Uma equipe de gerontologistas britânicos das universidades de Cambridge, Birmingham, Edimburgo e Newcastle conduziu um estudo que resultou em um painel de biomarcadores de envelhecimento saudável.
Por nossa parte, discordamos do termo “envelhecimento saudável”, pois é um oxímoro, o envelhecimento é uma perda de saúde, um fenômeno doentio em si. No entanto, esse termo existe e consideraremos essa abordagem, com base na opinião dos autores do artigo.
Estudos de envelhecimento saudável incluem:
- Processos biológicos que contribuem para o envelhecimento;
- Impactos socioeconômicos e ambientais para a vida, que modulam o envelhecimento e o risco de instabilidade, incapacidade e doença relacionadas à idade;
- Várias intervenções que podem afetar o caminho do envelhecimento.
Tais estudos exigem marcadores de envelhecimento biológico em nível individual, que, além da idade cronológica, podem caracterizar e quantificar funções importantes que diminuem mais ou menos rapidamente durante o envelhecimento individual de uma pessoa.
Biomarcadores de envelhecimento saudável podem ser úteis como pontos de referência. Especialmente em vários ensaios relacionados ao tratamento e prevenção de doenças relacionadas à idade que se beneficiarão de indicadores confiáveis e facilmente mensuráveis do envelhecimento saudável.
No entanto, não há critério para avaliar o envelhecimento saudável, e isso cria dificuldades na condução e comparação de estudos sobre envelhecimento.
Nos últimos 50 anos, houve várias tentativas de desenvolver marcadores do envelhecimento, mas a complexidade do fenótipo do envelhecimento apresenta dificuldades práticas nesse caminho.
Apesar de todos os esforços, não existe uma definição geralmente aceita de biomarcadores de envelhecimento e critérios para sua seleção, o que levou à falta de ferramentas confiáveis e comprovadas para avaliar o envelhecimento saudável.
A Federação Americana de Pesquisa sobre o Envelhecimento (AFAR) propôs os seguintes critérios para biomarcadores do envelhecimento:
- Eles devem prever a taxa de envelhecimento (ou seja, determinar com precisão onde a pessoa está em sua expectativa de vida geral, e essa deve ser uma previsão mais precisa da expectativa de vida do que a idade cronológica);
- Eles devem controlar o processo subjacente subjacente ao processo de envelhecimento, e não as conseqüências da doença;
- Eles devem oferecer a oportunidade de realizar novos testes sem causar danos à pessoa (por exemplo, um exame de sangue ou método de imagem);
- Deve ser algo que funcione em humanos e em animais de laboratório, como ratos (para que eles possam ser testados em animais de laboratório antes de serem testados em seres humanos) ".
Com base nesses requisitos, não será fácil encontrar biomarcadores que atendam a todos os critérios AFAR acima. Apesar disso, nas últimas décadas, surgiram vários candidatos a biomarcadores do envelhecimento.
O envelhecimento afeta todas as células, órgãos e tecidos, e na maioria dos sistemas do corpo é caracterizado por uma perda gradual de função. Perdas funcionais extensas têm efeitos profundos que afetam uma pessoa, membros de sua família e responsáveis. Tudo isso tem as consequências mais amplas para toda a sociedade. Portanto, há uma necessidade urgente de identificar um grupo de biomarcadores objetivos de envelhecimento saudável em humanos.
Onde o envelhecimento saudável é definido como manter as funções do corpo por um período máximo de tempo. Esses biomarcadores devem caracterizar e quantificar funções importantes que se deterioram durante o envelhecimento e para as quais existem ferramentas confiáveis e fáceis de usar para avaliá-los.
Para procurar esses biomarcadores, os pesquisadores britânicos se concentraram em várias áreas:
- capacidade física, cognição,
- funções do sistema músculo-esquelético,
- fisiológico
- endócrino
- funções imunes e sensoriais.
Tais características subjetivas importantes do fenômeno do envelhecimento saudável, como o bem-estar psicológico e social, não foram consideradas. O grupo proposto de marcadores foi selecionado dentre aqueles que são mais bem identificados e para os quais existem fortes evidências apoiando fortes associações com os fenótipos de envelhecimento. É provável que sejam econômicos e práticos para uso em estudos maiores.
A maior parte da literatura concentra-se na morbimortalidade na forma de fenótipos ou pontos finais do envelhecimento. E não há um benchmark independente relacionado ao envelhecimento saudável, com base no qual biomarcadores existentes ou novos possam ser estimados.
Com base nisso e de acordo com os esforços contínuos para padronizar definições e papéis dos biomarcadores, o grupo proposto de biomarcadores inclui um conjunto de itens relacionados a funções importantes que influenciam o processo de envelhecimento.
Em seu trabalho, os pesquisadores se propuseram a identificar biomarcadores avaliados objetivamente, que geralmente são usados em estudos populacionais e são aplicáveis em várias condições (isto é, não se limitam ao uso em condições laboratoriais / clínicas). O que nos permite determinar o envelhecimento saudável e não saudável em pessoas mais velhas, mudando as pessoas ao longo do tempo.
A base de pesquisa em algumas áreas, por exemplo, na determinação da função imune relacionada à idade, foi menos desenvolvida do que em outras, por exemplo, em relação às capacidades físicas. Os pesquisadores, juntamente com o principal grupo de biomarcadores, identificaram vários biomarcadores promissores para os quais ainda não existem evidências suficientes e estudos adicionais são necessários.
Fig. 1 Grupo proposto de biomarcadores de envelhecimento saudável.
1. Verde - biomarcadores da função fisiológica.
a) cardiovascular (lipídios no sangue, pressão arterial)
b) função pulmonar (volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1)
c) metabolismo da glicose (hemoglobina glicada, glicemia de jejum)
d) composição corporal (densidade óssea, massa muscular).
2. Roxo - biomarcadores da função endócrina.
a) Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (DHEAS, cortisol).
b) hormônios sexuais (testosterona, estrogênio)
c) hormônios do crescimento (hormônio do crescimento, IGF-1).
3. Azul esverdeado - biomarcadores de capacidade física
a) força (força de compressão da escova)
b) saldo (saldo constante)
c) lovkost (teste Purgee Pegboard)
d) função locomotora (velocidade da marcha, teste Timed Up and Go, elevação de uma cadeira)
4. Em cinza - biomarcadores de função congruente.
a) memória (teste de aprendizado auditivo verbal Rey)
b) velocidade de processamento (codificação de caracteres digitais)
c) funções executivas (velocidade da fala).
5. Vermelho - biomarcadores da função imune.
a) fatores de inflamação (IL-6, TNF-α)Biomarcadores de desempenho físico
Os indicadores de capacidade física, ou seja, a capacidade de uma pessoa de executar as tarefas físicas da vida cotidiana, são marcadores úteis da saúde moderna e futura. Guiados pelos resultados obtidos no estudo HALCyon e na instrumentação NIH, os pesquisadores escolheram quatro pontos para as medidas: função locomotora; força de compressão da escova; balanço; destreza.
A capacidade física diminui gradualmente em uma idade posterior. Mau desempenho em testes de força de compressão da mão, velocidade de caminhada, tempo para subir das fezes (o paciente é solicitado a sair das fezes 5 vezes seguidas com os braços cruzados sobre o peito, os joelhos devem estar totalmente dobrados a cada elevação, o teste fornece informações sobre a força e a velocidade dos músculos extremidades inferiores) e um equilíbrio constante estão associados a maior mortalidade.
Além disso, níveis mais baixos de desempenho físico estão associados a um maior risco de doença cardiovascular, demência e dificuldades associadas às atividades diárias.
Nota O grau de conveniência de uso e previsão de resultados: +++ forte; ++ moderado, + baixo.Biomarcadores da função fisiológica
Alterações moleculares complexas que afetam a estrutura e a função da maioria das células, tecidos e sistemas corporais são uma característica do envelhecimento. E mudanças em suas funções podem ser detectadas após 30 anos de vida. Aqui, os pesquisadores se concentraram em biomarcadores da função pulmonar, composição corporal (incluindo massa óssea e músculo esquelético), sistema cardiovascular e metabolismo da glicose.
Com a idade, após 25 anos, o volume de expiração forçada diminui cerca de 32 ml por ano nos homens e 25 ml por ano nas mulheres. E quanto menor esse indicador, pior o status funcional inteiro do corpo. O indicador de volume expiratório tem uma relação inversa com a mortalidade - quanto menor esse indicador, maior a taxa de mortalidade.
A massa óssea também diminui com a idade e a massa ou densidade óssea prevê o risco de futuras fraturas e mortalidade. Circunferência abdominal grande, índice de massa corporal e ganho de peso na meia-idade estão associados a maior mortalidade e menor sobrevida. Além disso, uma diminuição na massa muscular esquelética está associada a uma maior probabilidade de comprometimento funcional e incapacidade.
A pressão arterial e os lipídios no sangue são atualmente os preditores mais fortes de morbimortalidade por doenças cardiovasculares.
Um aumento na pressão arterial está associado a um risco aumentado de mortalidade, e um aumento na pressão na meia idade está associado a uma diminuição das funções cognitivas em um período posterior da vida.
Além disso, o envelhecimento está associado ao comprometimento da homeostase da glicose. A glicemia alta em jejum e a hemoglobina glicada (HbA1C) estão associadas à idade, doenças cardiovasculares e mortalidade, além de comprometimento cognitivo e demência em pacientes não diabéticos.
Biomarcadores da função cognitiva
Um declínio cognitivo pode limitar a independência e alertar para a demência iminente. As evidências sugerem que o início do declínio cognitivo é detectado relativamente cedo na idade adulta, por volta dos 45 anos de idade, ou mesmo antes em algumas funções.
Os pesquisadores se concentraram em posições cognitivas que foram amplamente avaliadas em pesquisas sobre envelhecimento humano e foram usadas no kit de ferramentas do Instituto Nacional de Saúde (NIH). Nove domínios foram identificados junto com testes que são comumente usados para avaliá-los.
Com base nos dados disponíveis, três áreas - funções executivas, velocidade de processamento e memória episódica - esse é o conjunto mínimo possível de áreas a serem avaliadas em pesquisas de envelhecimento. Adições também úteis são testes especiais de capacidade cognitiva cristalizada e raciocínio não verbal.
A função executiva afeta significativamente o envelhecimento, mostrando uma forma de U invertida ao longo da vida. A velocidade de processamento diminui gradualmente com a idade e está associada a um maior risco de mortalidade, doenças cardiovasculares e respiratórias. Além disso, a memória episódica é sensível ao envelhecimento cerebral e diminui em pessoas com comprometimento cognitivo leve e doenças neurodegenerativas.
Biomarcadores endócrinos
Alterações relacionadas à idade no sistema endócrino, especialmente hormônios sexuais, são bem conhecidas e estabeleceram relações causais com a saúde.
Aqui, os pesquisadores se concentraram nos hormônios sexuais, hormônio do crescimento, IGF-1, melatonina, adipocinas (hormônios do tecido adiposo) e hormônios da tireóide. Evidências anteriores de estudos longitudinais sugerem que testosterona, estrogênio, DHEAS (sulfato de desidroepiandrosterona), hormônio do crescimento e IGF-1 estão associados a um risco de mortalidade prematura e fraqueza física.
Para alguns biomarcadores, a associação com o envelhecimento parece não linear, por exemplo, níveis altos e baixos de IGF-1 estão associados a maior mortalidade. O DHEAS diminui com a idade a partir da terceira década de vida, e o DHEAS baixo está associado ao aumento da mortalidade em pacientes idosos e astenia senil
Testosterona e estrogênio estão ligados por fraqueza física e saúde óssea. O cortisol está associado a doenças e incapacidades relacionadas à idade, e padrões anormais de secreção de cortisol estão associados ao aumento da pressão arterial, ao metabolismo da glicose prejudicado e ao aumento do número de casos de doenças do sistema cardiovascular e diabetes tipo 2 em homens.
Ao mesmo tempo, os autores observam que são necessárias evidências adicionais para entender melhor a relação entre cortisol e DHEAS, entre DHEAS e adipocinas (adiponectina, leptina, grelina), somatostatina e envelhecimento, fragilidade e mortalidade.
Biomarcadores de Função Imune
Apesar do fato de o campo da imunologia estar bem desenvolvido, o estudo do declínio da imunidade relacionado à idade, chamado imunogenicidade, começou muito mais tarde. Aqui, os autores se concentraram na função imune relacionada à idade e em fatores inflamatórios.
Estudos longitudinais comparando células imunes e suas funções com mortalidade, ou com funções relacionadas à idade, como taxas de infecção ou respostas a vacinas, são atualmente insuficientes.
Estudos sobre a análise de marcadores imunes (fenótipo de células T, status de citomegalovírus serotato e citocina pró-inflamatória) e sua associação com mortalidade subsequente em pessoas acima de 60 anos de idade foram utilizados como base para descrever o perfil de risco imune (IRP).
O ponto fraco da IRP é que ela não leva em conta fatores imunes inatos, como a função das células assassinas naturais (células NK), que está associada a taxas de infecção e mortalidade. O aspecto mais estudado da imunogenicidade é o aumento relacionado à idade nas citocinas inflamatórias sistêmicas e na inflamação. Concentrações plasmáticas mais altas de IL-6 e TNF-α estão associadas a menor força de preensão e velocidade de caminhada em idosos. Centenários do centenário mostram menos sinais de envelhecimento do sistema imunológico, embora também apresentem alguma inflamação.
Junto com isso, observa-se que estudos longitudinais devem examinar a relação entre o número e a função das células T, neutrófilos, células NK, células B e mortalidade, o risco de doenças relacionadas à idade e o bem-estar em um período posterior da vida.
Dada a transição da produção de células linfóides para células mielóides com a idade, a proporção de linfócitos / granulócitos é um biomarcador potencialmente útil para o envelhecimento saudável. O IRP precisa ser testado em jovens e precisa ser expandido para incluir indicadores da função imune, como uma doença infecciosa ou resposta à vacinação.
O comprimento dos telômeros nos leucócitos, incluindo linfócitos e monócitos, atraiu maior atenção. Apesar de associar-se ao envelhecimento em vários estudos, é provável que os telômeros encurtados também sejam um marcador das taxas de infecção, portanto os comprimentos dos telômeros de leucócitos não podem ser um indicador confiável do envelhecimento biológico.
Estudos adicionais sobre o comprimento e o envelhecimento dos telômeros devem incluir estudos sobre os efeitos de infecções e soropositividade do citomegalovírus como possíveis fatores. Por exemplo, no estudo Newcastle 85+, o comprimento dos telômeros não era informativo em relação ao estado de saúde.
Nota: +++++ é muito forte; ++++ forte, +++ moderado, ++ baixo, + muito baixo ou não;Funções sensoriais como biomarcadores potenciais do envelhecimento
As funções sensoriais são cruciais para níveis normais de independência, para interagir com outras pessoas e para facilitar a vida. A perda dessas funções é mais comum em idosos e a perda de audição e visão é mais perceptível.
A prevalência de deficiência visual aumenta com a idade e pode diminuir a capacidade de realizar atividades diárias, como a leitura, e limitar a mobilidade e as interações sociais. A acuidade visual diminui com a idade, é mais comum em homens e é oferecida como um indicador de integridade cerebral em idosos.
A disfunção olfativa é um dos primeiros sinais "pré-clínicos" de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, e está associada à mortalidade, como mostra o Projeto Nacional de Vida Social, Saúde e Envelhecimento. A Instrumentação NIH inclui medidas de audição, visão, olfato, paladar, função vestibular e dor. A maioria dessas funções, com exceção da dor, diminui ao longo da vida e as alterações sensoriais podem se sobrepor às alterações nas funções cognitivas e motoras. No entanto, o valor previsto das medições da função sensorial para os resultados de saúde relacionados à idade permanece incerto, assim como a capacidade de modular as alterações relacionadas à idade na função sensorial por meio de estilo de vida ou outras intervenções. Mais evidências serão necessárias antes que as medições sensoriais possam ser recomendadas com segurança como marcadores confiáveis do envelhecimento saudável.
O grupo proposto inclui biomarcadores, como pressão arterial, glicemia de jejum e HbA1C, densidade mineral óssea e lipídios sangüíneos, sendo cada um deles associado à doença. E, portanto, eles não atendem exatamente ao segundo parágrafo dos critérios para determinar o AFAR.No entanto, esses biomarcadores parecem prever a idade biológica e a taxa de envelhecimento em indivíduos saudáveis mais jovens. Nesses segmentos da população, as mudanças nos biomarcadores parecem refletir mudanças sutis nos processos associados ao envelhecimento (provavelmente devido a diferenças na taxa de acúmulo de dano molecular), em vez de uma doença definitiva.Atualmente, existe um interesse científico em vários "novos" biomarcadores de envelhecimento, alguns dos quais estão sendo explorados em iniciativas de pesquisa, como o consórcio MARK-AGE na Europa.Os pesquisadores sugerem que combinações de alguns desses biomarcadores parecem prever a idade e o envelhecimento biológicos entre os jovens, bem como a astenia senil (fragilidade). E pesquisas adicionais nessa área devem ajudar a determinar quais biomarcadores podem ser combinados para obter um "indicador de envelhecimento" comum e as circunstâncias em que esse indicador tem benefícios práticos.Outra limitação comum deste estudo, segundo os autores, é a incerteza quanto à validade em pessoas muito idosas dos supostos biomarcadores de envelhecimento saudável, que parecem confiáveis em pessoas mais jovens.De fato, em alguns casos, o efeito oposto pode ser observado. Por exemplo, no caso de pressão alta, que em pessoas muito idosas pode desempenhar uma função protetora. Os pesquisadores tentaram se concentrar em parâmetros objetivos biologicamente compreensíveis que poderiam ser usados em escala global em uma ampla gama de diferentes tipos de estudos.Este estudo foi encomendado pelo Conselho de Pesquisa Médica (MRC), Reino Unido, para abordar a lacuna associada aos biomarcadores de envelhecimento saudável.Preparado por Alexey Rzheshevsky.