Steve Hill Prefácio
Na LEAF, falamos muito sobre tecnologia de rejuvenescimento. Recentemente, Elena Milova participou da primeira
Cúpula Internacional sobre Longevidade e Criopreservação em Madri , que falou sobre a melhor forma de envolver o público em geral no apoio à pesquisa no campo do envelhecimento e rejuvenescimento.
Num futuro próximo, teremos uma série de artigos interessantes sobre a conferência, incluindo entrevistas exclusivas e muito mais, mas enquanto os preparamos, decidimos falar sobre esta notícia emocionante.
Elena teve a oportunidade de conversar com o Dr. Aubrey de Gray, do Fundo de Pesquisa
SENS , e fazer uma das perguntas mais importantes sobre o SENS: onde estamos agora? Foi isso que Aubrey nos disse.
O SENS dividiu o dano em sete categorias amplas, cada uma das quais pode ser resolvida. Resumimos todas essas
lesões abaixo e também conversamos sobre o progresso de cada uma delas.
É importante observar que as categorias SENS são ligeiramente diferentes das nossas na LEAF, embora sejam semelhantes, com métodos semelhantes para reparar danos. Consideramos nossas abordagens compatíveis e suportamos ambas.
RepleniSENS: perda de células e atrofia tecidual
Nossas células recebem danos de várias fontes, incluindo lesões, exposição a toxinas ambientais, estresse oxidativo e muito mais. Às vezes, as células danificadas são reparadas, outras são destruídas, tornam-se inoperantes e param de se dividir (envelhecimento); outras são tão danificadas que se destroem (apoptose) para proteger o corpo.
Eles devem ser substituídos por novos do conjunto de células-tronco especializadas específicas para os tecidos, mas com o tempo essas reservas diminuem e sua diminuição leva a um reparo cada vez menos eficaz.
Ao longo da vida, tecidos de vida longa, como cérebro, coração e músculos esqueléticos, perdem gradualmente as células e funcionam pior. Isso leva a uma perda de força muscular, uma má recuperação de lesões e atrofia muscular - sarcopenia - uma das razões pelas quais os idosos são dolorosos e frágeis.
O cérebro também perde neurônios, o que leva à disfunção cognitiva e demência, bem como a uma diminuição dos movimentos musculares controlados e, finalmente, à doença de Parkinson. O sistema imunológico também sofre, porque o timo diminui gradualmente e perde a capacidade de produzir células imunológicas, deixando-o vulnerável a doenças.
Onde estamos agora?
Felizmente, essa já é uma área bem desenvolvida. O SENS não precisa participar, pois é bem financiado e se move muito rápido. Somente este mês, descobrimos as células-tronco
hematopoiéticas , e as pesquisas nessa área estão avançando a um ritmo fenomenal.
É provável que, em um futuro próximo, possamos produzir todo tipo de célula em nosso corpo para substituir as perdas relacionadas à idade. Isso nos permitirá melhorar o sistema imunológico, reparar danos causados por doenças neurodegenerativas, como as doenças de Alzheimer e Parkinson, e regenerar órgãos.
OncoSENS: células cancerígenas
Dois tipos de danos se acumulam em nossos genes à medida que envelhecem: mutações e epimutações. Mutações são o resultado de dano direto ao próprio DNA, e epimutações são danos aos mecanismos que controlam a expressão gênica. Ambas as formas de dano levam à expressão anormal do gene e provocam um mau funcionamento da célula. A forma mais comum de rompimento celular é o crescimento descontrolado, mais conhecido como câncer.
O câncer pode usar duas vias diferentes: a expressão da telomerase e o mecanismo alternativo de extensão do telômero (ALT). Ambos permitem que o câncer mantenha seus telômeros, mantendo-se imortal. As terapias que podem impedir essas vias podem ser combinadas e podem derrotar todos os tipos de câncer.
Onde estamos agora?
As terapias da ALT se desenvolveram após uma bem-sucedida
captação de
recursos no Lifespan.io no ano passado,
levantando até US $ 72.000. A SENS está desenvolvendo uma triagem de alto rendimento para ALT, que permite a avaliação eficaz de candidatos a medicamentos que podem inibir ou destruir células cancerígenas usando ALT. Uma empresa que utiliza a terapia com ALT deve ser criada dentro do próximo ano.
E as terapias inibidoras da telomerase estão sendo desenvolvidas por várias organizações e empresas, de modo que a Fundação de Pesquisa SENS não precisa participar delas. Eles já estão passando por
ensaios clínicos e bem financiados.
MitoSENS: mutações mitocondriais
As mitocôndrias são usinas celulares; convertem a energia de uma substância dos alimentos na energia química de uma molécula de ATP, que fornece a função celular. Ao contrário de outras organelas, as mitocôndrias têm seu próprio DNA, conhecido como mtDNA, localizado fora do núcleo celular.
O problema é que, como as mitocôndrias produzem ATP, elas também geram vários resíduos, como moléculas altamente ativas chamadas radicais livres. Os radicais livres podem infectar e danificar partes da célula, incluindo o mtDNA, que é muito vulnerável a eles devido à sua proximidade com a fonte de radicais livres.
Eles podem causar deleções no mtDNA, deixando as mitocôndrias incapazes de produzir ATP. Pior, essas mitocôndrias mutantes danificadas entram em um estado anormal para permanecerem vivas. Eles produzem pouca energia e geram muito lixo que a célula não pode reciclar.
Ironicamente, a célula preserva essas mitocôndrias danificadas em vez de descartá-las e envia as saudáveis para reciclagem. Infelizmente, as mitocôndrias mutantes e seus filhotes podem capturar rapidamente uma célula inteira. Mais e mais células com mitocôndrias danificadas, que poluem o corpo, causando aumento do estresse oxidativo e desencadeando o processo de envelhecimento.
A solução para esse problema é transferir o mtDNA para o núcleo da célula, onde estará muito melhor protegido dos radicais livres. De fato, a evolução já começou a fazer isso em nossas células e transferiu cerca de 1000 genes mitocondriais para o núcleo. Ofertas do Fundo de Pesquisa SENS aceleram
Onde estamos agora?
A Fundação de Pesquisa SENS
financiou com sucesso o projeto MitoSENS no Lifespan.io em 2015. Eles
apresentaram os resultados em setembro de 2016 na prestigiosa revista Nucleic Acids Research.
Graças ao apoio da comunidade, o MitoSENS conseguiu transferir pela primeira vez no mundo não um, mas dois genes mitocondriais para o núcleo celular. Desde então, o progresso foi mais rápido e agora eles quase transferiram 4 dos 13 genes mitocondriais. Atualmente, eles estão desenvolvendo terapia padronizada com base nela.
ApoptoSENS: células antigas
Nossas células possuem um mecanismo de segurança interno conhecido como apoptose, que lhes permite quebrar quando danificadas ou não funcionais, e são marcadas para remoção pelo sistema imunológico. No entanto, à medida que envelhecemos, as células se livram cada vez mais e entram em um estado conhecido como envelhecimento.
As células envelhecidas não se replicam e não fazem nada para ajudar o tecido em que entram. Em vez disso, eles enviam sinais pró-inflamatórios que envenenam seus vizinhos saudáveis, levando-os a envelhecer.
Os mesmos sinais pró-inflamatórios bloqueiam a atividade das células-tronco e as impedem de reparar tecidos. À medida que envelhecemos, mais dessas células se acumulam e levam a uma reparação e regeneração cada vez mais precárias dos tecidos. A solução para esse problema é remover periodicamente as células envelhecidas para ajudar a reparar e manter o tecido. Substâncias que removem células envelhecidas são conhecidas como
senolíticas e, no ano passado, atraíram muita atenção.
Onde estamos agora?
Nos últimos dois anos, houve um grande interesse no envelhecimento das células, e várias empresas estão atualmente desenvolvendo senolíticas.
A Unity Biotechnology agendou testes clínicos da primeira geração de Senolytics em humanos este ano. Após financiamento bem-sucedido por Jeff Bezos, da Amazon, e vários outros grandes investidores.
No entanto, a corrida continua, já que outras empresas chegaram perto de remover células envelhecidas usando abordagens mais sofisticadas, por exemplo, soluções de plasmídeos da
Oisin Biotechnologies e a solução biológica sintética da
CellAge , que foi
financiada com sucesso pela Lifespan.io no ano passado.
A Fundação de Pesquisa SENS também está trabalhando em um
projeto conjunto com
o Instituto de Tanques para Pesquisa em Células do Envelhecimento, com foco no sistema imunológico.
GlycoSENS: reticulação de proteínas
A maior parte do nosso corpo é composta de proteínas que são criadas desde tenra idade. Muitas de nossas peças não são substituídas ou são regeneradas muito lentamente. Sua saúde depende de proteínas que os fazem manter sua estrutura adequada.
Essas proteínas são responsáveis pela elasticidade do tecido, por exemplo, na pele e nos vasos sanguíneos, bem como pela transparência das lentes do olho. Infelizmente, a glicose no sangue e outras moléculas reagem com essas proteínas estruturais e, quando ligadas a elas, criam ligações cruzadas.
A reticulação une proteínas adjacentes, interrompendo seu movimento e função. Na parede da artéria, o colágeno reticulado impede a flexão da artéria durante um pulso, o que leva à hipertensão e a um aumento da pressão sanguínea.
A perda de flexibilidade aumenta com o tempo e a energia do sangue vai diretamente para os órgãos, danificando-os e não é absorvida na parede dos vasos sanguíneos. Com o tempo, isso leva a danos nos órgãos e um risco aumentado de derrame.
O Fundo de Pesquisa SENS propôs encontrar maneiras de quebrar essas ligações cruzadas, a fim de restaurar proteínas estruturais e, assim, reverter os efeitos de sua formação. Existem vários tipos de ligações cruzadas que se acumulam no corpo, mas o foco principal é a glucoseepane, que é o principal tipo de ligações cruzadas e é destruída muito lentamente no corpo.
Onde estamos agora?
Por muitos anos, o problema estava recebendo muita glicose para testar a terapia. Graças ao financiamento da Fundação SENS, a Universidade de Yale encontrou uma maneira de obter muita glucoseepan, e agora os pesquisadores podem estudá-la e procurar anticorpos e enzimas para dissolver as ligações cruzadas acumuladas.
Alguns anticorpos para o glucosopan já foram encontrados em Yale. Espera-se que os anticorpos monoclonais estejam disponíveis até o final do ano, e os cientistas descobriram bactérias com enzimas que destroem a glucoseepane.
AmyloSENS: agregação extracelular
Proteínas dobradas inadequadamente formadas em uma célula geralmente são destruídas e processadas nela. No entanto, à medida que envelhecem, mais e mais proteínas acumuladas se acumulam, formando agregações pegajosas. Essas proteínas deformadas prejudicam o funcionamento das células e tecidos.
Os detritos extracelulares são conhecidos como amilóides e podem ter várias formas. Os amiloides contribuem para o desenvolvimento de Alzheimer, doença de Parkinson, ALS e outras doenças semelhantes no cérebro. Os amiloides das ilhotas são encontrados no diabetes tipo 2 e na amiloidose cardíaca senil.
A solução é remover essas agregações do cérebro e de outras áreas do corpo usando anticorpos especializados que os direcionam e os removem do tecido. Pode ajudar a prevenir ou reverter as várias doenças mencionadas acima.
Onde estamos agora?
O trabalho do SENS, iniciado na UT Houston, no laboratório de Sudhir Paul, continua agora em sua empresa
Covalent Biosciences . Esperamos que, no futuro próximo, recebamos boas notícias deles.
Felizmente, várias alternativas estão em desenvolvimento, como o sistema
GAIM , que foi financiado pela Michael J. Fock Foundation, e é capaz de clivar vários tipos de amiloides, incluindo os associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson e amiloidose. O sistema de direcionamento de proteínas da
AdPROM é usado na degradação seletiva de amilóides e outras proteínas para o tratamento de doenças relacionadas à idade.
LysoSENS: agregação intracelular
Com o tempo, as proteínas e outros componentes de nossas células se danificam devido ao desgaste. As células têm um número de sistemas para quebrar essas proteínas. O lisossomo é um deles. O lisossomo pode ser considerado como uma espécie de incinerador de resíduos, que contém enzimas poderosas para a destruição de substâncias nocivas.
No entanto, algumas vezes os detritos são muito duráveis e até mesmo um lisossomo não pode destruí-lo. Restos permanecem na célula e, com o tempo, mais e mais se acumulam até começar a interromper a função do lisossomo. Um grande problema para células de vida longa, como células cardíacas e nervosas, e à medida que mais e mais delas se tornam não funcionais devido a problemas no lisossomo, surgem doenças relacionadas à idade.
Para doenças cardíacas, por exemplo, os macrófagos são responsáveis pela limpeza de subprodutos tóxicos do metabolismo do colesterol para proteger nossas artérias. Os macrófagos engolem esses materiais tóxicos e os enviam ao lisossomo para descarte e processamento.
No entanto, com o tempo, seus lisossomos são preenchidos com materiais tóxicos que eles não podem destruir, o que os mata em última instância, e ficam presos à parede da artéria. Com o tempo, o número desses macrófagos não funcionais aumenta e forma placas que causam aterosclerose. Por fim, as placas aumentam, os danos aumentam e causam ataques cardíacos e derrames.
A solução para este problema proposto pelo SENS é identificar novas enzimas capazes de clivar esses resíduos insolúveis e fornecê-los com macrófagos.
Onde estamos agora?
A Ichor Therapeutics usa a tecnologia SENS para tratar a degeneração macular com um tratamento que remove o derivado da vitamina A que se acumula no olho e causa cegueira. Ichor completou com sucesso o estágio inicial e recebeu US $ 15 milhões. Em menos de um ano, estamos aguardando testes clínicos em humanos.
Conclusões
Estamos cheios de otimismo. As idéias propostas pelo SENS há mais de dez anos e amplamente criticadas no passado agora estão sendo usadas pelos cientistas, à medida que se torna cada vez mais óbvio que o envelhecimento é tratável. O que foi provocado há pouco mais de dez anos agora se tornou uma abordagem geralmente aceita no tratamento de doenças relacionadas à idade, bem como uma abordagem baseada no reparo do envelhecimento - mais popular.
No entanto, ainda não temos conhecimento de várias alterações relacionadas à idade. É por isso que o apoio à pesquisa básica sobre os mecanismos subjacentes do envelhecimento deve permanecer a prioridade número um para a nossa sociedade.
