Químicos testam caminhos retrosintéticos totalmente previstos por algoritmos de IA

Pela primeira vez, até onde eu sei, quando um programa de computador prevê síntese e você vai ao laboratório - bam! - e funciona

- é assim que Bartosz Grzybowski descreve seu programa Chematica.

Antecedentes

A idéia do planejamento assistido por computador das sínteses químicas está longe de ser nova. Elias J. Cory, da Universidade de Harvard, desenvolveu a primeira versão desse programa (Lógica e Heurística Aplicada à Análise Sintética), na década de 1970, mas nunca atendeu às suas expectativas. Chematica é um dos vários novos produtos de software rivais que apareceram nos últimos dois anos. Bartosz Grzybowski (Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Ulsan, Coréia do Sul e Academia Polonesa de Ciências) trabalhou no programa por 15 anos antes de vendê-lo ao MilliporeSigma em maio de 2017.

Normalmente, os químicos confiam inteiramente em sua experiência e conhecimento - intuição química - para desenvolver uma sequência de reações que deve levar a uma grande molécula de moléculas de bloco menores. Os químicos também devem levar em consideração várias restrições, como a incompatibilidade de grupos funcionais sob certas condições de reação.


A Chematica previu com sucesso a síntese de oito moléculas sinteticamente complexas e, em alguns casos, foi capaz de melhorar o rendimento dos produtos da reação.

Planejar uma retrosíntese, de acordo com Grzybowski, é como jogar xadrez: existem vários movimentos básicos. Durante o jogo, cada movimento abre uma nova ramificação para obter um resultado diferente. Mas na síntese orgânica, "o número de etapas básicas - os principais tipos de reações - é simplesmente enorme". Após cada movimento sintético, uma escolha de cerca de cem das próximas etapas possíveis surge. Isso significa que, quanto mais estágios de síntese, mais impressionante é o conjunto de possíveis passos.

Mas os químicos são tendenciosos, explica Sarah Trice (Sarah Trice, chefe de tecnologia de desenvolvimento de negócios para quiminformática da MilliporeSigma, uma empresa que comprou recentemente a Chematica), ou seja, há uma tendência de usar o que foi bem-sucedido no passado. Grzybowski acredita que o Chematica irá eliminar o viés. O algoritmo Chematica foi treinado em mais de 50.000 regras nos últimos 15 anos, bem como os meios de encontrar opções nesse vasto espaço químico e desenvolver as seqüências de reação desejadas.

Teste

Apesar da atratividade do conceito, não havia evidências para confirmar que ele realmente funciona. Mas agora a Chematica tem relevância comprovada em testes de laboratório. O algoritmo encontrou caminhos importantes para oito moléculas: seis pequenos compostos biologicamente ativos, um medicamento de grande sucesso e uma molécula de composto natural.

As rotas propostas anteriormente para a maioria desses seis compostos de drogas tiveram problemas com baixos rendimentos de produtos e alguns deles não foram sintetizados. A Chematica desenvolveu rotas com menos de 10 etapas sintéticas usando apenas reagentes convencionais. No entanto, a equipe conseguiu obter os produtos-alvo com altos rendimentos - em alguns casos de 1% a 60% - economizando tempo e dinheiro em pesquisas de laboratório, em comparação com tentativas anteriores.

Algumas das partições retrospectivas do programa eram incomuns - como a reação aza-Henry de três componentes em um dos caminhos para o estereoisômero único da lactama articulada com quinolona. “Era incomum os químicos realizarem alguns estágios da síntese, já que o instinto deles lhes dizia que talvez não funcionasse aqui”, ri Tris. Grzybowski diz que "as regras do jogo eram assim: você não pode alterar as partições retro-sintéticas e precisa seguir a metodologia geral".

Limitações

Como o Chematica não fornece as condições exatas para cada reação, tudo é necessário para passar por tentativa e erro quando se trata de otimizar a síntese. No entanto, para realismo, tempo e finanças foram limitados a cinco tentativas para cada reação e um máximo de 70 horas para cada síntese completa.

A droga de sucesso contra a arritmia, a droga dronedarona, serviu como exemplo de outro problema: sua síntese é protegida por 46 patentes.



A Chematica foi capaz de planejar a síntese do medicamento dronedarona contra a antiarritmia, o que evitou todas as opções patenteadas. O programa também sabe como levar em consideração o custo dos reagentes para a produção e escolher rotas de síntese mais baratas.

Richmond Sarpong (Universidade da Califórnia, Berkeley) e sua equipe de pesquisa também tiveram a chance de testar a nova ferramenta. “Ficamos muito impressionados com as oportunidades. O algoritmo é especialmente eficaz para encontrar soluções para certos fragmentos estruturais. Nesta parte, acho que o programa é mais capaz do que humano. ”

No entanto, Sarpong ressalta que "como as pessoas, o programa está tentando prever com a participação de moléculas arquitetonicamente complexas onde surgem sutilezas eletrônicas estereofônicas". O grupo de Sarpong está atualmente trabalhando em uma das vias sintéticas previstas pela Chematica.

Grzhibovsky acredita que o próximo passo será compostos naturais complexos. Sua equipe está completando uma síntese de 15 etapas do recém-alcalóide natural isolado. “Nunca me considerei um químico orgânico muito competente. Esta é a primeira síntese completa da minha vida ”, diz ele. "Acredito que realmente pode ajudar pessoas que não receberam o treinamento clássico de um químico sintético", acrescenta Tris.

Grzybowski nota prontamente que o Chematica não deve ser visto como uma ameaça à experiência dos químicos. Como o algoritmo não pode ensinar a si mesmo novas reações, "ainda precisamos de químicos orgânicos ousados, prontos para desafiar programas como Chematica e encontrar maneiras inovadoras de criar moléculas", concorda Mariola Tortosa (um químico orgânico especializado na síntese de compostos naturais da universidade) Madrid, Espanha). "No entanto, o programa pode acelerar significativamente [retrointez]", diz ela.

John Maxwell, vice-presidente de química da Tango Therapeutics, acredita que este artigo não prova que a Chematica planeja melhores sínteses do que os químicos. Ele ressalta que os químicos cujas sínteses foram escolhidas para comparação não otimizam necessariamente as sínteses para o rendimento do produto ou o comprimento da cadeia de reação.

Alguns químicos estão se perguntando como o Chematica e o MilliporeSigma resolverão questões de propriedade intelectual. Richmond Sarpong, disse que os pesquisadores podem hesitar em usar o Chematica, pois não está claro qual acesso a empresa terá às moléculas em que os usuários entram ou que possuem a propriedade intelectual dos caminhos sintéticos que o Chematica gera. Sarah Tris, explica que apenas o usuário pode ver as moléculas alvo e que o MilliporeSigma não controlará a propriedade intelectual das opções de síntese oferecidas pela Chematica.

A empresa já está trabalhando com parceiros do setor e acadêmicos para testar software e espera lançar uma versão comercial ainda este ano.

O artigo original está disponível ao público. 10.1016 / j.chempr.2018.02.002

Quem se importa, aqui você pode ler como eles planejam a retrosíntese.