O envelhecimento é uma patologia genética incorporada em cada um de nós. Este é o HIV 2.0, a
implacável "involução humana relacionada à idade". Acredito firmemente que precisamos renunciar urgentemente a todos os nossos esforços para encontrar os meios para curá-lo, ou pelo menos pará-lo.
Eu tenho um plano? Existe! Vou tentar explicá-lo abaixo e terei prazer em receber críticas ou propostas alternativas. Apenas o resultado é importante para mim - extensão da vida humana em pelo menos 50%.
Até agora, não existem maneiras comprovadas de aumentar a expectativa de vida humana em mais de 10%. Nas últimas décadas, muitas abordagens diferentes foram propostas, e todas elas estão unidas apenas pelo quão ineficazes são. Começando com fome ou restrição calórica (
como mostraram os experimentos com primatas ), metformina (
em diabéticos ), rapamicina (em
camundongos ou
cães ) e terminando com um número de "geroprotetores" igualmente fracos.
Uma extensão de 10% não me convém pessoalmente. Acredito que a humanidade precisa urgentemente começar a desenvolver métodos para prolongar a vida em pelo menos 50%, caso contrário, nossos pais simplesmente não sobreviverão até que os mecanismos de envelhecimento sejam totalmente compreendidos, e a ciência finalmente possa pará-lo. Portanto, minha tarefa mínima é desenvolver uma terapia que possa prolongar a vida dos primatas em pelo menos 50%. Além disso, essa terapia, cujo efeito antienvelhecimento será rapidamente perceptível após o seu uso. É perceptível por quaisquer biomarcadores confiáveis específicos da idade: por exemplo,
relógios epigenéticos ou parâmetros bioquímicos do sangue.
Quem é o culpado?
O que quer que façamos, tenho certeza de que, sem manipulação genética, não podemos prolongar significativamente nossas vidas. Como são os genes que determinam a vida útil: eles atribuíram o rato a 4 anos, o cachorro a 12 anos e nós temos cerca de 80 anos. E isso não depende de o envelhecimento ser programado ou não, isso é apenas um fato empírico.
Ao mesmo tempo, vejo muitas evidências a favor do fato de
estar programado . Além disso, acredito que essa característica específica da natureza do envelhecimento está por trás do fato de que todas as tentativas de derrotar ou pelo menos retardar o envelhecimento nos últimos 50 anos não foram bem-sucedidas.
O programa de envelhecimento, a meu ver, provavelmente será monitorado e implementado através da regulação epigenética da expressão gênica. Sabe-se que muitos organismos têm um "
relógio epigenético " que se correlaciona altamente com a idade e a probabilidade de morte. No entanto, a natureza sabe como reverter ou redefinir completamente o relógio epigenético. Isso é feito para cada novo embrião e é a razão pela qual cada novo animal nasce "jovem", embora todas as suas células se originem da célula da mãe - uma célula com a idade completa (afinal, oócitos da mãe se formaram enquanto ela ainda estava no útero) .
Em 2006, os cientistas japoneses Yamanaka e Takahashi aprenderam a usar esses mecanismos epigenéticos para zerar a idade, usando quatro fatores de transcrição sob a sigla OSKM. Esses fatores retornam qualquer célula ao seu estado embrionário real. Felizmente para nós, eles fazem isso gradualmente e, se os pararmos antes de mudarem o fenótipo celular, obteremos essencialmente uma célula original rejuvenescida.
Mas podemos usar fatores OSKM
in vivo para rejuvenescer organismos inteiros? Acontece que sim. Isso foi demonstrado
pelo grupo Belmonte em 2016 : usando a indução semanal OSKM, eles conseguiram aumentar a expectativa de vida de camundongos progéricos em 33-50% (a curva azul mostra os camundongos recebendo terapia, as outras três curvas mostram o grupo controle):
Assim, minha hipótese é que o envelhecimento é um programa genético que pode ser revertido induzindo periodicamente quaisquer fatores de transcrição genética (por exemplo, OSKM). Na verdade, esse é o meu plano: traduzir essa hipótese em terapia segura, o que nos proporcionará um rejuvenescimento significativo e perceptível.
O que fazer
Para rejuvenescer de forma confiável o corpo inteiro, precisamos reverter os marcadores epigenéticos da maioria das células do corpo, se não de todas as células. Graças ao trabalho do grupo Belmonte, sabemos que podemos fazer isso fornecendo fatores OSKM (ou outros fatores de transcrição) para a célula. No entanto, o processo de reversão é uma tarefa difícil, propensa ao “problema das Cachinhos Dourados”: a reversão é muito fraca, não obteremos um efeito antienvelhecimento significativo; reverter demais, você pode ter câncer, porque as células perderão seu fenótipo e retornarão à tabela, estado pluripotente.
De fato, foi a capacidade de efetivamente retornar as células de volta a um estado pluripotente que serviu como principal critério de seleção para Yamanaka escolher 4 fatores OSKM dentre os 24 candidatos iniciais. Assim, embora os fatores OSKM tenham demonstrado sua eficácia no rejuvenescimento por reversão parcial e sejam um "tit na mão", eles estão longe de serem ideais para o rejuvenescimento seguro. Acho que vale a pena continuar pesquisando fatores epigenéticos de reversão mais seguros. Talvez faça sentido começar verificando os 20 fatores restantes dos
24 fatores Yamanaki originais . Também vale a pena conferir outros métodos de reprogramação desenvolvidos nos últimos anos.
Encontrar os melhores fatores é apenas metade da batalha. A outra metade é como entregá-los com segurança e, idealmente, a baixo custo. O programa de envelhecimento epigenético é bastante teimoso, mesmo diante de propinas semanais, como o trabalho do grupo Belmonte mostrou. Portanto, para obter um rejuvenescimento significativo nas pessoas, provavelmente, você precisará ativar os fatores de retração epigenética mensal ou mesmo semanalmente (independentemente de serem fatores OSKM ou outros).
Assim, a maneira mais econômica de atingir esse objetivo é integrar um cassete de gene inativo especial padrão (contendo genes para fatores de retração) em quase todas as células do paciente, presumivelmente usando lentivírus ou outro método de entrega integrativo. Além disso, tal cassete deverá ser ativada periodicamente por um agente único e inerte que possa ser desenvolvido separadamente e tornará essa terapia patenteável. (Hoje, esses cassetes são ativados,
por exemplo, tetraciclina ou doxiciclina ). Com essa abordagem, o custo da indução semanal de fatores antienvelhecimento será determinado apenas pelo custo do agente de indução (presumivelmente uma molécula ou peptídeo pequeno) - ou seja, será relativamente barato.
De qualquer forma, a maneira como os fatores de retração aparecem dentro das células, embora importante, não está relacionada ao próprio processo de rejuvenescimento. Nós apenas precisamos fornecer os fatores identificados internamente da melhor maneira. Esse problema não é apenas nosso - toda a indústria de terapia genética está procurando maneiras de resolvê-lo. Hoje, já existem várias maneiras de conseguir isso: vetores virais (
lentivírus ,
AAV ),
mRNAs que
penetram nas células proteicas . O notório CRISPR também aparece no horizonte.
Eu vejo o plano mais ideal como uma melhoria iterativa passo a passo da abordagem já comprovada (indução de fatores OSKM usando doxiciclina; uma fita com fatores OSKM pode ser entregue ao corpo usando um transportador lentiviral, disponível no mercado hoje) e desenvolvimento paralelo da terapia ideal (tão segura e eficaz quanto possível) fatores ativados por um agente único, inerte e patenteável).
Assim, a pesquisa pode ser dividida em três projetos paralelos:
- desenvolver um regime de dosagem ideal usando 4 fatores-fonte OSKM
- retorne aos 24º fatores Yamanaki originais para encontrar os mais seguros (não levando à completa diferenciação)
- criar os melhores meios de entrega de genes (de preferência patenteáveis)
Assim que os projetos sobre a eficácia e o método de administração fornecem a primeira terapia líder com a extensão de vida comprovada mínima aceitável em camundongos (pelo menos 50%), todos os estudos necessários podem ser iniciados para aprovação pelas agências da FDA / EMA.
As regras reguladoras da terapia genética estão apenas começando a tomar forma. Portanto, seria aconselhável realizar uma reunião preliminar pré-IND com o FDA (ou solicitar um "Conselho Científico da EMA") o mais cedo possível, para ouvir em primeira mão quais experimentos essas autoridades reguladoras exigirão como evidência da segurança da terapia proposta.
Algumas considerações:
- Os estudos da ADME não fazem sentido no contexto da terapia gênica, mas certamente serão necessários para um ativador (uma molécula pequena, a menos que um ativador já conhecido, como doxiciclina, seja usado)
- Considerações semelhantes se aplicam aos estudos toxicológicos.
- É provável que sejam necessários estudos de teratogenicidade para uma combinação de cassete de genes e ativador, e para cada uma dessas partes separadamente
- Quase todos os estudos acima podem ser realizados em ratos, ratos, cães
- Se desejado, se o orçamento permitir, seria legal realizar um estudo sobre primatas. Obviamente, os estudos de expectativa de vida em primatas levam muito tempo, mas podem ser utilizados primatas adultos / idosos, e melhorias significativas nos biomarcadores do envelhecimento (relógios epigenéticos e / ou melhora da função cardíaca / pulmonar / renal, etc., podem ser usados como principais objetivos do estudo) ), não a expectativa de vida.
Algumas palavras sobre a economia
O que eu descrevi acima é um plano muito incomum. Seu principal objetivo não é ganhar dinheiro, mas algo muito mais importante: desenvolver a primeira terapia antienvelhecimento realmente funcional.
No entanto, se o objetivo principal for alcançado, o retorno financeiro será de bilhões, se não trilhões de dólares. De fato, o tamanho do mercado para vários suplementos alimentares "anti-envelhecimento", procedimentos cosméticos ou cirúrgicos é de bilhões de dólares, apesar da quase completa ausência de qualquer efeito anti-envelhecimento em todos esses produtos. Assim que a terapia antienvelhecimento for exibida, a demanda será muito alta e a disposição das pessoas de pagar um dinheiro substancial por isso.
Note-se que a terapia que ofereço, em caso de sucesso científico, será capaz de gerar a primeira renda muito antes da permissão para usá-la nas pessoas.
O rejuvenescimento de
animais de estimação representa um enorme potencial de mercado, com barreiras regulatórias significativamente reduzidas. E como os fatores Yamanaki funcionam em tantas espécies, a mesma terapia (ajustada para homologia genética) será eficaz em cães, gatos e seres humanos.
Além disso, mesmo antes do desenvolvimento de uma versão completa da terapia para adultos (ou seja, antes da criação do mecanismo ideal para a entrega de genes ao corpo adulto), o cassete genético pode ser integrado aos embriões de animais domésticos "projetados" cujos proprietários poderão começar a experimentar a vida útil de seus animais de estimação muito cedo. Eu acho que haverá muitos que querem comprar um cachorro que viverá potencialmente 40 anos, não 12.
Teoricamente, o mesmo cassete genético pode até ser integrado a embriões humanos. Se for provado que este cassete é 100% seguro, os problemas éticos relacionados à sua incorporação em embriões serão quase idênticos aos problemas éticos relacionados à capacidade de integrar esse cassete em um adulto. Além disso, essas questões éticas são atenuadas pelo fato de que os genes inseridos não estarão ativos por padrão até que sejam ativados por um ativador único.
Sumário
Nas últimas décadas, houve vários picos na atividade antienvelhecimento. Cada surto foi marcado pelo surgimento de uma nova abordagem: inibidores de mTOR, sirtuínas, mediadores de wnt, ativadores de telomerase e agora - Senolytics.
Infelizmente, todas essas abordagens já demonstraram sua falha em garantir um aumento significativo na expectativa de vida ou estão fadadas a uma falha rápida. A próxima grande onda, na minha opinião, é esperada no campo do rejuvenescimento epigenético. E acredito que, ao contrário de todas as anteriores, essa abordagem científica tem grandes chances de sucesso. Felizmente, não
sou o único que pensa assim:
Em conclusão, acreditamos que a prova do conceito de reprogramação in vivo para regeneração tecidual e as estratégias para iludir a tumorigênese discutidas aqui representam dois pré-requisitos iniciais que devem incentivar novas pesquisas para uso clínico. Esperançosamente, eles construirão confiança suficiente para continuar no longo caminho para a tradução clínica da reprogramação celular transitória in vivo para regeneração e rejuvenescimento dos tecidos.
Vamos pensar juntos sobre a terapia mais eficaz e segura que pode prolongar radicalmente a vida de nós e de nossos entes queridos. Se você é versado em biologia molecular ou genética aplicada, por favor, comente o plano acima. Ou se você tem amigos bem versados nisso, peça que eles comentem. Não fique calado, solte algumas palavras em apoio a essa abordagem, se lhe parecer realizável, ou fale contra ela, caso contrário. E, idealmente, ofereça algo melhor. Você pode no PM, se não quiser fazer isso publicamente.
Infelizmente, como muitas vezes acontece, a salvação de pessoas afogadas é obra das próprias pessoas afogadas. Portanto, acredito que você não deve esperar o tempo do mar. É hora de começar a trabalhar com as mãos.
PS: Vou falar mais sobre o experimento de Belmonte aqui: