O que é o envelhecimento? Podemos defini-lo como um processo de acumulação de danos moleculares e celulares resultantes do metabolismo normal. Embora os pesquisadores ainda tenham um entendimento fraco de como os processos metabólicos causam acúmulo de danos e como os danos acumulados causam patologia, o próprio dano - as diferenças estruturais entre os tecidos velhos e jovens - é muito bem classificado e estudado. Corrigindo os danos e restaurando o estado anterior - intacto - jovem do corpo, nós realmente o rejuvenesceremos! Parece muito promissor, e assim é. E para alguns tipos de danos (por exemplo, para células senescentes), é mostrado que funciona!
Hoje, em nosso estúdio virtual, em algum lugar entre a fria e chuvosa São Petersburgo e a ensolarada e ensolarada Mountain View, encontramos uma pessoa famosa. Espero que todos conheçam Aubrey de Gray, o homem que caiu na Terra para mudar nossa compreensão do envelhecimento, combatê-lo e finalmente nos salvar disso! Para aqueles que não estão familiarizados com isso, segue um breve resumo.
Dr.
Aubrey de Gray é um gerontologista biomédico que explora a idéia de envelhecimento insignificante em seres humanos e fundou a
Fundação de Pesquisa SENS . Ele recebeu um diploma de bacharel em ciência da computação e um doutorado em biologia pela Universidade de Cambridge em 1985 e 2000. Dr. de Gray é o editor-chefe da
Rejuvenation Research , membro da Sociedade Gerontológica da América e da Associação Americana do Envelhecimento, e membro do conselho editorial e científico de várias revistas e organizações. Em 2011, de Gray herdou aproximadamente US $ 16,5 milhões de sua mãe. Destes, ele alocou US $ 13 milhões para financiar o SENS.
Não farei a Aubrey de Gray todas essas perguntas tolas que os jornalistas geralmente o incomodam com sua aparência, superpopulação e muito mais. Em vez disso, falaremos sobre ciência e engenharia, que rejuvenescerão nosso corpo, nos permitirão ser saudáveis e viver mais (quero dizer, realmente, muito mais). Graças às recentes descobertas em muitos campos, da biônica e da física aplicada à biologia molecular e à medicina regenerativa, isso pode (e, tenho certeza, será) mais cedo do que você pensa.
A entrevista
Faynerman : Boa tarde, Dr. de Grey!
de Gray : Boa tarde - obrigado por me convidar para a entrevista.
Faynerman : Em 2012, li um artigo de David Sinclair, no qual ele escreveu como restaurava as funções das mitocôndrias em células antigas de ratos usando o NAD +. Eu senti algo mudar. Os últimos cinco anos foram incríveis! Todos os dias leio novos artigos e notícias sobre o tratamento do envelhecimento. Ao longo de três anos, várias dúzias de novas empresas de bioengenharia foram criadas, cujo principal objetivo é combater o envelhecimento. Bilhões de dólares são investidos nessa área. Acredito que nos lembraremos dos anos 2016-2017 como os mais importantes. Você compartilha o meu sentimento?
Nota: A primeira fase dos testes de tratamento do envelhecimento humano (GDF, Miostatina) ocorrerá em um ano ou dois, e George Church fala sobre rejuvenescer todo o corpo! A primeira versão do CRISPR / Cas9 humano foi criada em 2013 e agora está pronta para uso. Em 2015, a eGenesis começou a trabalhar em porcos para o xenotransplante e agora eles anunciaram que criaram os porcos certos! Em 2016, Juan Carlos Belmonte reprogramou as células usando fatores especiais e "traduziu" o relógio biológico em camundongos vivos. E isso é apenas uma pequena parte das notícias!de Gray : Sim e não. Sim, no sentido de que realmente existem mais e mais empolgantes descobertas científicas no laboratório e, é claro, tenho muito orgulho de que a Fundação SENS seja responsável por algumas delas. Mas não, no sentido de que ainda temos um longo caminho pela frente; precisamos corrigir muitas coisas diferentes para nos livrar do envelhecimento e, em algumas delas, ainda estamos em um estágio muito inicial de pesquisa.
Faynerman : George Church disse que seu laboratório já está revertendo o envelhecimento em ratos, e testes em humanos podem levar apenas alguns anos. Ele disse: “Temos 65 terapias genéticas que estão sendo testadas em ratos e animais maiores. Se eles derem certo, começaremos os testes em humanos. ” Church prevê que a reversão do envelhecimento se tornará realidade dentro de 10 anos como resultado de novos desenvolvimentos na engenharia genética. No entanto, ele adverte que a reversão do envelhecimento no nível molecular não significa necessariamente que todo o resto é rejuvenescido. Ninguém sabe o que isso significa para as pessoas. De qualquer forma, tudo isso parece muito promissor!
de Gray : George está absolutamente certo, tanto em sua tenacidade e otimismo, quanto em um aviso sobre quão pouco sabemos ainda.
Finaynerman : Você mudou a opinião da comunidade mundial, mas agora está nos bastidores. Eu leio regularmente sobre novos avanços científicos nas notícias, mas vejo pouco sobre o seu trabalho, embora a pesquisa no SENS seja mais fundamental em geral! Quando fui ao site do SENS, fiquei encantada com o quanto você faz. Muito injusto, e como podemos ajudar?
de Gray : Ah, ainda sou muito perceptível - ainda falo muito em público. Se, até certo ponto, minhas contribuições agora são ofuscadas pelos avanços de outras pessoas, isso é bom! Eu sempre disse que meu objetivo é avançar a cruzada o suficiente para que eu possa entrar na obscuridade gloriosa, pois outros fazem meu trabalho melhor do que eu.
Faynerman : Para muitas pessoas, sua aparência é tão importante quanto sua saúde. Quando você diz que o painel do SENS 1.0 pode rejuvenescer as pessoas de 60 a 30 anos, elas vão olhar para os 30?
de Gray : Definitivamente, sim. Quando rejuvenescemos completamente o interior do corpo, o exterior é o mais leve!
Faynerman : É possível dizer que a engenharia biomédica e a biotecnologia entraram em uma fase exponencial?
de Gray : Suponho que podemos dizer que sim. Isso é muito emocionante.
"Encerramento do envelhecimento"
Finerman : Seu famoso livro,
Ending Aging , foi lançado há 10 anos. Você está planejando uma nova versão?
de Gray : Eu provavelmente deveria em algum momento, mas isso não é uma prioridade, pois a abordagem geral descrita no livro resistiu ao teste do tempo: fizemos grandes progressos e não encontramos obstáculos imprevistos que nos forçariam a mudar de rumo. em relação a qualquer dano.
Nota: Se você ainda não leu Ending Aging ( versão russa ), recomendo que faça isso o mais rápido possível e que se familiarize com as idéias que discutimos abaixo, é altamente recomendável que você leia uma breve introdução ao estudo SENS . Além disso, se você estiver interessado nas últimas notícias e críticas sobre envelhecimento e rejuvenescimento, o Fight Aging é o melhor lugar para se procurar ! um blog. Finalmente, se você é um investidor ou está apenas se perguntando, recomendo que você dê uma olhada no livro de Jim Mellon, “ Juvenescence ”.Faynerman : Você está procurando bactérias que se alimentam de organismos mortos para encontrar enzimas que destroem a
glicosamina . Você já considerou insetos? Eles podem comer quase tudo - e muito mais rápido!
de Gray : Boa ideia, mas estamos procurando outras espécies. Os insetos comem comida e secretam algo que não conseguem digerir, como nós. As bactérias são muito mais versáteis.
Faynerman : Muitos insetos não possuem enzimas específicas, mas dependem de bactérias que fazem todo o trabalho. De qualquer forma, eles são um bom lugar para procurar!
de Gray : Na verdade não. Os insetos têm bactérias comensais, assim como as nossas. No entanto, em geral, as bactérias que vivem livremente no ambiente são mais diversas do que as encontradas nas entranhas dos animais.
Finerman : Como você procura bactérias benéficas?
de Gray : Usamos uma estratégia "
metagenômica " para identificar enzimas que podem destruir a glucoseepane: pegamos as bactérias E. coli padrão, desligamos um ou dois de seus genes para que não sintetizem uma substância ou outra (no nosso caso, geralmente arginina ou lisina), então eles precisam retirá-lo de seu ambiente e, em seguida, adicionamos DNA aleatório do ambiente (que pode vir de qualquer bactéria, mesmo que não cultivada) à cultura de E. coli. Por acaso, o novo DNA pode codificar uma enzima que decompõe a glucoseepan e, nesse caso, as bactérias crescerão mesmo sem arginina ou lisina no ambiente se (mas apenas se) dermos a elas glucoseepane, e a destruirem para criar arginina e lisina .
Faynerman : Em seu livro, você sugeriu a
interdição do corpo inteiro para o alongamento dos telômeros (WILT) - cortando a telomerase das células de todo o corpo para prevenir o câncer e realizando a propagação regular das populações de células-tronco. Há algum sucesso? E não seria mais fácil usar a terapia de telomerase não integradora para estender com segurança os telômeros? Como são desenvolvidas as abordagens da
Sierra e da
BioViva ?
de Gray : Fizemos progressos; sim, por exemplo,
mostramos que a semeadura de células-tronco sem telomerase funciona para o sangue . No entanto, o problema com a telomerase não integradora é que ela aumentará os telômeros de câncer, como telômeros de células normais. Eu apóio esses estudos, principalmente porque pode haver avanços na luta contra o câncer de outras maneiras (especialmente o sistema imunológico) e, nesse caso, seria muito mais seguro estimular a telomerase sistemicamente.
Faynerman : Agora temos um
CRISPR muito preciso, e remover genes é mais fácil do que inserir, porque você pode segmentar a mesma célula mais de uma vez. Quando resolvemos o problema de entrega, podemos aplicar o WILT?
de Gray : Sim, claro.
Finerman : Por que não podemos remover a telomerase localmente em tecidos doentes?
de Gray : Tentamos, mas é muito difícil tornar a remoção seletiva.
Finaynerman : Há evidências crescentes de que as alterações epigenéticas são muito organizadas e podem ser uma das causas do envelhecimento. Eles permitiram que alguns pesquisadores argumentassem que o envelhecimento é um programa. No entanto, não importa como eles os veem - como um programa ou como dano. Mas, restaurando o perfil epigenético anterior usando
fatores especiais de
reprogramação , podemos transformar a célula antiga em uma célula jovem e, diminuindo o perfil, podemos transformar uma célula adulta em um tronco pluripotente. Experimentos demonstraram que a restauração do perfil epigenético de muitas células
in vivo rejuvenesce o corpo inteiro. O que você acha? Talvez devêssemos considerar alterações epigenéticas como danos no modelo SENS?
de Gray : Precisamos ser mais precisos com as definições para responder sua pergunta. As alterações epigenéticas podem ser divididas em duas classes principais: deslocamento e ruído. Mudança significa mudanças que ocorrem de maneira coordenada entre todas as células de um determinado tipo e tecido, enquanto ruído significa mudanças que ocorrem em diferentes células, aumentando a variabilidade desse tipo de célula. As mudanças são causadas por algum tipo de programa (alterações genéticas no ambiente da célula), então sim, elas podem ser alteradas restaurando o ambiente e iniciando o programa na direção oposta. O ruído, por outro lado, não é reversível. E há vários anos trabalhamos para determinar se isso importa na vida de hoje. Não temos uma resposta definitiva, mas parece que não, o ruído epigenético se acumula muito lentamente para fazer a diferença, exceto, talvez, no câncer (que, é claro, decidimos o contrário).
Faynerman : Devemos usar fatores de reprogramação para reverter o programa epigenético?
de Gray : Provavelmente não. Pode haver algumas vantagens para eles como uma maneira de restaurar o número de certos tipos de células-tronco, mas sempre podemos fazê-lo de maneira diferente (especialmente o transplante direto de células-tronco), então não acho que alguma vez diferenciaremos as células
in vivo .
Faynerman : Uma coisa me mantém acordado à noite: o medo de que danos acidentais ao DNA nuclear e mutações possam desempenhar um grande papel no envelhecimento. Há dez anos, você sugeriu que a maioria das células que apresentam mutações críticas no DNA a) sofre apoptose, b) torna-se senescente ou c) cancerígena. Mas se as mutações não forem críticas, as células viverão e as acumularão - uma proteína errada aqui, outra lá - e acabarão levando ao mau funcionamento do órgão.
de Gray : Não se preocupe. Eles não se acumulam rápido o suficiente para nos prejudicar, porque são impedidos pelo mesmo mecanismo que previne o câncer durante a vida normal, e o câncer pode nos matar, porque apenas uma célula faz a coisa errada. Mutações não críticas precisarão capturar um grande número de células para afetar a função do tecido.
Faynerman : Se for demonstrado que danos e mutações no DNA nuclear desempenham um papel importante no envelhecimento, você tem alguma coisa? Tenho certeza que você já pensou nisso. Como solucionamos o problema? Talvez a terapia celular global (por exemplo, metabolismo celular induzido no corpo)?
de gray : Isso mesmo. Mas eles não desempenham um papel.
Nota: Metabolismo celular induzido no corpo - o turnover de células induzidas por todo o corpo (WICT) - substituindo todo o conjunto de células endógenas do paciente por células exógenas (o mesmo número e tipo das células endógenas que substituem), obtidas a partir de células-tronco pluripotentes humanas e direcionadas diferenciados in vitro antes de sua introdução. A ideia do WICT foi proposta pela primeira vez em 2016 e aprimorada em 2017 .
O objetivo do WICT é remover os detritos celulares e intracelulares acumulados presentes nas células endógenas do paciente, incluindo redução de telômeros, dano ao DNA e mutações nucleares, dano ao DNA e mutações mitocondriais, envelhecimento replicativo, alterações funcionalmente prejudiciais relacionadas à idade na expressão gênica e acumulação celular e intracelular agregação.Finerman : O que você acha do WICT? Quando combinados com o WILT, eles parecem uma solução tudo em um quando implementados.
de Gray : A idéia geral de acelerar a mudança celular é certamente boa. É um pouco como a idéia de substituir órgãos inteiros: se você substituir toda a estrutura, não precisará reparar os danos que essa estrutura contém. No entanto, como a substituição de órgãos, ela tem desvantagens em potencial, porque a evolução nos deu uma certa taxa de alteração de células individuais e a função de cada um de nossos tipos de células é otimizada para isso. Portanto, isso pode ser complicado, com muitos prós e contras.
Finaynerman : Embora outras terapias antienvelhecimento (com a possível exceção do OncoSENS, talvez) sejam possíveis em um futuro próximo e não estejam relacionadas a engenharia genética especial, a expressão alotópica completa é um longo caminho a percorrer. O que você acha, por exemplo,
NMN , que aumenta o nível de
NAD + e restaura a função mitocondrial na célula?
de Gray : Pode ajudar um pouco a manter a saúde, mas acho improvável que a vida seja prolongada em mais de um ano ou dois em média (e talvez até menos). Mas estamos trabalhando duro para desenvolver métodos mais eficazes de terapia genética que possam tornar a expressão alotópica prática mais cedo do que as pessoas pensam.
Faynerman : Oh, você pode abrir o véu?
de Gray : Combinamos duas tecnologias que são muito seguras (no sentido de que elas têm uma frequência muito baixa de danos acidentais ao DNA), mas elas têm limitações mútuas. Um deles é o CRISPR, que pode fazer pequenas alterações com muita segurança em um local selecionado no genoma, mas não pode inserir mais do que uma quantidade muito pequena de novo DNA. Outro é um sistema muito pouco usado, chamado BXB1, que pode inserir grandes fragmentos de código, mas apenas em um local que não existe no genoma de mamíferos. Nossa idéia é usar o CRISPR para colocar o “bloco de aterrissagem” do BXB1 no lugar certo e, em seguida, usar o BXB1 para inserir nossos genes de engenharia selecionados nele. Estamos desenvolvendo nosso método no Tank Institute, no
laboratório de Brian Kennedy .
Finerman : Obrigado pela sua explicação! No entanto, há um grande problema com todas as terapias genéticas. Precisamos mudar todas as células do corpo, e agora é impossível. Nossos melhores sistemas de entrega, como os
vírus adeno-associados (AAV), disponíveis hoje, são apenas 10 a 50% eficazes. E a eficiência da inserção de genes é ainda menor. Devemos honestamente admitir que ainda não temos uma ferramenta universal para introduzir novos genes no corpo de um adulto. Como você resolve esse problema?
de Gray : Acreditamos que a abordagem que descrevi na minha resposta anterior obterá uma eficiência muito maior, uma vez que a ausência de um efeito inadequado significa que ela pode ser usada com um título muito mais alto.
Finaynerman : A abordagem básica do SENS é rejuvenescer nosso próprio corpo, mas também há medicina regenerativa, que inclui a engenharia de tecidos e órgãos. Não é mais fácil imprimir ou cultivar novos órgãos em vez de rejuvenescer os antigos? É claro que não podemos substituir tudo, mas podemos substituir algumas partes críticas: podemos cultivar um novo coração, fígado, músculos e, é claro, pele.
Nota: A engenharia de tecidos e órgãos é uma das áreas de crescimento mais rápido da medicina regenerativa. Os engenheiros já imprimiram ou cultivaram quase todos os órgãos humanos em biorreatores. Agora eles são usados principalmente para testar novas terapias e medicamentos. O principal problema por que eles não podem ser usados no transplante é o problema da vascularização. , . , Organovo , .: . , SENS , . , .
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