquido nos pulmões, vírus no olho direito e azia grave. Mas não havia câncer.

"Às vezes, fico impressionado com o fato de ser o paciente número um", disse Ludwig. "Eu sabia que meus dias estavam contados." Eu não tinha nada a perder. Sua esposa estava com ele por mais de dez anos, enquanto ele lutava contra a doença - "uma pessoa incrível", disse ele. Menos de uma semana após a conversa, Ludwig e sua esposa dirigiram seus treinadores para Cooperstown com outro casal para assistir as crianças jogando beisebol. Era um verão verde, as janelas estavam abertas, casais em camisetas de mangas curtas rolavam pela estrada do estado de Nova York com a luz das estrelas limpa e brilhante.

Jim Kozubek é um especialista em processamento de dados com sede em Cambridge, Massachusetts. Ele é o autor de Modern Prometheus: Editando o genoma humano com a tecnologia Crispr-Cas9 .