A "impressão funcional" do cérebro pode servir como seu identificador ao longo da vida.

A “impressão funcional” neurológica única permite que os cientistas estudem os efeitos na estrutura das conexões cerebrais entre genética, meio ambiente e envelhecimento

Mikaela Cordoba , pesquisadora e gerente de laboratório do Instituto de Saúde e Ciência de Oregon, começa com a desmetalização: remove anéis, relógios, remove gadgets e outras fontes de metal, verifica os bolsos em busca de objetos esquecidos que, segundo ela, podem "voar para dentro". Então ela entra no quarto com o scanner, levanta e abaixa a cama, acena o arnês com sensores aproximadamente na direção da janela de visualização e da câmera do iPad, o que permite esse passeio virtual (eu observo o que está acontecendo a uma distância de milhares de quilômetros, enquanto em Massachusetts). Sua voz está um pouco distorcida pelo microfone embutido no scanner de ressonância magnética, que do meu ponto de vista levemente desfocado não se parece com um tubo industrial, mas mais com um animal com uma boca azul brilhante. Não posso deixar de pensar que essa descrição assustadora pode ressoar no coração de seus clientes típicos.

Córdoba trabalha com crianças, acalmando seus medos, ajudando-os a entrar no scanner e a sair dele, seduzindo-os com uma palavra amável, desenhos animados da Pixar e promessas de doces para minimizar a inquietação. Essas crianças estão participando de um estudo que visa marcar as conexões nervosas do cérebro.

O conjunto de conexões físicas entre as regiões do cérebro é conhecido como "conexão" e é o que distingue as pessoas de outras espécies do ponto de vista cognitivo. Mas, além disso, essas conexões nos distinguem. Agora, os cientistas estão combinando neuroimagem e aprendizado de máquina para entender como a estrutura e a função dos cérebros dos indivíduos são semelhantes e como diferem, e para aprender a prever mudanças em um cérebro em particular ao longo do tempo sob a influência da genética e do ambiente.

O laboratório em que Córdoba trabalha, sob a orientação do professor associado Damien Fair, está envolvido em uma conexão funcional - um mapa das regiões do cérebro que coordenam certas tarefas e influenciam o comportamento. Fair cunhou o nome das conexões neurais distintivas da personalidade: uma impressão funcional. Como as impressões digitais, cada pessoa tem suas próprias impressões digitais funcionais e pode servir como um identificador exclusivo.

"Posso tirar uma impressão digital da minha filha de cinco anos e descobrir que a impressão digital pertence a ela mesmo quando ela tem 25 anos", disse Fair. E embora seu dedo possa crescer, de alguma forma mude com a idade e a experiência ", seus principais sinais não vão a lugar algum". Da mesma forma, o trabalho do laboratório Faire sugere que a essência da conexão funcional de uma pessoa pode ser usada como um identificador, e que mudanças cerebrais normais durante a vida podem ser previstas em princípio.

A definição, rastreamento e modelagem de uma conexão funcional podem revelar como a estrutura cerebral afeta o comportamento humano e, em alguns casos, leva ao aparecimento de certas doenças neuropsiquiátricas. Para fazer isso, Fair e a equipe vasculham sistematicamente dados de varreduras, estudos e históricos de casos em busca de padrões na conexão.

Caracterizando a conexão

As técnicas tradicionais de rotulagem da conectividade funcional concentram-se em apenas duas áreas do cérebro por vez, usando a ressonância magnética para procurar correlações entre mudanças na atividade nessas áreas. Áreas do cérebro com sinais mudando simultaneamente recebem 1 ponto. Se o sinal aumentar em uma seção e diminuir na outra, esse é o ponto -1. Se não houver relação entre os sites, isso significa 0 pontos.


Da esquerda para a direita: Michaela Cordoba, Oscar Miranda Dominguez e Damien Fair

Essa abordagem tem suas limitações. Por exemplo, ele considera um par selecionado de regiões cerebrais independentemente das outras, embora cada uma delas provavelmente dependa de dados provenientes de regiões vizinhas, e esses dados adicionais podem mascarar a verdadeira relação funcional de qualquer par. Para ir além dessas suposições, era necessário estudar a comunicação simultânea de todas as partes do cérebro, e não apenas algumas amostras, e encontrar em suas conexões padrões mais amplos e informativos que, de outra forma, talvez não tivéssemos percebido.

Em 2010, Fair foi co-autor de um trabalho publicado na Science que descreve o uso de aprendizado de máquina e exames de ressonância magnética para rastrear simultaneamente todos os pares conectados para determinar a idade de um determinado cérebro. E embora essa não tenha sido a única equipe que analisou os padrões de vários canais de comunicação ao mesmo tempo, seu trabalho gerou uma discussão ativa na comunidade de pesquisa, pois foi o primeiro a usar esses padrões para determinar a idade de um indivíduo.

Quatro anos depois, em um trabalho em que a frase "impressão funcional" foi cunhada, a equipe do Faire desenvolveu seu próprio método de marcar uma conexão funcional e prever a atividade de regiões cerebrais individuais com base em sinais provenientes não apenas de uma, mas de todas as outras regiões em combinação.

Em seu modelo linear simples, a atividade de uma região do cérebro é igual à contribuição total de todas as outras regiões, cada uma das quais recebe seu peso de acordo com a força do relacionamento entre as duas regiões do cérebro em consideração. Uma impressão funcional relativa é feita pelas contribuições relativas à interação de cada uma das regiões do cérebro. Os pesquisadores precisaram de apenas 2,5 minutos por pessoa para construir um modelo linear baseado em imagens de ressonância magnética de alta qualidade.

De acordo com seus cálculos, cerca de 30% da conexão é exclusiva do indivíduo. A maioria dos sites estudados geralmente gerencia tarefas de nível superior que requerem processamento cognitivo - aprendizado, memória e atenção - em comparação com funções mais simples, como sensoriais, motoras ou visuais.

Fair explica que o fato de esses sites serem tão diferentes entre as pessoas faz sentido, porque as regiões que controlam as funções de nível superior nos tornam o que somos. De fato, regiões cerebrais como os lobos frontal e parietal apareceram nos estágios finais da evolução e aumentaram com o advento do homem moderno.

"Se você pensar sobre o que as pessoas provavelmente têm em comum - obviamente serão algumas funções mais simples", disse Fair, "como a maneira como movo minhas mãos ou como as informações visuais são processadas". Essas áreas não variam muito entre a população humana.


Mais perto da parte azul do espectro - menos variações entre pessoas diferentes, mais perto do vermelho - mais variações

Considerando os padrões únicos de atividade de várias partes do cérebro, o modelo pode determinar um indivíduo com base em novas varreduras realizadas duas semanas após a primeira. Mas o que são algumas semanas em relação à vida humana? Fair e a equipe começaram a pensar se uma impressão funcional de uma pessoa pode existir por anos ou mesmo gerações.

Se os pesquisadores pudessem comparar a impressão funcional de uma pessoa com a de seus parentes próximos, eles seriam capazes de distinguir entre as influências genéticas e ambientais que formam nossas conexões neurais.

Rastreando a herança neural

O primeiro passo para estabelecer uma conexão entre genes e organização cerebral é determinar quais aspectos da conexão são comuns entre membros da mesma família. Existem nuances - sabe-se que as estruturas cerebrais dos parentes são semelhantes em volume, forma e integridade da substância branca , mas isso não significa que a estrutura das ligações entre essas estruturas seja a mesma. Como certas doenças mentais são características de uma família, o desejo de Fair de identificar relacionamentos herdados pode ajudar a isolar as partes do cérebro e os genes que aumentam o risco de certas doenças.

Como eles escreveram em um artigo publicado em junho, o laboratório se propôs a criar uma plataforma para aprendizado de máquina que pudesse responder à questão de saber se as conexões entre diferentes partes do cérebro são mais semelhantes entre parentes do que entre pessoas aleatórias.

Os pesquisadores checaram seu modelo linear em um novo conjunto de imagens do cérebro, desta vez, incluindo imagens de crianças, para verificar a relativa estabilidade do conectoma durante a adolescência. E descobriu-se que o modelo é realmente sensível o suficiente para a identificação de indivíduos, apesar das mudanças nas conexões neurais que ocorrem durante o desenvolvimento do cérebro ao longo de vários anos.

O estudo dos efeitos da genética e do meio ambiente nos circuitos cerebrais começou com um classificador - um algoritmo de classificação que divide os sujeitos em dois grupos, "parentes" e "não parentes", com base em suas impressões funcionais. O modelo foi treinado em crianças do Oregon e depois verificado em outro conjunto de dados infantis, bem como em outra amostra, que incluía adultos do projeto do conectoma humano .


Uma das imagens das conexões anatômicas entre regiões cerebrais obtidas no âmbito do projeto do conectoma humano

Sobre como uma pessoa pode estabelecer conexões entre pessoas com base em sinais físicos como cor dos olhos, cor dos cabelos e crescimento, o classificador conduziu um procedimento semelhante com base nas conexões neurais. Verificou-se que as impressões funcionais são muito semelhantes para gêmeos idênticos ; depois, as diferenças crescem nos gêmeos unissex, depois nos irmãos e irmãs comuns e, finalmente, nas pessoas que não estão ligadas por laços familiares.

O professor associado Oscar Miranda-Dominguez , um funcionário do laboratório Faire e o primeiro autor do estudo, ficou surpreso ao conseguir identificar parentes adultos usando modelos treinados em crianças. Modelos treinados por adultos não poderiam fazer isso - talvez porque os sistemas adultos já estejam totalmente desenvolvidos e seus recursos sejam menos generalizados do que em um cérebro jovem e em desenvolvimento. "Estudos subsequentes com conjuntos de dados e faixas etárias crescentes podem esclarecer questões sobre o crescimento", disse Miranda.

A capacidade do modelo de reconhecer pequenas diferenças entre os membros da família, acrescentou, se mostrou bastante notável, pois os pesquisadores treinaram o classificador para procurar mais "apenas parentes" ou "não-parentes", em vez de distinguir graus de parentesco (o modelo de 2014 conseguiu reconhecer essas diferenças implícitas , mas as abordagens de correlação mais tradicionais falharam).

Embora sua amostra de gêmeos não tenha sido grande o suficiente para entender as diferenças entre os efeitos da genética e do meio ambiente, Fair diz que "não há dúvida" de que o último desempenha um papel importante na definição da impressão funcional. Além do artigo, foi descrito um modelo que poderia distinguir o ambiente geral da genética geral, mas sem conjuntos de dados suficientemente grandes, a equipe ainda tem receio de tirar conclusões finais. "A maior parte do que vemos é mais sobre genética e menos sobre o meio ambiente", disse Fair, "mas você não pode dizer que o meio ambiente não tem muito impacto na conectividade".

Para separar as contribuições do ambiente comum e da genética em geral, diz Miranda, "você pode, por exemplo, encontrar as propriedades cerebrais que distinguem gêmeos idênticos daqueles do mesmo feto, porque ambas as espécies têm ambientes compartilhados gêmeos, mas apenas as contribuições genéticas idênticas".

Embora todos os circuitos nervosos estudados por eles demonstrem um certo nível de similaridade entre parentes, os sistemas de ordem superior foram os mais herdados. Esses foram os mesmos sites que mostraram a maior diferença entre parentes em um estudo realizado quatro anos antes. Como apontou Miranda, esses sites regulam o comportamento responsável pela interação social, possivelmente predeterminando “características da família”. À lista de características da família, imediatamente após pressão alta, artrite e miopia, você pode adicionar "atividade cerebral distribuída".

Procurando por um sinal de idade previsto pelo cérebro

Enquanto Fair e Miranda descrevem a base genética de uma conectividade funcional no Oregon, James Cole , pesquisador do King's College London, está trabalhando para decifrar a hereditariedade da idade do cérebro usando neuroimagem e aprendizado de máquina. A equipe de Faire determina a idade do cérebro em termos de conexões funcionais entre suas áreas, e Cole o considera como um índice de atrofia - uma compressão do cérebro ao longo do tempo. Com o passar dos anos, as células secam ou morrem, o volume nervoso diminui, o crânio não muda e o espaço livre é preenchido com líquido cefalorraquidiano. Em certo sentido, após um certo estágio de desenvolvimento, o cérebro envelhece ao secar.

Em 2010, quando Fair publicou um trabalho influente na Science que provocou uma onda de entusiasmo pelo uso de dados de ressonância magnética para determinar a idade do cérebro, um dos colegas de Cole liderou um projeto semelhante, cujos resultados foram publicados na NeuroImage. Ele usou dados anatômicos, uma vez que a diferença entre a idade percebida e a cronológica do cérebro ("idade do hiato do cérebro") pode ser biologicamente informativa.

Segundo Cole, a idade tem um efeito ligeiramente diferente em todas as pessoas, todos os cérebros e até todos os tipos de células. Ainda não se sabe de onde vem esse mosaico do envelhecimento, mas Cole diz que, em certo sentido, ainda não sabemos o que é o envelhecimento em princípio. A expressão gênica muda com o tempo, assim como o metabolismo, a função celular e a alteração celular. No entanto, órgãos e células podem mudar de forma independente; não existe um único gene ou hormônio que governe todo o processo de envelhecimento.


James cole

Embora seja geralmente aceito que pessoas diferentes envelhecem em velocidades diferentes, a idéia de que diferentes facetas da mesma pessoa podem envelhecer de maneira diferente parece mais controversa. Como Cole explicou, existem muitos métodos para medir a idade, mas até agora poucos foram comparados ou combinados. Talvez, explorando vários tecidos humanos diferentes, os cientistas sejam capazes de desenvolver uma estimativa mais generalizada da idade. O trabalho de Cole está no início desta jornada, explorando imagens de tecido cerebral.

A plataforma teórica da abordagem de Cole é relativamente direta: alimentar os dados do algoritmo em pessoas saudáveis, para que ele aprenda a prever a idade do cérebro usando dados anatômicos e, em seguida, teste o modelo em uma nova amostra, subtraindo a idade cronológica dos indivíduos da idade do cérebro. Se a idade cerebral estiver acima da cronológica, isso indica o acúmulo de alterações relacionadas à idade, possivelmente associadas a doenças como a doença de Alzheimer .

Em 2017, Cole usou as regressões de processo gaussianas (GPR) para formar a idade do cérebro de cada participante. Isso lhe permitiu comparar suas estimativas de idade com outras existentes, por exemplo, com o estudo de quais partes do genoma são ativadas e desativadas quando grupos metil são adicionados em diferentes idades. Biomarcadores como a metilação do DNA já foram usados ​​para prever a mortalidade, e Cole suspeita que a idade do cérebro possa ser usada para isso.

De fato, indivíduos cujo cérebro parecia ter idade superior à idade cronológica estavam em maior risco devido à falta de saúde física e cognitiva. Cole ficou surpreso ao saber que a alta idade do cérebro obtida a partir de dados de neuroimagem nem sempre se correlaciona com a alta idade da metilação. No entanto, se as duas idades forem altas no sujeito, o risco de mortalidade aumentará.

No final daquele ano, Cole e colegas expandiram seu trabalho usando redes neurais digitais para examinar se as estimativas da idade do cérebro de gêmeos idênticos estariam mais próximas umas das outras do que as do pré-natal. Os dados foram obtidos de imagens de ressonância magnética, incluindo imagens de toda a cabeça, com nariz, orelhas, língua, medula espinhal e, em alguns casos, gordura ao redor do pescoço. Após um pré-tratamento mínimo, eles foram alimentados por redes neurais, que, após o treinamento, foram capazes de fornecer uma estimativa da idade do cérebro. Confirmando a hipótese sobre a influência da genética, a idade do cérebro de gêmeos idênticos diferia menos do que a de gêmeos monótonos.

Embora esses resultados sugiram que a idade do cérebro seja provavelmente determinada pela genética, Cole alerta que as influências ambientais não devem ser rejeitadas. "Mesmo que você seja geneticamente predisposto a fazer seu cérebro parecer mais velho", ele disse, "as chances são de que, se você mudar o ambiente, isso o ajudará a mitigar completamente os danos causados ​​pela genética".

A ajuda das redes neurais na avaliação da idade do cérebro tem suas desvantagens - pelo menos por hoje. As redes neurais vasculham os dados de ressonância magnética e encontram diferenças entre os indivíduos, enquanto os pesquisadores ainda não sabem ao certo quais diferenças são relevantes para o sujeito. Mas uma desvantagem comum do aprendizado profundo é que ninguém sabe quais recursos do conjunto de dados a rede neural reconhece.Nas imagens de ressonância magnética brutas, a cabeça inteira é visível, então Cole admite que talvez possamos falar sobre a "idade da cabeça como um todo" e não apenas sobre a idade do cérebro. Ele disse que já foi apontado que o nariz da pessoa muda com o tempo, então como determinar que o algoritmo não rastreia esse recurso?

Mas Cole tem certeza de que, neste caso, não é assim, uma vez que sua rede neural funcionou igualmente bem com dados brutos e com imagens nas quais todos os recursos da cabeça foram excluídos para fora do cérebro. Ele espera que benefícios reais de entender o que a rede neural está prestando atenção possam ser obtidos ao entender exatamente quais partes do cérebro mais afetam a avaliação de sua idade.


Tobias Kaufman

Tobias Kaufman, pesquisador do Centro Norueguês de Pesquisa de Doenças Mentais da Universidade de Oslo, sugeriu que as tecnologias de aprendizado de máquina usadas para prever a idade do cérebro são de pouco valor se o modelo for treinado e ajustado adequadamente. Os resultados de diferentes algoritmos geralmente coincidem, como Cole descobriu, comparando os resultados do algoritmo GPR com uma rede neural.

A diferença, segundo Kaufman, é que o método de treinamento aprofundado de Cole elimina a necessidade de processamento de dados preliminares demorados e demorados com a ressonância magnética. Reduzir esse passo acelerará um dia o diagnóstico nas clínicas, mas até agora está protegendo os cientistas da influência do preconceito nos dados brutos.

Um aumento nos conjuntos de dados pode permitir previsões mais complexas, por exemplo, para determinar padrões relacionados à saúde mental. Portanto, Kaufman disse que ter informações completas em um conjunto de dados, sem conversão e redução, pode ajudar a ciência. "Acho que essa é uma grande vantagem do método de aprendizado profundo".

Kaufman é o principal autor do trabalho, que agora está passando por uma avaliação de especialistas, que descreve o maior estudo sobre a idade do cérebro até o momento, através de fotos. Os pesquisadores usaram o aprendizado de máquina em dados estruturados de ressonância magnética para entender quais áreas do cérebro mostram os sinais mais óbvios de envelhecimento em pessoas com doença mental. Depois, deram o próximo passo, examinando quais genes determinam os padrões de envelhecimento cerebral em pessoas saudáveis. Eles estavam muito interessados ​​no fato de que muitos genes que influenciavam a idade do cérebro também estavam envolvidos na perturbação generalizada de seu trabalho, o que, talvez, indica a semelhança de suas vias biológicas.

Ele disse que seu próximo objetivo seria ir além da herdabilidade e instalar certas vias nervosas e genes envolvidos na determinação da anatomia do cérebro e de suas redes de sinalização.

Embora a abordagem de Kaufman, como a de Cole, também se concentre na anatomia, ele enfatizou a importância de medir a idade do cérebro em termos de suas conexões. "Acho que essas duas abordagens são muito importantes", disse ele. "Precisamos entender a herdabilidade e a arquitetura genética básica da estrutura e da funcionalidade do cérebro".

Cole não tem escassez de novas idéias de pesquisa. Há algo empolgante nisso, para entender nossa inteligência, precisamos usar a inteligência artificial, e isso é evidente pela maneira como descobrimos as conexões entre genes, cérebro, comportamento e hereditariedade. A menos, é claro, que tenhamos estudado a idade do nariz todo esse tempo.