Continuamos a descrição do painel Fragilidade, veja o post anterior. O trabalho indicado é uma etapa essencial na criação de um diagnóstico de envelhecimento. Que, por sua vez, é um tema central na tarefa de prolongar radicalmente a vida de uma pessoa.
5.
Neurônios e junção neuromuscular .
Perdas de neurônios ocorrem ao longo da vida, mas principalmente após os 60 anos. O que causa atrofia cerebral, neuroinflamação, diminuição das habilidades cognitivas, junção neuromuscular prejudicada e perda da capacidade motora em idosos.
A relação entre fraqueza física e habilidades cognitivas na doença de Alzheimer, demência vascular e comprometimento cognitivo leve foi descrita. Verificou-se que a presença de patologias cerebrais, incluindo doença de Alzheimer, doença cerebrovascular e doença de Parkinson, está associada a uma diminuição mais rápida da velocidade de caminhada e uma progressão mais rápida da astenia senil.
Em conjunto, as alterações neuroinflamatórias, vasculares e metabólicas relacionadas à idade podem ter um enorme impacto nos circuitos neurais, na função cognitiva prejudicada e na ocorrência de doenças neurodegenerativas, como demência relacionada à idade, distúrbios neuropsiquiátricos, depressão, fatores de risco e consequências da astenia senil .
Nesse sentido, algumas proteínas foram reconhecidas como potenciais biomarcadores de comprometimento cognitivo, dano aos neurônios e conexões neuromusculares:
5.1
Fator Cérebro Neurotrófico (BDNF) . É expresso em muitos tecidos, incluindo os sistemas nervoso, músculo-esquelético, respiratório, cardiovascular, geniturinário e reprodutivo. No cérebro, ativo no hipocampo, córtex e cérebro anterior. Esta proteína regula aspectos importantes do desenvolvimento e função dos neurônios. Tais como a sobrevivência e diferenciação de várias populações neuronais, sinaptogênese, recuperação neuronal após danos. O BDNF também está envolvido na homeostase energética e no controle do peso corporal.
A estrutura do fator neurotrófico do cérebro5.2
Agrin (Agrin, AGRN) . Tem um papel importante na formação e estabilização de sinapses, inclusive nas conexões neuromusculares. Agrin é expresso em vários tecidos, bem como em tipos de células não neuronais, células do coração, fígado, rins, pulmões e células de Schwann. Está associado a várias doenças, como diabetes, doenças dos rins, pulmões, doenças cardiovasculares, imunológicas e neurodegenerativas, além de osteoartrite e lesões cerebrais traumáticas.
5.3
Progranulina (PGRN) . Uma proteína rica em cisteína, que é sintetizada por células epiteliais, células do sistema imunológico, neurônios, adipócitos. Foi identificado pela primeira vez como um fator de crescimento que participa da embriogênese precoce, remodelação tecidual e possui propriedades anti-inflamatórias. No sistema nervoso central, a progranulina tem um efeito neurotrófico e neuroprotetor.
5.4
Complemente os componentes C3 e C1q (fator de complemento 3 e 1T) . As proteínas da fase aguda da inflamação pertencem à cascata de complemento do sistema imunológico, que controla o reconhecimento e a eliminação de patógenos indesejados, além de células apoptóticas e sinapses ineficazes. Sintetizado no fígado, macrófagos, fibroblastos e células linfóides.
5.5
Receptor AGER (receptor específico do produto final de glicosilação avançada) . Pertence à família das imunoglobulinas. Sua ativação está associada ao desenvolvimento de diabetes mellitus, doenças neurológicas e algumas formas de câncer.
5.6
Proteína HMGB1 (grupo 1 de alta mobilidade) . Pertence ao grupo de proteínas nucleares não histonas HMG. Interage com o DNA nuclear da célula (regula a expressão gênica), desempenha um papel na inflamação e na resposta imune adaptativa, sendo mediador de citocinas. O HMGB1 também é um importante regulador da função mitocondrial, proliferação celular e autofagia. Observa-se um aumento no nível de HMGB1 na neuroinflamação após lesões cerebrais, com epilepsia e disfunção cognitiva, e também pode causar e aumentar a cascata inflamatória nos danos isquêmicos.
Estrutura da proteína HMGB15.7
Supressor solúvel de tumorigenicidade ST2 (supressão solúvel de tumorigenicidade 2). Participa de respostas imunes, estimula a diferenciação aumentada de vários subconjuntos de células T e o lançamento da produção independente de antígeno de citocinas. Está associado a doenças relacionadas à idade, como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares.
6. O
citoesqueleto e hormônios . O citoesqueleto é um componente celular, cujo papel foi subestimado significativamente por um longo tempo e agora é reconhecido como um fator essencial em várias funções celulares. E isso é vital para redes de sinalização que conectam processos celulares, como polarização, mobilidade de organelas, reações a sinais externos. O estresse oxidativo pode levar a danos no citoesqueleto actina e apoptose. Assim, não é de surpreender que o citoesqueleto desempenhe um papel importante no envelhecimento e em doenças relacionadas à idade.
As cascatas hormonais são reguladas por ciclos de feedback positivo e negativo e, portanto, mudam rapidamente e afetam a produção e secreção umas das outras. A desregulação hormonal durante o envelhecimento é bem conhecida. Atualmente, acredita-se que os hormônios afetem diretamente a saúde durante o envelhecimento e representam os principais objetivos da terapia antienvelhecimento, por exemplo, -Kloto e grelina. Por exemplo, grelina ou agonistas sintéticos são usados como medidas para aumentar o apetite e a massa muscular em distúrbios associados à astenia senil. Além disso, a maioria dos hormônios é facilmente detectada no soro e na urina e podem ser bons fatores prognósticos para o envelhecimento biológico.
Os seguintes biomarcadores foram identificados aqui:
6.1
Hormônio do crescimento . Hormônio do crescimento, que estimula o crescimento, reprodução e regeneração das células. O hormônio do crescimento estimula, através da via de sinalização JAK-STAT, a produção de outro hormônio, o IGF-1. Portanto, acredita-se que o hormônio do crescimento exerça seu efeito principalmente através do IGF-1.
Estrutura do hormônio do crescimento6.2
Fator de crescimento semelhante à insulina 1, IGF-I (fator de crescimento semelhante à insulina 1 ). Promove o crescimento e desenvolvimento do feto durante a gravidez e após o nascimento no período pós-natal. Embora o gene IGF-1 seja universalmente expresso no corpo, o IGF-I é produzido principalmente no fígado.
O IGF-1 desempenha um papel crucial no nível molecular em muitos processos, como metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas, homeostase e organização celular, diferenciação celular, envelhecimento celular e apoptose. Ele também participa de vários processos fisiológicos e fisiopatológicos associados ao sistema imunológico, inflamação, disfunção mitocondrial e doenças relacionadas à idade.
Estrutura da proteína IGF-16.3
Klotho . Uma proteína transmembranar que controla a sensibilidade do corpo à insulina e desempenha um papel importante na homeostase celular. É uma das proteínas mais claramente associadas ao envelhecimento; sua quantidade diminui acentuadamente com a idade. Pesquisou muito ativamente em gerontologia moderna.
6.4
Fator de crescimento de fibroblastos 23 (fator de crescimento de fibroblastos 23, FGF23) . O FGF23 é um membro da família de fatores de crescimento de fibroblastos (FGF) e é responsável pelo metabolismo do fosfato e da vitamina D. É secretado pelos osteócitos e requer o Klotho como co-receptor para suas ações biológicas.
Estrutura da proteína FGF236.5
Fator de crescimento de fibroblasto 21 (fator de crescimento de fibroblasto 21, FGF21) . FGF21 é hepatocina, isto é, um hormônio secretado pelo fígado. Regula a ingestão de glicose através do sistema nervoso central. Além das doenças mitocondriais, é usado como um potencial biomarcador para diversas patologias, como síndrome metabólica, diabetes mellitus, sepse, rim, fígado, doenças osteomusculares, doenças cardiovasculares e oculares, além de osteoartrite e artrite reumatóide.
6.6
Resistina (Resistina, RETN) . É uma adipocina, isto é, é secretada pelo tecido adiposo (adipócitos). A resistina desempenha um papel importante em muitos processos, como inflamação, proliferação celular, apoptose e funcionamento mitocondrial. Resistina está associada ao surgimento de resistência à insulina e leptina ... Níveis elevados de resistina foram relatados em adultos e idosos com insuficiência cardíaca, doença coronariana e outras patologias cardiovasculares.
6.7
Adiponectina (ADIPOQ) . É outra adipocina, secretada pelo tecido adiposo e circula como um hormônio no sangue. Os níveis de adiponectina diminuem em várias condições patológicas, como obesidade, diabetes e doença arterial coronariana. A adiponectina regula vários processos, incluindo aqueles associados ao envelhecimento, incluindo inflamação, função mitocondrial, apoptose e proliferação celular. Assim, protege as células da inflamação, reduz a secreção de citocinas e inibe a sinalização do fator pró-inflamatório NF-κB.
A adiponectina está sendo estudada ativamente como um biomarcador para várias doenças, incluindo hepatite C, inflamação, doença renal, aterosclerose, enxaqueca e também diretamente como alvo terapêutico. Possui grande potencial como biomarcador diagnóstico, prognóstico e terapêutico do envelhecimento.
Estrutura da adiponectina6.8
Leptina (LEP) . É outra adipocina em circulação. Além dos adipócitos, também é expresso em vários outros tecidos: cardiovascular, reprodutivo, musculoesquelético, hepático e neurônios. A leptina controla o peso corporal e os custos de energia. Além disso, a leptina regula vários processos fisiológicos e fisiopatológicos, incluindo apoptose, angiogênese, proliferação celular, metabolismo energético, inflamação, diabetes, reprodução e obesidade. Há evidências claras do papel da leptina no envelhecimento e em doenças relacionadas à idade.
6.9
Grelina (GHRL) . É um pequeno hormônio peptídico secretado principalmente no estômago, intestinos, pâncreas e hipotálamo. Desempenha um papel importante na regulação do apetite e metabolismo. Causa múltiplos efeitos biológicos, como: 1) aumento do apetite, 2) aumento da absorção de alimentos, 3) modulação da homeostase da glicose e sensibilidade à insulina e 4) aumento da produção de hormônio do crescimento.
E além desses seis grupos principais, os autores identificaram vários outros biomarcadores potenciais do envelhecimento que não pertenciam a mais de um grupo:
1)
MicroRNA . Pequenas moléculas de RNA não codificantes que desempenham um papel importante na regulação da expressão gênica e estão associadas ao envelhecimento e a doenças relacionadas à idade.
2)
Adenosil-homocisteinase (Adenosil-homocisteinase, AHCY) . Controla os níveis intracelulares de AHC (S-adenosil-homocisteína), o que é importante para os processos de metilação e funções metabólicas. Uma alta prioridade na avaliação do AHCY baseia-se no fato de que a desregulação do AHCY durante o envelhecimento e doenças relacionadas à idade já foi comprovada e a inibição direta e indireta mostrou um claro efeito terapêutico.
3)
Microvesículas circulantes (extracelulares) . Vesículas extracelulares pequenas (0,1-1,0 μm) presentes no sangue. Eles entram no sangue de vários tipos de células, principalmente de plaquetas, bem como de glóbulos vermelhos, granulócitos, monócitos, linfócitos e células endoteliais. Eles podem ser liberados durante a ativação celular, dano celular, envelhecimento celular e apoptose. Eles contêm moléculas imunologicamente ativas que afetam vários processos celulares, como inflamação, coagulação, apresentação de antígenos e apoptose.
4)
Queratina 18 (KRT18) . Refere-se às citoqueratinas, proteínas que compõem os filamentos intermediários intracelulares do citoesqueleto das células epiteliais. O KRT18 está associado à disfunção mitocondrial. É um marcador bem conhecido de apoptose e tem sido proposto como um indicador da progressão de doenças hepáticas crônicas, como a doença hepática gordurosa não alcoólica, uma patologia muito comum associada à síndrome metabólica.
5)
Melanoma B não-metastático da glicoproteína (melanoma B não-metastático da glicoproteína, GPNMB) . Proteína de membrana, GPNMB tem funções anti-inflamatórias e regenerativas. Assim, na insuficiência renal e hepática aguda, o GPNMB promove a polarização dos macrófagos e o equilíbrio entre fibrose e fibrólise. Da mesma forma, os efeitos benéficos do GPNMB e sua importância como biomarcador são descritos na esteato-hepatite não alcoólica e na cicatrização de feridas, onde regula a interferência entre macrófagos e células-tronco mesenquimais. Além disso, o importante papel do GPNMB se manifesta nas doenças neurodegenerativas. Assim, o GPNMB provou ser um neuroprotetor em um modelo animal de esclerose lateral amiotrófica e isquemia cerebral.
6)
Lactoferrina (LTF, lactotransferrina) . Uma proteína multifuncional da família das transferrina. É um dos componentes do sistema imunológico, participa do sistema de imunidade humoral inespecífica, regula as funções das células imunocompetentes e é uma proteína da fase aguda da inflamação. A lactoferrina tem o potencial como biomarcador na identificação de doenças neurodegenerativas relacionadas à idade - doenças de Alzheimer e Parkinson, bem como patologias cardiovasculares.
Estrutura de lactoferrinaResumindo sua pesquisa, os autores acreditam que o painel de biomarcadores que eles formaram deve ser mais eficaz na prevenção do envelhecimento prematuro do que os marcadores individuais. O acúmulo de pequenos desvios na saúde pode, em última análise, levar a um defeito maior do corpo, mais clinicamente significativo. O painel de biomarcadores pode ser mais sensível a alterações relativamente pequenas e, em conjunto, ajudará a identificar desde cedo uma diminuição geral das funções do corpo, o que contribuirá para o desenvolvimento da astenia senil.
Preparado por Alexey Rzheshevsky
Fonte:
- Cardoso AL et al. Rumo a biomarcadores de fragilidade: Candidatos de genes e vias reguladas no envelhecimento e em doenças relacionadas à idade. Envelhecimento Res Rev. 2018 30 de julho. Pii: S1568-1637 (18) 30093-X.