(DOI:
10.1084 / jem.20172246 )
Graças aos testes em vários níveis, os cientistas descobriram compostos eficazes que podem proteger contra a perda auditiva causada pela cisplatina, uma droga anticâncer comum. Além disso, experimentos em camundongos e ratos mostram que novos medicamentos podem impedir a perda auditiva devido a ruídos altos.
Na década de 1970, a cisplatina mudou o tratamento do câncer. Atualmente, este medicamento é considerado um dos medicamentos mais importantes, segundo a OMS. No entanto, agora e agora, o medicamento tem efeitos colaterais graves, incluindo perda auditiva, um problema que afeta mais de 60% dos pacientes.
Pesquisadores liderados por Jian Zuo, St. Jude Research Hospital, desenvolveram uma abordagem multinível para encontrar compostos que protegem contra a perda auditiva devido ao uso de cisplatina (
J. Exp. Med. 2018, DOI: 10.1084 / jem.20172246 ). Robert Hazlitt, pesquisador de doutorado do Zuo Lab, apresentou os novos resultados em uma sessão de pôsteres na segunda-feira no Departamento de Química Médica da Assembléia Nacional da Sociedade Americana de Química em Nova Orleans.
Kenpaullon, um inibidor da CDK2, protege os ratos da perda auditiva causada pela cisplatina e pelo ruído alto.
O grupo testou mais de 4.000 compostos por sua capacidade de proteger células cocleares colocadas em placas de 96 poços que foram tratadas com cisplatina e posteriormente identificaram cerca de uma dúzia de compostos candidatos promissores. A molécula de kenpaullone estava entre as mais eficazes na proteção contra danos causados por caracóis pela cisplatina em várias espécies-modelo, incluindo ratos e camundongos, mas também peixes-zebra, que possuem um órgão que permite detectar alterações no fluxo da água e age de maneira semelhante à células do ouvido interno.
Kenpaullon inibe a enzima
cinase 2 dependente de ciclina (CDK2), que indica que a CDK2 pode ser um alvo promissor para evitar a perda auditiva da cisplatina. Para confirmar esta hipótese, o grupo realizou estudos em camundongos com genes desabilitados necessários para a produção de CDK2. Descobriu-se que os ratos sem CDK2 são mais capazes de ouvir após um curso de cisplatina. Comparado aos ratos de controle, os sons altos não resultaram em perda auditiva em ratos com deficiência de CDK2 e nos ratos que receberam kenpaullon. Esse resultado pode afetar um grande número de casos do que apenas pacientes com câncer, sugere Zuo.
Após confirmar o alvo, os pesquisadores testaram propositalmente inibidores da CDK2 contra células tratadas com cisplatina e encontraram dois novos compostos: AT7519 e AZD5438, que mostraram propriedades protetoras ainda melhores do que o kenpaullon. O AZD5438, introduzido no ouvido interno, mostrou um efeito protetor completo contra a perda auditiva em ratos. Pesquisadores patenteiam os resultados e se preparam para publicação em revistas científicas.
Quando os pesquisadores identificaram a CDK2 como um alvo promissor de proteção contra a perda auditiva induzida por cisplatina, eles descobriram dois compostos com atividade protetora ainda mais forte.
Outros planos para o grupo incluem o desenvolvimento de medicamentos adequados para administração oral. A injeção direta no ouvido interno tem várias vantagens, como o uso de pequenas doses do medicamento. Mas como o procedimento requer a ajuda de um médico ou enfermeiro e é um pouco doloroso, um medicamento por via oral será preferido para pacientes, especialmente crianças.
"Este estudo oferece perspectivas empolgantes para encontrar moléculas que possam impedir a perda de audição associada à cisplatina", disse Lisa Cunningham, pesquisadora sênior do Instituto Nacional de Surdez e Outros Distúrbios da Comunicação. Do ponto de vista clínico, segundo ela, a descoberta de drogas moleculares dará aos pesquisadores um ponto de partida para melhorar ainda mais suas propriedades protetoras e, ao mesmo tempo, definitivamente não interferirá na ação da cisplatina.
Nota: além da cisplatina, existem vários medicamentos que causam perda auditiva total ou parcial. Muitas vezes eles tentam mudar a droga em si, mas, infelizmente, isso nem sempre é possível. Portanto, é muito interessante ver uma nova versão do desvio de efeitos colaterais desagradáveis.
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