Ainda ninguém vasculhou o
Central Park em busca de drogas, como Sean Brady [
no jargão coloquial americano, drogas e drogas são denotadas pela palavra drogas / aprox. perev. ] Numa quinta-feira abafada, ele pula em um táxi amarelo, atravessa a Quinta Avenida e corre ao longo de uma pista de terra. Estamos cercados pelo estrondo generalizado de um helicóptero, e o apito de carros rompe as árvores. Brady, um químico de fala rápida, com mais de 40 anos, cabelos grisalhos e óculos sem aro, brinca de maneira sarcástica e auto-depreciativa sobre sua pesquisa extremamente proposital. Ele corta círculos incansavelmente. Perto do lago, seguimos por uma encosta rochosa até um local isolado. Brady se inclina e pega uma pitada de terra empoeirada. "A partir deste pedaço de solo", diz ele, "material suficiente pode ser extraído para análise de DNA". Ele segura brevemente o solo na mão e o joga fora. Os grãos de quartzo de vidro brilham à luz do sol.
Brady faz remédios com lama. Ele tem certeza de que as camadas superiores do solo do nosso planeta são fontes incríveis e inesgotáveis de antibióticos não descobertos, armas químicas que as bactérias usam para proteger contra outros microorganismos. Não apenas ele pensa o mesmo, mas o problema é que a maioria das bactérias não pode ser cultivada em laboratório - e este é um passo necessário no cultivo de antibióticos.
Brady encontrou uma maneira de contornar essa limitação, abrindo caminho para todas essas bactérias não utilizadas que vivem na lama. Clonando o DNA extraído da sopa de lama e introduzindo essas seqüências de genes estranhos em microorganismos que podem ser cultivados em laboratório, ele desenvolveu um método para descobrir antibióticos que em breve serão capazes de tratar doenças infecciosas e lutar contra microorganismos resistentes a medicamentos. No início de 2016, Brady abriu a Lodo Therapeutics (lodo em espanhol e português significa "sujeira") para dimensionar a produção e, finalmente, ajudar a humanidade a superar as doenças infecciosas que estão nos nossos calcanhares. Alguns colegas chamam essa abordagem de "um passeio no parque" [
fraseologia "um passeio no parque" significa uma solução muito fácil para um problema / aprox. perev. ] De fato, o laboratório enviou recentemente dois grupos de estudantes voluntários para coletar sujeira em bolsas em 275 locais diferentes em Nova York.
Sean Brady está procurando maneiras de reviver a indústria de antibióticosSeguimos suas trilhas de volta ao laboratório, pisando em uma cura potencial para quase todas as doenças possíveis. "É incrível, não é?" - diz Brady, respirando com dificuldade. “Aqui mesmo nós podemos ... encontrar ... todos os remédios ... do mundo. Isso é demais.
No momento em que Brady e eu andamos pelo Central Park, uma mulher de 70 anos é levada ao hospital em Reno, pc. Nevada, com uma infecção que nenhum médico pode curar. Uma mulher caiu durante uma viagem à Índia, e o tecido acumulou-se sob a pele da coxa. Ela voou de volta para os Estados Unidos e, duas semanas depois, morreu. Um relatório dos Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças afirma que o microrganismo que o matou poderia sobreviver diante de 26 antibióticos diferentes. O réu,
Klebsiella pneumoniae , não é o único microrganismo
resistente a antibióticos que rompe a proteção da humanidade - pertence à família de
enterobactérias resistentes aos
carbapenêmicos . Os carbapenêmicos são os medicamentos de último recurso, e o Centro de Controle e Prevenção de Doenças considera organismos que não respondem a esses “pesadelos”.
Um dos problemas com a resistência aos antibióticos é que, para a maioria das pessoas, essas informações permanecem bastante abstratas - até o momento existem relativamente poucas mortes. Poucos de nós perderam nossos entes queridos dessa maneira. A
liderança do Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) mata 20.000 pessoas por ano nos Estados Unidos, em comparação com 600.000 vítimas de câncer. Portanto, é bastante difícil imaginar um futuro parecido com o passado quando não havia antibióticos - uma era de
estafilococos invencíveis,
estreptococos ,
tuberculose ,
hanseníase ,
pneumonia ,
cólera ,
difteria ,
escarlatina ,
febre materna ,
disenteria ,
febre tifóide ,
meningite ,
gangrena gasosa e
gonorréia .
Mas é precisamente para esse futuro que estamos caminhando. O uso diário de antibióticos e o manuseio irresponsável deles aceleram o surgimento de resistência a eles em humanos e animais. Estamos voltando rapidamente para um mundo em que a mortalidade começa na infância, onde bebês prematuros morrem, onde recém-nascidos ficam cegos devido à gonorréia. Lesões comuns resultam em infecções com risco de vida. Você pode perder o seu membro, ou a vida, com o manuseio descuidado de uma faca para descascar legumes ou com uma queda acidental na Índia. Os riscos de transplantes de órgãos ou implantes médicos prevalecerão sobre todos os benefícios possíveis. Faça uma visita de rotina ao cirurgião-dentista e termine em uma bolsa de cadáveres. Epidemias virais explosivas como a gripe são especialmente mortais se se desenvolverem em conjunto com infecções bacterianas como estreptococos. Essa epidemia não nos ameaça - já está entre nós e traz consigo o fim da medicina, como a conhecíamos. É por isso que a busca por Brady, que visa reviver as descobertas de antibióticos, é tão importante.
Brady chamou pessoas de todo o mundo para lhe enviarem solo e, como resultado, ele acumulou uma sala inteira de sacos com sujeira.
Às vezes, Brady descreve seu trabalho como algum tipo de sítio arqueológico: ele estuda os restos de civilizações microbianas.Desde 1939, quando
Rene Jules Dubot , pesquisadora da Universidade Rockefeller, sujou a sujeira em uma placa de Petri e isolou o antibiótico
gramicidina , a busca por antibióticos estava relacionada principalmente a culturas bacterianas e foi limitada pela porcentagem de bactérias e fungos que cresciam no laboratório. E se a chance de encontrar um novo antibiótico em uma amostra aleatória de solo já foi estimada em 1 em 20.000, agora essa probabilidade diminuiu para um em um bilhão. Todas as opções fáceis já foram encontradas.
Historicamente, essa pesquisa é repleta de descobertas aleatórias. Uma variedade de fungos usada para produzir
penicilina apareceu em um
melão mofado;
quinolonas foram encontradas em um lote estragado de
quinina ; Os microbiologistas primeiro isolaram a
bacitracina , um ingrediente-chave na pomada de Neosporina, de uma ferida infectada de uma garota que caiu embaixo de um caminhão. Outros antibióticos apareceram em lugares selvagens e remotos do globo: a
cefalosporina veio de um esgoto na Sardenha;
eritromicina das Filipinas;
vancomicina da ilha de Bornéu; rifampicina da Riviera Francesa; rapamicina da Ilha de Páscoa. Ao convencer os micróbios necessários a crescer sob certas condições, descobrimos a química médica que combate nossos próprios inimigos microscópicos. Mas, apesar dos avanços tecnológicos em robótica e síntese química, os pesquisadores continuaram a redescobrir muitos antibióticos facilmente identificáveis, razão pela qual esse método da “velha escola” recebeu o apelido irônico: “moer e encontrar”.
Porque Brady e outros se voltaram para a
metagenômica - o estudo de informações genéticas extraídas de um ambiente específico. A técnica apareceu no final dos anos 80, quando os microbiologistas começaram a clonar o DNA diretamente da água do mar e do solo. O DNA natural, extraído e cortado em pedaços, pode ser trabalhado em laboratório, inserindo fragmentos de genes estranhos em bactérias como E. coli, criando o que é conhecido como "cromossomo artificial". Esses clones contêm bibliotecas, um repositório vivo de todos os genomas de todos os micróbios encontrados em determinados lugares.
Usando o
seqüenciamento de DNA de alto desempenho, os cientistas começaram a procurar nessas bibliotecas e seu censo produziu uma
biodiversidade astronômica que eles começaram a adicionar novos galhos à árvore da vida. Segundo algumas estimativas, mais de um trilhão de espécies de organismos microbianos vivem na Terra. Um único grama de solo pode conter até 3.000 espécies de bactérias, e cada uma delas possui quatro milhões de pares de bases de DNA enroladas em um único cromossomo circular. Os seguintes passos foram ditados por uma lógica simples: encontre uma nova diversidade genética e encontre uma nova variedade química.
No Lodo, os químicos extraem e purificam moléculas orgânicas, procurando novas estruturas químicas e talvez a única molécula perfeita que pode salvar milhões de vidas.Em 1998, Brady trabalhou em uma equipe que preparou uma estratégia simples para extrair DNA de microrganismos vivos da sujeira, que envolve misturar sujeira com detergente, inserir fragmentos de genes em E. coli e propagar clones em placas de Petri para entender o que eles fizeram. Quando Brady montou seu próprio laboratório na Universidade Rockefeller, em 2006, ele havia criado algumas estruturas complexas. Alguns tinham propriedades anticâncer, outros trabalhavam como antibióticos. Ele estudou o DNA de uma cisterna na Costa Rica cheia de
bromélias e criou o palmitoilputrescina, um antibiótico que cura efetivamente formas resistentes do
bacilo do
feno in vitro. Brady percebeu que não precisava arar ecossistemas intocados e remotos para estudar a biodiversidade mundial. O material necessário para criar novos medicamentos pode ser encontrado muito mais perto de casa.
Durante todo esse tempo, Brady observou a resistência aos antibióticos superar a desaceleração da série de descobertas. Na maior parte, a indústria farmacêutica é responsável. São necessários em média 10 anos e vários bilhões de dólares para realizar um novo medicamento através de ensaios clínicos e testá-lo em humanos. Na melhor das hipóteses, um dos cinco medicamentos é bem-sucedido, portanto os retornos financeiros não correspondem ao enorme valor que os antibióticos representam para a sociedade. Parte da culpa está na natureza e no uso de drogas: quanto mais usamos antibióticos, menos eficazes eles se tornam; quanto mais pressão seletiva aplicamos, maior a probabilidade de surgir cepas resistentes.
Portanto, antibióticos, como os
carbapenêmicos , usados para tratar os patógenos mais mortais, são armazenados como último recurso, caso nada mais ajude. Pacientes mortalmente doentes tomam antibióticos no último turno e morrem ou se recuperam; em qualquer caso, eles não podem ser chamados de clientes regulares, pelo que o lucro dos fundos investidos no desenvolvimento é insignificante ou negativo. E esperar até que o mercado desses antibióticos vitais atinja uma massa crítica e se torne lucrativo significa pedir um desastre. Como Richard Ebright, pesquisador da Universidade Rutgers, explica: "Infelizmente, até lá você terá 10 milhões de pessoas que morrerão nos próximos dez anos enquanto você estiver ocupado reiniciando o sistema". Segundo algumas estimativas, os antibióticos ocupam apenas 1,5% do desenvolvimento de novos compostos químicos. De acordo com a organização sem fins lucrativos Pew Charitable Funds, menos da metade dos medicamentos atualmente em desenvolvimento tem como alvo patógenos de alta prioridade, como formas resistentes a estafilococos e tuberculose. E essas são as doenças mais mortais do mundo e estão em primeiro lugar na lista de objetivos de Brady.
As bactérias se reproduzem em caldo líquido, uma cor geralmente semelhante a uma bebida de chocolate e cheiram a terra fresca, como se fosse apenas um buraco cavado
A Lodo é fundada com o objetivo de fornecer medicamentos que salvam vidas aos pacientes nos próximos 10 a 20 anos.Três anos atrás, Brady ligou da Fundação Bill e Melinda Gates. Na linha estava Trevor Mandel, ex-diretor de uma empresa farmacêutica, agora servindo na fundação como presidente de saúde mundial. A fundação quer buscar medicamentos para tratar a tuberculose, uma doença que mata dois milhões de pessoas por ano e supera a Aids no número de mortes. A tuberculose já foi tratada com um coquetel de três antibióticos, que inclui a
rifampicina , ou "recife". Foi descoberto há quase 50 anos e, com o tempo, as bactérias que causam tuberculose desenvolveram resistência a ela. Intrigado com a abordagem de Brady, semelhante à ficção científica, Mandel perguntou se ele poderia obter algumas novas moléculas eficazes contra a tuberculose.
Brady está focado em encontrar análogos, pequenos ajustes ou modificações na estrutura química dos medicamentos existentes. Ao pesquisar nas bibliotecas metagenômicas criadas por Brady a partir de amostras de solo, ele pôde ver de que maneiras diferentes os recifes apareciam na natureza. Ele procurava um padrão familiar: agrupamentos de genes que criaram algo semelhante à molécula original do recife, apenas com uma ligação química em um local ligeiramente diferente ou em um átomo adicional.
Encontre esses análogos e, novamente, você pode superar
a varinha de Koch e tratar efetivamente a tuberculose. Por seis meses, Brady demonstrou de forma convincente que ele é capaz de encontrar análogos de recifes, bem como variantes de antibióticos como
vancomicina e
daptomicina , cuja eficácia também diminui constantemente devido ao surgimento de resistência a bactérias. O fundo organizou uma reunião de negócios entre Brady e Bill Gates e, em janeiro, depois de receber US $ 17 milhões em investimentos do fundo Gates e do fundo de investimento Accelerator Seattle, Brady fundou sua própria empresa.
Em uma tarde clara de setembro, Brady me leva ao escritório de Lodo, no oitavo andar da torre de vidro do
Alexandria Center for Wildlife Sciences . Passamos por uma pequena sala com uma geladeira e duas incubadoras do tamanho de um forno de pizza que aquece frascos de bactérias, e ele me leva a um laboratório limpo com vista para o Hospital Bellevue. Lodo emprega dez pessoas. Onze, se você contar o robô. A estação de trabalho automatizada PerkinElmer, grande o suficiente para permitir que as pessoas entrem nela, acelera o processo de descoberta pesquisando as bibliotecas metagenômicas e procurando clones que contenham a sequência de destino como uma pata de metal exata. O escopo do trabalho que anteriormente ocupava tecnólogos e candidatos à ciência de seis meses a um ano agora pode ser concluído em uma semana. E essa velocidade já está valendo a pena. A tabela na parede mostra cerca de 30 antibióticos em potencial que a empresa está atualmente tentando criar e descrever - e este é o resultado de apenas uma semana. Brady encontrou recentemente um antibiótico que curou
Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) em camundongos.
Brady contorna o robô com as mãos nos bolsos. A máquina é travessa, os manipuladores estão imóveis. O processo começa com o solo enviado por doadores e voluntários. A equipe de Brady processa o solo, reduz-o ao DNA que ele contém e clona fragmentos dos genes de organismos que não podem ser cultivados, introduzindo-os em bactérias, que são armazenadas em copos retangulares do tamanho de um tijolo - o chamado. bibliotecas. O desafio é encontrar os genes-alvo, porque todos os fragmentos genéticos são misturados - é como se alguém tivesse deixado milhares de peças de quebra-cabeça em uma caixa. "E aqui temos uma mistura tão grande", diz Brady, "e começamos com 10 milhões de clones e os dividimos em conjuntos menores".
Um grama de solo pode conter 3000 espécies de bactériasA equipe de bioinformática do Ludo usa algoritmos para prever quais moléculas provavelmente virão de quais fragmentos de laboratórios; portanto, o robô eventualmente restaura aquelas onde estão localizados os agrupamentos de genes necessários para criar moléculas de antibióticos. Os cantos da boca de Brady são um pouco de sorriso. "Há muito mais etapas envolvidas na criação dessas coisas", diz ele, "mas essa é precisamente a inovação que está acontecendo aqui".
Às vezes, Brady descreve seu trabalho como um sítio arqueológico: ele estuda os restos de civilizações microbianas, concentrado em estudar as instruções para usar seu material genético para entender como reproduzir um certo aspecto de sua comunidade. "Se você está procurando remédios", diz ele, "não precisa saber o que está acontecendo no resto da sociedade - como eles construíram cabanas ou canoas - se dizemos que antibióticos são armas, precisamos apenas de informações sobre armas, aqueles genes onde os antibióticos são codificados, e então você precisa dar outro passo e construir esse antibiótico. ”
Para fazer isso, uma equipe de biólogos moleculares da Lodo manipula o DNA e produz clones em
frascos Erlenmeyer aquecidos. As bactérias se reproduzem em caldo líquido, uma cor que muitas vezes se assemelha a uma bebida de chocolate e cheira a terra fresca, como se fosse apenas um buraco cavado. Na sala ao lado, os químicos extraem e purificam moléculas orgânicas, procurando novas estruturas químicas e, talvez, a molécula ideal que pode salvar milhões de vidas.
Recentemente, os pesquisadores tentaram reavivar o campo de detecção de novos antibióticos de várias maneiras. Uma equipe da Northeast Boston University desenvolveu um chip de plástico especial que lhes permite cultivar uma grande variedade de bactérias no campo, levando à descoberta da
teixobactina em um prado no Maine.
Quase todo mundo concorda que as promessas das pesquisas metagenômicas ainda não foram concretizadas. Segundo Jill Banfield, bioquímico da Universidade da Califórnia em Berkeley, o uso dessa tecnologia é "severamente limitado".Warp Drive Bio de Cambridge, pc. Massachusetts é uma das poucas empresas que utilizam tecnologias semelhantes. Brady já participou de seu conselho científico. Greg Verdin, co-fundador da empresa e químico de Harvard, está confiante de que o "mecanismo de busca de genoma" direcionado ao DNA liberará novos antibióticos. "Se você me trouxer uma flor em uma panela", diz ele, "garanto que posso encontrar novos antibióticos por lá". Verdin foca mais estreitamente e estuda as bactérias existentes suscetíveis ao cultivo. Ele acredita que, ao clonar o DNA de bactérias não cultivadas, Brady introduz "complicações desnecessárias" na tarefa já difícil.Várias empresas de biotecnologia, as primeiras a tentar usar a metagenômica para procurar novos medicamentos, falharam. "Essa grande idéia estava no ar", diz John Clardy, que trabalhou como consultor de Brady, e agora em Harvard. "Mas acho que Sean foi a primeira pessoa a levar a idéia a uma aplicação prática e utilizável". Clardi diz que um dos problemas continua sendo uma previsão sistemática de quais genes contêm informações sobre moléculas de uma ação específica. Em outras palavras, ninguém sabe onde na natureza encontrar instruções para desarmar organismos infecciosos mortais. "Isso é um gargalo", diz ele. "Sean tem idéias para abordagens, mas são muito diferentes das tarefas que ele já resolveu."Brady senta em uma cadeira em uma sala de conferências com vista para o East River. Ele admite que nunca pensou que conseguiria organizar uma empresa com um escritório em um edifício de elite em Manhattan. O Alexandria Center, o "grande edifício da moda", possui uma brasserie e um restaurante com um renomado chef. Brady acredita que trabalha para o benefício das pessoas e é um cara extremamente modesto, com o sonho de organizar transportadores para encontrar novos medicamentos em todos os países do mundo. Ele pensa no momento em que cepas resistentes a antibióticos passarão de hospitais para transporte público - e isso já está acontecendo com a tuberculose. A Lodo foi fundada com a crença de que outro futuro é possível, no qual, após 10 a 20 anos, os pacientes poderão receber novos medicamentos que salvam vidas. Brady anunciou recentemente sua visão em uma reunião regular da equipe:"Estamos aqui por nada mais do que salvar a vida das pessoas".Em setembro, Lodo enviou um grande número de e-mails com o texto "Precisamos da sua sujeira". Brady tem uma sala inteira cheia de bolsas de quase todas as cores do arco-íris, obtidas como resultado do apelo - cinza, avermelhado e marrom escuro. Alguns anos atrás, ele contratou um alpinista especificamente para a mineração. Desde então, centenas de voluntários já ganharam alguns litros de terra em pacotes ziplock. "Não vamos atrair o ouro do riacho no seu quintal", diz Brady. "Tomamos apenas um pouco de solo, do qual você ainda não precisará." Em outras palavras, a esperança imediata da humanidade pode vir a ser uma pitada de algo de valor inestimável e ao mesmo tempo tão difundido quanto sujeira.